抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一类以小血管坏死性炎症和存在循环ANCA为特征的自身免疫性疾病。儿童AAV罕见，发病率每年为0.50~6.39例/百万人，但其肾脏受累较成人更严重^[1]，肾脏受累是影响小儿AAV长期预后和死亡的重要决定因素^[2]。显微镜下性多血管炎作为AAV的亚型之一，在亚洲人群发病较多^[3]，其肾脏累及率高达94%，约20%儿童患者进展为终末期肾病^[4]。由于发病率的限制，儿科临床研究数据极少，尚无儿童AAV的治疗指南。本文报道1例霉酚酸酯（MMF）用于AAV伴慢性肾脏病（CKD）5期患儿的诱导和维持治疗，并借助治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）实现个体化治疗的成功案例。

患儿，女，11岁，因"水肿4个月余、乏力、呕吐、面色苍白2个月"，于2018年12月19日拟以CKD收治入院。患儿尿量5 ml/d，伴有高血压（124~142/91~99 mmHg）。外院查尿蛋白1 145 mg/24 h↑，血红蛋白（HGB）46.5 g/L↓，血肌酐（Scr）852 μmol/L↑，估算肾小球滤过率（eGFR）5.7 ml·min^-1·(1.73 m²)^-1↓，甲状旁腺素（PTH）480.4 ng/L↑。泌尿系B超提示双肾弥漫性病变。胸部CT示两肺炎性病变，肺实质变，双侧胸腔少量积液，外院予以抗感染、降压、利尿等对症支持治疗，已行13次血液透析治疗。入院诊断：CKD 5期；血液透析；肺部感染；贫血；高血压；继发性甲状腺功能亢进。入院后予以盐酸哌唑嗪片、苯磺酸氨氯地平和酒石酸美托洛尔联用治疗高血压。琥珀酸亚铁片和重组人红细胞生成素（erythropoietin，EPO）治疗贫血。间断行血液透析治疗，患儿现无尿，于2018年12月21日行腹腔镜下置入腹膜透析导管。

入院查体：神志清，精神可，皮疹不典型，全身浅表淋巴结未及肿大，无水肿，咽红，扁桃体Ⅰ°，双肺呼吸音清，未闻及啰音，心音有力，心律齐，未闻及病理性杂音，神经系统无阳性体征。辅助检查血常规：C反应蛋白（-），HGB 78 g/L↓，白细胞（WBC）7.6×10⁹/L。急诊生化：白蛋白37.6 g/L↓，Scr 413.0 μmol/L↑，尿素9.50 mmol/L↑，尿β₂微球蛋白41.8 mg/L↑。PTH 12.2 pmol/L↑。泌尿B超：双肾损害，左肾100.0 mm×35.5 mm×36.8 mm，右肾97.2 mm×34.3 mm×35.5 mm，残余尿量约67 ml。胸部X线、头颅MR和心脏彩超显示无肺部、颅脑等肾外重要器官累及。ANCA自身抗体：胞质型（c）-ANCA 1∶10阴性，核周型（p）-ANCA 1∶10弱阳性，抗髓过氧化物酶（MPO）1∶101弱阳性，MPO-ELISA 33.8 RU/ml，抗肾小球基底膜（GBM）1∶101阴性，GBM-ELISA<2 RU/mL，抗蛋白酶3（PR3）-ELISA<2 RU/mL。免疫全套：补体C4 0.56 g/L，补体C3、IgG、IgA、IgM正常；抗核抗体1∶101（阴性），抗双链DNA抗体阴性。考虑患儿为CKD 5期且伴有高血压和严重贫血，此为肾活检的相对禁忌；存在肺部感染，此为肾活检的绝对禁忌；加上患儿存在抵触情绪，发生并发症的风险较高，肾活检的弊大于利，因此未做肾活检。临床诊断原发病为AAV。予以泼尼松龙（25 mg qd）和MMF分散片（早0.25 g，晚0.125 g）联合腹膜透析治疗，甲氧苄啶+磺胺甲噁唑片（0.48 g qod）预防感染。

患儿因合并肺炎，停用MMF 9 d。随后常规监测患儿稳态霉酚酸（MPA）药-时曲线下面积（AUC）_{0~12 h}为61.44 mg·h·L^-1，高于推荐范围（30~60 mg·h·L^-1），利用群体药动学软件（MwPharm++），结合患者的体重、年龄、肾功能等影响因素，权衡感染和疾病治疗，AUC_{0~12 h}调整至治疗浓度下限（30 mg·h·L^-1），调整后MMF的剂量为0.125 g q12 h。达稳态后复测AUC_{0~12 h}为36.04 mg·h·L^-1，与目标浓度非常接近。

