常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是最常见的单基因遗传性肾病。近年来，几项大型临床随机对照试验表明，托伐普坦（tolvaptan）能有效抑制ADPKD患者肾囊肿生长，延缓肾功能恶化。目前，该药已获美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗快速进展型成年ADPKD患者。2018年10月，美国肾脏病学会会刊在线发表了托伐普坦治疗快速进展型ADPKD的临床实践指南，详尽介绍了应用托伐普坦治疗ADPKD的适宜人群、药物剂量选择以及不良反应评估与处理等内容。本文即为该项指南的解读。
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常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是最常见的单基因遗传性肾病，患病率约为1/1000~1/400，约10%~15%为非遗传性自发突变致病[1,2]。多数患者40岁后出现一系列临床症状，可累及全身多个系统，其中以肾脏病变为主且最为严重[3,4,5]。我国约50% ADPKD患者到60岁时不可逆转地进展至终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）[2]，只能依靠透析或肾移植维持生命，给社会和家庭带来了沉重负担。
国内现有的ADPKD药物治疗主要以对症处理并发症为主，如控制蛋白尿[6]、处理囊肿出血[7,8]、治疗囊肿感染[9,10]等。近年来，国际上几项大型临床随机对照试验表明，托伐普坦（tolvaptan）能有效抑制ADPKD患者肾囊肿生长，延缓肾功能恶化，包括美国在内的多个国家已批准该药用于治疗快速进展型成年ADPKD患者[11,12,13,14,15,16]。尽管有了新药，但在应用托伐普坦治疗ADPKD患者的过程中，临床医生还面临许多具体问题。鉴于此，2018年10月，美国梅奥（Mayo）临床医学中心Vicente E.Torres教授领衔制定了托伐普坦治疗快速进展型ADPKD的临床实践指南[16]，详尽介绍了应用托伐普坦治疗ADPKD的适宜人群、药物剂量选择以及不良反应评估与处理等内容。为使我国肾脏病医师今后能合理使用托伐普坦治疗ADPKD，我们对该指南做一解读。
患者在使用托伐普坦治疗前，必须明确ADPKD诊断。对于有明确ADPKD家族史的患者，主要依靠肾脏影像学方法进行诊断。ADPKD超声和磁共振成像（MRI）影像学诊断和排除标准分别见表1和表2[17,18]。以上两个诊断和排除标准只适合因PKD1和PKD2基因突变导致的ADPKD，不适用于非PKD基因突变导致的其他类型多囊肾病。对于没有明确ADPKD家族史，或影像学表现不典型的ADPKD患者，推荐利用基因诊断技术来明确诊断。当患者年龄、肾脏囊肿负荷与肾功能进展程度不相匹配时，需要注意区分非PKD基因突变导致的其他类型多囊肾病，如GANAB基因突变可导致多囊肾，但患者很少进展到ESRD[19]；DNAJB11基因突变也可导致多囊肾，患者可在肾脏总体积（total kidney volume，TKV）没有显著增大时已进展至ESRD[20]。此外，常染色体显性小管间质性疾病基因（HNF1B、MUC1、UMOD等）发生突变时，也可形成肾囊肿，但直到发生ESRD时，肾脏体积不会显著增大[21]。
ADPKD的超声诊断标准和排除标准
ADPKD的超声诊断标准和排除标准
| 项目 | 15~39岁 | 40~59岁 | ≥60岁 |
|---|---|---|---|
| 诊断标准 | 单/双侧肾囊肿≥3个 | 每侧肾囊肿≥2个 | 每侧肾囊肿≥4个 |
