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男，27岁，因"发现血尿蛋白尿2年余，腹泻、腹胀10 d"入院。2013年患者着凉后出现发热、咳嗽、咳痰，行肾活检穿刺。病理诊断：局灶增生型IgA肾病（IgAN），LeeⅢ级，牛津分级为M1E1S0T0，见图1。给予糖皮质激素联合吗替麦考酚酯治疗，尿蛋白逐渐转阴。患者共服糖皮质激素1年，吗替麦考酚酯14个月。本次入院前10 d，患者出现腹泻腹胀，水样便，伴上腹痛，于门诊复查再次出现血尿、蛋白尿，入院后查胃镜提示食管多发溃疡。内镜病理：食管慢性黏膜炎，中度炎性反应，中度活动，伴局部糜烂，复合溃疡病变。经消化科会诊考虑白塞病（Behcet's disease，BD）消化道表现。追问患者自2006年起出现反复出现口腔溃疡，眼炎，生殖器溃疡，面部皮肤痤疮样皮疹，皮肤受损后皮损边缘溃疡、脓疱，多处就医无果，偶用糖皮质激素有效，自患肾病应用激素免疫抑制剂后，上述症状再未发生。根据1989年制定的诊断标准，且暂无恶性疾病诊断依据，考虑诊断为BD。患者现有BD消化道表现并肾病复发，遂决定行第2次肾活检穿刺，结果提示：患者符合IgAN诊断标准，在轻度慢性病变基础上（8.1%肾小球球性硬化及5.4％的纤维-细胞性及2.7％纤维性新月体形成、轻度小管间质纤维化），可见少量急性病变（5.4％的细胞新月体及少量红细胞管型）；与第1次肾活检结果比较，患者肾脏病变略有进展。见图2。鉴于患者有BD病史，提示继发性IgAN的可能。给予泼尼松联合吗替麦考酚酯口服治疗。
注：A: PAS染色（×400）；B：Masson染色（×400）
注：A：PAS染色（×400）；B：Masson染色（×400）；C: IgA免疫荧光（×400）
本例IgAN患者为年轻男性，在停用激素及免疫抑制剂后出现消化道症状，同时肾病复发，给予查胃镜发现可疑BD消化道表现，追溯病史进一步明确BD诊断。提示IgAN诊断的同时应注意查找继发因素，明确IgAN是原发性还是继发性，以针对性地制定治疗方案及判断预后。
BD与IgAN的关系尚不清楚。国内外文献报道，BD肾脏受累发生率为1%～29%，数据波动很大，其临床表现多种多样，从无症状蛋白尿和（或）血尿到终末期肾病[1]。汇总1989年后已发表的文献，共280例BD合并肾损害并行肾穿刺病例（淀粉样变108例，肾小球肾炎111例，肾血管病55例，间质性肾炎6例），其中IgAN 25例，见表1。BD合并IgAN患者中BD症状可早于或与IgAN肾脏损害症状同时发生，主要临床表现为单纯血尿和（或）蛋白尿，也可表现为肾病综合征，急性或进展性肾炎；重复肾活检发现原有IgAN病理加重，甚至出现原本为轻微病变或系膜增生性肾小球肾炎转型为IgAN。本例患者两次肾活检均诊断为IgAN，而第2次纤维化程度加重。BD合并IgAN治疗除糖皮质激素和免疫抑制剂外，血管紧张素转换酶抑制剂／血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对减缓肾脏病进展也有一定的疗效，大部分患者病情可以得到缓解，极少部分发展为终末期肾病，患者病情进展主要与忽视血尿蛋白尿、反复合并感染相关[14]。
白塞病合并IgA肾病的病例汇总
白塞病合并IgA肾病的病例汇总
| 病例序号 | 临床表现 | 病理表现 | 预后 |
|---|---|---|---|
| 1[11] | 肾病综合征 | 新月体性肾小球肾炎及早期IgAN | 进展、死亡 |
| 2[11] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，LeeⅤ级 | 稳定 |
| 3[11] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，LeeⅢ级及轻度动脉硬化 | 稳定 |
| 4[11] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，LeeⅢ级及轻度动脉硬化 | 稳定 |
| 5[11] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，LeeⅠ级 | 稳定 |
| 6[11] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，Ⅲ级及轻度动脉硬化 | 稳定 |
| 7[11] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，LeeⅡ级 | 稳定 |
| 8[11] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，LeeⅣ级 | 稳定 |
| 9[13] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，弥漫增生性肾小球肾炎 | 持续血尿蛋白尿 |
