利妥昔单抗治疗IgA肾病的疗效仍不确定。本文报道利妥昔单抗治疗难治性IgA肾病1例并进行文献复习。患者肾病综合征5年余，经糖皮质激素、环孢素、他克莫司、环磷酰胺等治疗病情短期好转，但于药物减量或感染后反复复发，肾活检明确为IgA肾病，给予利妥昔单抗治疗后肾病综合征获得完全缓解，并长期稳定无复发。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
患者，女，19岁，主因"反复水肿伴解泡沫尿5年余"于2020年7月30日入住中山大学附属第一医院。患者2014年10月开始出现眼睑及四肢水肿，伴解泡沫尿，曾就诊中山大学附属第一医院儿科，查尿蛋白（4+），红细胞21个/μl，24 h尿蛋白量5.63 g，白蛋白14 g/L，完善相关检查未发现继发因素，诊断为"肾病综合征"，予泼尼松60 mg/d及利尿消肿等治疗后完全缓解，但泼尼松减量至5 mg/d后复发，加用他克莫司后再次缓解，2016年3月发现双眼激素性开角型青光眼，并行手术治疗，遗留右眼失明。此后在激素减量时反复复发，2018年3月改为甲泼尼龙片16 mg/d+环孢素75 mg bid治疗再次缓解，激素逐渐减量至8 mg/d维持。后在感染等诱因下患者病情仍有反复，适当增加激素剂量及抗感染治疗后可部分缓解。2019年3月8日开始给予口服环磷酰胺0.2 g qod和环孢素30 mg q12 h治疗，2019年5月肾病综合征缓解，2019年6月17日环磷酰胺累积剂量达9.0 g时停用。之后患者继续口服甲泼尼龙片8 mg+环孢素30 mg q 12 h。2020年1月在本院复查尿蛋白（1+），白蛋白29 g/L，环孢素调整为75 mg q12 h，但患者尿蛋白又增加至（3+），白蛋白降至15 g/L。于2020年4月14日来本院行肾穿刺活检，病理诊断为IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN），调整为泼尼松15 mg/d+他克莫司1 mg q12 h治疗，监测尿蛋白（2+~3+）。但2020年6月起患者水肿再次加重，遂入院，入院体格检查：体温36℃，心率109次/min，呼吸20次/min，血压128/107 mmHg，满月脸，腰背部水肿，双下肢重度凹陷性水肿。实验室检查：白蛋白11.2 g/L，胆固醇32.7 mmol/L，三酰甘油13.25 mmol/L；尿常规：蛋白（3+），红细胞（+）；24 h尿蛋白量18.48 g；淋巴细胞亚群绝对计数：B淋巴细胞1 037.34个/μl（参考值107~698个/μl）。
肾活检：光镜下21个肾小球，其中1个球性硬化，余肾小球系膜细胞及基质弥漫轻度增生，内皮细胞未见增生；毛细血管袢开放尚好，未见明显球囊粘连。Masson染色：系膜区及系膜旁区嗜复红物沉积。肾小管灶性萎缩（约1%），余肾小管上皮细胞空泡变性及颗粒变性。肾间质小灶性纤维化伴单个核细胞浸润。免疫荧光：4个肾小球，IgG（±），IgA（2+），IgM（+），C3（+~2+），C1q（+），IgG1（±），弥漫性球性分布，颗粒状沉积于系膜区，纤维蛋白原、IgG2、IgG3、IgG4、抗磷脂酶A2受体均阴性。电镜下肾小球基底膜无明显增厚，个别系膜区可见少量低密度电子致密物沉积。小结：IgAN：节段轻度系膜增生伴球性硬化（1/21），相当于Lee氏Ⅲ级（Oxford M1E0S0T0C0）。见图1。
注：A：肾小球系膜细胞及基质弥漫轻度增生，内皮细胞未见增生（PAS染色 ×400）；B：系膜区及系膜旁区嗜复红物沉积（Masson染色 ×400）；C：IgA（2+）（免疫荧光 ×400）；D：肾小球基底膜无明显增厚，个别系膜区可见少量低密度电子致密物沉积（电镜 ×2 500）
综合患者临床表现、实验室检查及肾活检病理改变，最终诊断：IgAN（M1E0S0T0C0）。给予抗凝、利尿、补充白蛋白、抗炎（泼尼松15 mg）等治疗，于2020年8月5日予利妥昔单抗（rituximab，RTX）600 mg静脉滴注/周×4次，1个月后白蛋白升至35.6 g/L，尿蛋白弱阳性，红细胞13个/μl，B淋巴细胞计数0个/μl。2021年4月16日复查：白蛋白43.7 g/L，尿蛋白阴性，红细胞3个/μl。见图2。