| 排除标准 | 无 | 每侧肾囊肿<2个 |
ADPKD的磁共振成像诊断标准和排除标准
ADPKD的磁共振成像诊断标准和排除标准
| 项目 | 肾囊肿个数 |
|---|---|
| 诊断标准 | 肾囊肿总数≥10个 |
| 排除标准 | 肾囊肿总数<5个 |
美国食品和药物管理局（FDA）仅批准托伐普坦用于治疗快速进展型成人ADPKD患者。因此，识别快速进展型ADPKD患者是决定使用托伐普坦治疗的关键。CRISP研究发现TKV是反映ADPKD疾病进展的良好指标[22]。指南推荐使用MRI图像来测量TKV。对于年龄≥25岁患者，可利用网页版预估公式对TKV进行估算（http://www.mayo.edu/research/documents/pkdcenter-adpkd-classification/doc-20094754）；对于年龄<25岁患者，建议使用立体测量法精确测量TKV，以防止低估这部分患者的疾病进展。随后的大量研究发现，患者年龄、身高校正后的肾脏总体积（htTKV）值和估算肾小球滤过率（eGFR）水平均是评估ADPKD疾病进展的有效参数[23,24]。
根据ADPKD影像学特点，可将ADPKD分为1型和2型[25]。1型呈典型影像学改变，约占全部病例的95%；2型为非典型影像学改变，约占全部病例的5%，具体分型标准见表3。根据年龄及htTKV将1型ADPKD分为5个亚类，即1A、1B、1C、1D和1E；相对于htTKV理论基线值（150 ml/m），各亚类所对应的TKV预估年增长率分别为<1.5%、1.5%~3%、>3%~4.5%、>4.5%~6%、>6%。指南认为，1A患者不推荐使用托伐普坦进行治疗；1B患者推荐暂不予以治疗，应在2~3年后再评估TKV，确定疾病进展情况；1C、1D和1E患者，疾病进展较快，推荐使用托伐普坦进行治疗。对于2型患者，指南未给出如何使用托伐普坦进行治疗的明确意见。
ADPKD的梅奥临床医学中心分型
ADPKD的梅奥临床医学中心分型
| 分类 | 亚类 | 描述 | 肾脏总体积增长率/年 |
|---|---|---|---|
| 典型ADPKD | 1A | <1.5% | |
| 1B | 1.5%~3.0% | ||
| 1C | 双肾囊肿弥漫分布，不同程度取代肾组织。囊肿对肾脏总体积影响较一致。 | >3.0%~4.5% | |
| 1D | >4.5%~6.0% | ||
| 1E | >6.0% | ||
| 不典型ADPKD | 2A | 单侧分布：肾囊肿仅弥漫分布于单侧肾脏，肾脏体积明显增大。对侧肾脏体积正常，无或仅有1~2个囊肿； | |
| 节段分布：肾囊肿位于单侧或双侧肾脏的一极，其余肾组织正常； | |||
| 非对称分布：肾囊肿弥漫分布于一侧体积明显增大的肾脏，对侧肾脏囊肿数量少（3~9个），囊肿体积不超过肾脏总体积的30%； | |||
| 不匀称分布：双肾囊肿弥漫性分布，不典型囊肿取代少部分肾组织，囊肿数≤5个，但囊肿体积≥50%肾脏总体积 | |||
| 2B | 单肾获得性萎缩：囊肿弥漫分布于单侧肾脏，肾体积中、重度增大，对侧肾脏获得性萎缩； | ||
| 双肾萎缩：肾功能受损，血清肌酐≥133 μmol/L（1.5 mg/dl）而双肾无明显增大（肾脏平均长径<14.5 cm，囊肿替代正常肾组织，肾实质萎缩）。 |
托伐普坦治疗前，应确保已给予患者基本肾脏保护治疗。主要治疗措施包括：饮食治疗（低钠、热量限制、蛋白及磷摄入限制等）、体重指数（BMI）达标、血压和血脂控制和水化治疗等，见图1。