| 10[4] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，弥漫增生性肾小球肾炎 | 改善 |
| 11[3] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，弥漫增生性肾小球肾炎 | 血尿增加，4年后血尿情况稳定 |
| 12[3] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，弥漫增生性肾小球肾炎 | 无变化 |
| 13[3] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，弥漫增生性肾小球肾炎 | 改善 |
| 14[9] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，局灶增生性肾小球肾炎 | 3年后改善 |
| 15[3] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，局灶增生性肾小球肾炎 | 改善 |
| 16[3] | 肾病综合征 | IgAN，弥漫增生性肾小球肾炎 | 改善 |
| 17[2] | 肾病综合征 | IgAN，弥漫增生性肾小球肾炎 | 改善 |
| 18[5] | 急性肾炎、急进性肾炎 | IgAN，局灶节段坏死性肾小球肾炎 | 2个月后蛋白尿消失，但血尿持续；患者有过敏性紫癜 |
| 19[12] | 肾病综合征 | IgAN，LeeⅡ级→IgAN，LeeⅣ级 | 进展 |
| 20[12] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，LeeⅢ级 | 进展 |
| 21[6] | 隐匿性肾小球肾炎 | 系膜增生性肾小球肾炎，IgAN，新月体性肾小球肾炎 | 改善、进展 |
| 22[7] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，轻度系膜基质增生，系膜细胞、毛细血管内细胞增殖 | 稳定 |
| 23[8] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN | 稳定 |
| 24[8] | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN | 稳定 |
| 25[10] | 肾病综合征 | IgAN，明显毛细血管内增生并细胞性新月体 | 进展 |
| 本文病例 | 隐匿性肾小球肾炎 | IgAN，LeeⅢ级(M1E1S0T0)→IgAN(M1E1S0T1) | 改善、进展 |
注：按原文进行病理描述
BD的发病机制未明，IgAN的发生同样被认为与多种因素有关。关于BD合并IgAN可能的机制如下：（1）免疫机制紊乱。BD的免疫学特征主要有淋巴细胞功能紊乱、中心粒细胞过度活化、血栓形成相关的血管损害及细胞因子改变等，而辅助T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞也可以促使免疫功能紊乱[15]。IgAN的发病时或前期常有黏膜感染，尤其是上呼吸道感染。黏膜（或固有）免疫通过巨噬细胞、树突细胞、白细胞等识别病原体，以进行吞噬及调节。成熟的树突细胞与淋巴细胞交互作用，促进特异性T细胞的活化及抗体合成。先天免疫的失常可导致黏膜消除抗原的失败、IgA合成的改变及炎性反应。（2) EB病毒（EBV）感染。有研究发现BD患者外周血中EBV-DNA阳性率明显高于健康人（P <0.01） [16]。而又有研究发现EBV转化IgAN患者外周血B淋巴细胞形成的永生化B淋巴细胞系分泌的IgA分子保持了EBV转化前糖基化缺失的分子特性，并提出该细胞系可作为研究IgAN中IgA1分子糖基化异常机制的细胞学模型[17]。（3）氧化应激学说。一项来自土耳其的研究发现，BD患者血清缺血修饰白蛋白（IMA）、丙二醛（MDA）、总氧化应激（TOA）和氧化应激指标（OSI）水平高于健康对照组，血清总抗氧化应激（TAS）则低于健康对照组[18]。IMA与MDA、TOA、红细胞沉降率、C反应蛋白呈正相关，血管受累的患者IMA水平升高。提示BD患者氧化应激增加而抗氧化能力降低。有研究发现在异常糖基化IgA或IgA多聚物培养的系膜细胞和IgAN患者肾组织中细胞内信号的激活可以引起氧化应激；IgAN患者血清和红细胞中脂过氧化物、MDA均增加，超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶均减少，其氧化抗氧化失衡；氧化应激的增加和终末氧化蛋白产物产生与蛋白尿及IgAN疾病恶化有关[19]；全身性氧化应激能增强IgAN异常糖基化IgA的肾毒性[19]。氧化剂不仅与小管间质的损伤有关，且还与疾病的进展有关，也和肾小球的初期损伤有关。
综上所述，BD合并IgAN虽然少见，但两者存在关联，这可能与免疫机制、感染因素、氧化应激等有关。目前的研究尚不能明确，有待进一步的基础研究和临床论证。