入院第29天，血压波动在120~135/75~90 mmHg，HGB 89 g/L，病情稳定，予以出院并实施随访。随访中患儿病情平稳，首次随访患儿双眼睑及双下肢稍水肿，尿量约20 ml，血压100~130/80~105 mmHg，HGB 75 g/L较前下降，居家漏打EPO，自身抗体p-ANCA 1∶10（+），MPO-ANCA（-），继续调整后MMF剂量（0.125 g q12 h）治疗，泼尼松龙减量至15 mg qd。后续两次随访患儿全身均无水肿，无新发皮疹，尿量约为5~8 ml，体征检查均无异常，无其他不适症状；继续MMF（0.125 g q12 h）治疗，泼尼松龙渐减量，治疗1年后减至末次随访剂量（5 mg qod）；患儿肾功能无改善，血肌酐波动在739~857 μmol/L，继续维持性腹膜透析，治疗半年后自身ANCA抗体全部转阴，血压逐渐控制，贫血逐渐好转，末次随访血压波动在100~130/75~90 mmHg，HGB 120 g/L。

本文患儿因CKD就诊，血管炎的特异性诊断标志p-ANCA及抗MPO-ANCA阳性，临床上诊断AAV导致CKD。患儿经过治疗以及随访，p-ANCA和MPO-ANCA指标转阴，贫血和高血压不断好转，泼尼松龙逐渐减量至5 mg，进一步说明原发病是AAV。

长期以来环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）联合大剂量泼尼松龙是诱导治疗AAV的金标准，尽管可以使90%的患者得到完全缓解，但是仍有超过50%的患者在5年内复发^[5]。长期使用导致出血性膀胱炎（43%）和性腺毒性（57%），还会增加机会感染和恶性肿瘤风险（2.4倍）^[6]。因此，靶向作用于B细胞的利妥昔单抗（rituximab, RTX）成为AAV诱导缓解策略的新补充，越来越多地用于儿童难治性或复发性AAV的一线诱导治疗^[1,6]。然而RTX的使用与低球蛋白血症有关，可导致患儿长期免疫缺陷^[7]。MMF作为低毒性免疫调节药物，因其较好的耐受性被广泛应用于临床^[8]。目前欧洲风湿病联盟指南^[9]支持MMF作为CYC的替代药物，用于非器官威胁性AAV的诱导治疗。

随着相关研究的深入，MMF不仅是复发、CYC和硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）不耐受情况下的替代选择^[10]，还在AVV诱导和维持缓解中占据重要地位。两项中国人的RCT研究证明MMF在肾脏受累MPA患者的诱导缓解和改善肾功能中的效果优于CYC^[11,12]，长期随访接受MMF治疗的肾脏受累MPA患者，5年的肾脏生存率超过90%^[13]。虽然，一项多中心的RCT表明，MMF维持疾病缓解的效果不如AZA，且复发率高^[14]；另1项RCT研究认为MMF诱导缓解效果不如CYC，但可用于非生命威胁的复发患者的替代选择^[15]。但最新的来自21个国家的RCT研究表明MMF的诱导缓解疗效不逊色于CYC，可作为复发风险较低患者的合适选择，并提出高的复发率可能与ANCA亚型有关^[16]。

此外，Draibe等^[17]提出应该对无法恢复肾功能的患者进行限制性免疫抑制，以避免短期或长期不良事件。此外，在非危及生命的肾脏轻度受累的患儿，可以考虑使用MMF，不一定使用CYC或RTX等激进疗法^[18]。本例患儿为CKD 5期，考虑患儿肾脏损害不可逆，且无累及肺、脑等其他重要器官，细胞毒性药物和单抗等过度的免疫抑制不能使肾功能恢复，故选用MMF用于诱导和长期维持治疗。如前所述，MMF的诱导缓解疗效不劣于CYC，且在减少肾脏毒性和改善长期预后方面更具优势，它可以为患儿保留生育能力、降低恶性肿瘤的发生、避免造成免疫缺陷以及降低感染风险^[8,11,12]。

移植领域有关TDM的经验提示，在AAV患者进行TDM具有潜在益处。MMF过高是增加肾移植术后感染风险的重要危险因素，移植肾功能延迟恢复或肾功能不全患者借助TDM控制MPA-AUC_{0~12 h}在治疗窗内，既可以减少感染机会，又不增加急性排斥风险^[19]。研究表明MMF在AAV患者中存在较高的变异性^[20]，肾功能减退者MPA暴露量增加^[21]。CKD 5期AAV患儿存在重度肾功能不全，常规剂量给药可因药物累积而产生毒性，因此需要TDM监测MPA-AUC_{0~12 h}并及时调整给药剂量。治疗中患儿发生肺部感染，为了权衡感染控制和疾病治疗，进行了个体化模拟，将AUC_{0~12 h}调整至治疗浓度下限，保证疗效的同时降低了感染的风险。因此，TDM可以帮助确定MMF在AAV患者中的有效抑制浓度，为临床确定合适的治疗剂量和长期随访过程中剂量调整提供依据。