托伐普坦治疗前，要结合患者年龄、eGFR水平以及对药物的耐受性，充分评估治疗的获益及危害。获益包括：（1）延缓TKV增长；（2）延缓eGFR下降；（3）可能推迟进入肾脏替代治疗时间；（4）减少疼痛、出血、结石和尿路感染事件发生；（5）轻度降低血压。危害包括：（1）多尿、尿频、夜尿、口渴、疲劳；（2）尿酸升高（很少导致痛风发作）；（3）与其他药物（CYP3A抑制剂）相互作用；（4）肝酶升高，存在严重肝细胞毒性风险，需频繁监测肝功能；（5）治疗花费高。
托伐普坦治疗的主要获益是可延缓肾功能进展，从而推迟进入肾脏替代治疗的时间。使用托伐普坦治疗，每年约可延缓eGFR下降1 ml·min-1·(1.73 m2)-1，且治疗效果具有持续性和累加性[13,14]。此外，应用托伐普坦治疗后可改善肾区疼痛、肾结石、血尿和尿路感染等症状[11]，并有轻度降低血压的效果[16]。
托伐普坦治疗的主要不良反应是因利水而导致的一系列症状，如多尿、尿频、夜尿、口渴、疲劳等[11,12]。起始治疗数周内是上述症状出现的高峰期，且肾功能正常患者症状要重于肾功能异常患者。使用托伐普坦可引起血尿酸中度升高，但很少导致痛风发作。
托伐普坦治疗的主要不良反应是药物导致的特异性肝细胞损伤[26]。托伐普坦治疗期间，转氨酶升高大于正常上限3倍事件的发生率为4.4%，多集中于起始治疗的18个月内，停药1~4个月后可缓解。推荐所有使用托伐普坦治疗的患者进行肝功能监测，其监测频率为：起始治疗后2周和4周各1次，此后每月1次，治疗18个月后，每3个月1次。
妊娠、未纠正的高钠血症、非多囊性肝病所致的严重肝损伤史、低血容量、口渴感丧失或感到口渴但不能应答、尿路梗阻都是使用托伐普坦的禁忌证。不推荐准备怀孕的女性及哺乳期女性使用托伐普坦。托伐普坦不可与强效CYP3A抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、洛匹那韦、利托那韦和茚地那韦）合用。使用中效CYP3A抑制剂（如胺碘酮、红霉素、氟康唑、地尔硫卓、维拉帕米、葡萄柚、伊马替尼和福沙那韦）时，可增加托伐普坦血药浓度，故需降低其使用剂量。托伐普坦可提高OATP1B1/3和OAT3转运蛋白底物（如他汀类药物、呋塞米、格列本脲、瑞格列奈和甲氨蝶呤）和BCRP转运蛋白底物（如瑞舒伐他汀）的浓度，故一般情况下需避免将此类药物与托伐普坦合用；当使用此类药物可使患者获益更多时，可在严密监测药物不良反应的情况下，谨慎使用。利尿剂和托伐普坦联合使用时，会进一步降低eGFR水平，并可升高循环血管加压素水平，同时可诱发痛风发作，故不推荐二者联合使用。
血管加压素与远端小管及集合管上的V2型受体结合，可促使尿液浓缩，抑制球管反馈，促进钠盐重吸收。托伐普坦可拮抗血管加压素与V2型受体结合，故可抑制尿液浓缩，刺激球管反馈，抑制钠盐重吸收[27,28,29]。
当托伐普坦抑制尿液浓缩时，可导致多尿和尿频，引起利水，故需严密监测患者血钠浓度（或血浆渗透压），确保充分的水化治疗，以保证药物治疗的安全性和有效性。血钠浓度控制在135~143 mmol/L，血钠监测频率与肝功能监测频率一致，见图2。
当托伐普坦刺激球管反馈时，可收缩入球小动脉，降低球内压，患者会出现轻度eGFR下降，停药后可恢复。因此，当eGFR较基线水平下降5%~10%时，除保证足够水化治疗外，不需要特殊处理；当eGFR较基线水平下降达到20%时，可减量使用托伐普坦，或直接停药一段时间后再给予低剂量托伐普坦治疗；eGFR监测频率与肝功能监测频率一致，见图2。
当托伐普坦抑制钠盐重吸收时，可引起血尿酸中度升高，当血尿酸浓度>595 μmol/L，建议使用降尿酸药物，以降低痛风发作风险[30]；也可影响血压水平，故推荐定期监测血压，必要时可按需调整降压药物剂量[16]。