本例患者以反复复发的肾病综合征为主要表现，无皮疹、光过敏、关节痛，无腹痛、血便，抗核抗体、抗dsDNA抗体及抗Sm抗体均阴性，补体正常，乙肝表面抗原阴性，临床不支持紫癜性肾炎、狼疮肾炎、乙型肝炎病毒性相关性肾炎等。患者对激素治疗敏感，伴轻微镜下血尿，临床表现类似于微小病变，肾活检光镜示系膜细胞轻度增生，免疫荧光见IgA（2+），虽然电镜超微结构欠清晰，结合其临床特征，我们考虑临床诊断为微小病变IgAN（IgAN with minimal change disease，MCD-IgAN）。患者激素治疗有效，但激素减量及感染诱发下反复复发，符合"难治性肾病综合征"诊断。本例患者使用激素治疗后出现双眼激素性青光眼并导致右眼失明，加用他克莫司、环孢素、环磷酰胺等免疫抑制剂治疗后肾病综合征可短时缓解，但反复复发，治疗棘手。
近年来国内外陆续有利用RTX治疗难治性肾病综合征取得良好效果的报道，但RTX治疗IgAN的相关研究较少且结论不同[1,2,3,4]，见表1。Lafayette等[1]进行1项随机对照试验观察RTX治疗伴肾功能不全和蛋白尿的IgAN患者的疗效，发现随访12个月时，RTX组与标准治疗组的eGFR和尿蛋白较基线均无显著差异，每组中都仅有3例患者尿蛋白降低幅度>50%。但是该研究样本量较小，与标准治疗组相比，RTX组基线的尿蛋白水平更高且eGFR更低，基线不平衡可能是两组疗效无显著差异的原因。但是Chancharoenthana等[3]报道了3例肾移植后复发性IgAN患者，采用连续4个月单纯RTX治疗，3例患者的尿蛋白均降低，肾功能趋向稳定，治疗过程中均未出现严重的不良反应。
利妥昔单抗（RTX）治疗IgA肾病的文献总结
利妥昔单抗（RTX）治疗IgA肾病的文献总结
| 参考文献 | 例数 | 临床表现 | 治疗 | 观察指标/结论 |
|---|---|---|---|---|
| Lafayette等[1] | 34 | 经过肾素-血管紧张素系统阻断剂治疗后尿蛋白量>1 g/d | 17例标准治疗，17例标准治疗联合RTX | 两组患者治疗后的尿蛋白量均无明显改善 |
| Sawada等[2] | 1 | 肾移植后复发 | RTX、血浆置换、激素冲击 | 24 h尿蛋白量从6.89 g降至0.5 g，血肌酐从203.3 μmol/L降至132.6 μmol/L |
| Chancharoenthana等[3] | 3 | 肾移植后复发 | RTX 375 mg/1.73 m2 qw×4次 | 平均随访20个月，3个患者的尿蛋白量均有所下降 |
| Lundberg等[4] | 4 | IgA肾病或IgA血管炎 | RTX或奥法木单抗 | 观察17~22个月，3个患者尿蛋白量<250 mg/d，另1个患者12个月前尿蛋白量下降，但随后观察尿蛋白量、血肌酐开始慢慢增加 |
| 本例 | 1 | 肾病综合征（微小病变样IgA肾病） | RTX 600 mg qw×4次 | 治疗1个月后，病情缓解；随访8个月尿蛋白仍为阴性，血浆白蛋白正常 |
少数IgAN患者肾小球的病理改变为微小病变，其临床表现、对激素治疗的反应及预后与肾小球微小病变（minimal change disease，MCD）相似[5]。MCD-IgAN首选治疗为足量激素口服，当出现激素依赖或无效，可考虑加用环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂或霉酚酸酯等药物[6,7]。多项研究显示RTX可诱导激素依赖或多次复发型MCD患者的长期缓解。Miyabe等[8]采用RTX治疗54例激素依赖的成年微小病变肾病综合征患者，发现RTX能有效缓解肾病综合征且减少复发，治疗24个月后，仅1例复发。林力等[9]回顾性分析96例接受RTX治疗的局灶节段性肾小球硬化和MCD患者，尿蛋白量从基线3.685（0.185，9.190）g/d降至0.131（0.099，0.461）g/d，血白蛋白从基线25 g/L升至42 g/L，随访结果亦证实RTX能有效减少肾病综合征复发且无明显不良反应。樊宁宁等[10]回顾性分析接受RTX治疗的难治性微小病变型肾病综合征23例患者，其中儿童12例，成人11例，治疗半年后儿童组有7例停用激素及免疫抑制剂，7例完全缓解，3例复发，余2例部分缓解；成人组患者有6例完全停药，7例完全缓解，1例复发，余3例部分缓解。本例患者的临床病理特征符合MCD-IgAN，我们给予RTX联合泼尼松（15 mg/d）治疗得到完全缓解，观察8个月后病情仍稳定无复发。
本病例的成功治疗提示，激素依赖的难治性IgAN患者应用RTX可能是一项有效的治疗选择。
所有作者均声明不存在利益冲突