为持续抑制血管加压素在肾脏的活性，同时避免产生夜尿过多的不良反应，建议将托伐普坦分两次服用，早晨服用1次，间隔8 h后，再服用1次。托伐普坦起始剂量为45 mg/15 mg（早晨45 mg，下午15 mg），随后根据耐受情况逐步追加剂量到60 mg/30 mg或90 mg/30 mg，或直到晨尿渗透浓度≤280 mmol/L为止，见图2。
第1次予以托伐普坦治疗的时间应选择在非工作日，以便能及时处理利水带来的各种不适。接受托伐普坦治疗的患者，不管有没有口渴感，每天饮水量应至少2~3 L，睡前应再饮水1~2杯，每次夜尿后，需再饮水1次。用于饮用的液体应具有安全和质量保证，避免使用高糖或高脂液体。应每天监测体重，当1周内体重变化超过3%时，应及时与医师沟通。适当减少蛋白和钠盐摄入，可减轻利水引起的不适。大多数患者使用托伐普坦治疗数天或数周后，可逐步适应。当出现脱水、影响水化效果疾病（食物中毒、胃肠炎等）、非显性失水增多（环境温度高、室外活动等）、饮水获得受限（旅行、工作等）时，应及时停用托伐普坦，并设法增加水分摄入。择期手术前24~48 h，应停用托伐普坦，直到可获得充分的水化治疗为止。托伐普坦可一直使用到肾脏替代治疗前，停用托伐普坦后，eGFR可有轻度升高。
使用托伐普坦治疗ADPKD，应严密监测患者肝功能指标，见图3。当患者出现肝脏损伤症状及体征（疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、黄疸、发热和皮疹等），或谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）升高超过正常上限2倍（或升高超过基线值2倍）时，应立即停用托伐普坦，并在48~72 h内重新检测ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素水平，以明确肝脏损伤及进展情况。同时，应注意排除导致肝酶升高的其他因素，如疾病（病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性肝炎、低氧/缺血性肝病、胆道疾病等）、合并使用药物（非处方药、中草药及补品等）、吸食毒品、饮食习惯改变、化学物质暴露或过度运动等。若停用托伐普坦后肝功能异常仍持续存在，应咨询消化专科医生进一步处理。若肝功能异常得以缓解，可在严密监测肝功能的情况下（每周1次，监测1个月，保持ALT/AST水平在正常上限3倍以下），再次启动托伐普坦治疗。当存在明确的肝脏损伤症状和体征，或ALT/AST超过正常上限3倍时，不应重启托伐普坦治疗，其他因素导致者除外。应对托伐普坦引起的肝脏损伤进行持续随访，直到异常指标回到正常水平或基线水平为止。
不推荐逐年测量患者TKV水平以评估托伐普坦的治疗效果，可在治疗后每3~5年进行一次TKV测定，以评估治疗后的疾病进展分级是否要低于治疗前的疾病进展分级。治疗期间，也可定期监测eGFR，以评估治疗后eGFR水平是否要高于治疗前预期的eGFR水平。此外，可利用ADPKD生活质量量表（the ADPKD Impact Scale）[31]就治疗前后患者的治疗满意度和效果进行评估，见图2。
目前，托伐普坦已在一些国家和地区获批用于治疗成年ADPKD患者。国内也有托伐普坦（苏麦卡）上市，但仅被批准用于治疗高血容量性和正常血容量性低钠血症，暂未批准用于ADPKD治疗。从治疗费用方面考量，美国ADPKD患者使用托伐普坦的年治疗费用约为17万美元，加拿大ADPKD患者使用托伐普坦的年均费用约为3.4万加元[16]。以国内上市的苏麦卡价格为例（15 mg/片，售价：99元/片），以每天服用60/30 mg计算，年治疗花费约为22万元，若没有医疗保险的支持，这一治疗花费无疑将给患者带来极大的经济负担。因此，如果未来我国患者选择使用托伐普坦治疗ADPKD，治疗费用与治疗效果的综合评估将是一个不得不仔细权衡的重要问题。
所有作者均声明不存在利益冲突
