日本结直肠癌研究会于2019年3月出版了《日本结直肠癌治疗指南（医师用2019年版）》，对结直肠癌内镜、外科和药物治疗领域进行了全面修订。新版拓宽了内镜治疗的适应证，充实了早期结直肠癌内镜切除后的随访建议，补充了括约肌间切除术（ISR）适应证，追加了淋巴结复发和腹膜复发的推荐意见，修订了辅助化疗和姑息化疗方案，将一线化疗的患者分为适合强烈化疗（fit）、不适合强烈化疗（vulnerable）和不适合化疗（frail）三类。该指南对我国结直肠癌医生也具有很好的借鉴作用，本文择其精要予以解读。
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《日本结直肠癌治疗指南（医师用2019年版）》旨在给结直肠癌医生提供合适的诊疗方法，消除地域和机构之间的差别。该指南并未严格规定治疗方法间的优劣，而是提供选项，供医生和患者进行充分的商讨[1]。《日本结直肠癌治疗指南（医师用2019年版）》遵循第9版《日本结直肠癌处理规约》的记载法，对结直肠癌内镜、外科和药物治疗领域进行了全面修订[1,2]。指南自2009版以来，提出了有争论的部分，称为临床问题（CQs），其证据等级和推荐度基于GRADE标准[3]，推荐度由投票决定，有1（推荐度强）和2（推荐度弱）两个等级。该指南对我国结直肠癌医生也具有很好的借鉴作用，本文对其精要内容加以介绍和简要解读。
包括息肉切除术、内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD），ESD亚型有precutting EMR和hybrid ESD。内镜下切除的适应证：（1）黏膜内癌或黏膜下层轻度浸润癌；（2）大小不受影响；（3）任何肉眼类型。见图1。结直肠ESD技术难度高，并发症风险大[3]。以往日本国民保险要求的内镜适应证是直径2~5 cm的病变，2018年4月修订后取消了肿瘤直径的上限，并适用于最大直径2 cm以上的早期结直肠癌及2 cm以下伴纤维化的早期结直肠癌。cT1高度浸润癌不是内镜切除的适应证，其内镜表现为"紧满感、糜烂、溃疡、皱襞集中、变形硬化像"等，可结合X射线造影检查、色素内镜观察、窄蓝光/蓝激光图像增强观察、放大内镜观察、超声内镜检查诊断。
内镜下切除须对标本进行细致地组织学检查，以评估内镜治疗的根治性及追加治疗的必要性。包括：（1）对息肉切除标本的切缘进行墨汁等标记，观察包括切缘在内的最大切面；（2）EMR标本和ESD标本需伸展固定，制作与黏膜肌层垂直的切面。内镜切除后pT1期癌者，追加治疗的指征见图2[1,4]。
早期结直肠癌的内镜切除后的随访策略如下：（1）整块切除并且切缘阴性：推荐于术后1年左右行内镜检查（推荐度2，证据等级B）；（2）pTis癌分片切除且水平切缘阳性：推荐于6个月左右行内镜检查（推荐度1，证据等级C）；（3）pT1癌未追加肠切除：除内镜检查外，还需CT和肿瘤标志物检查监测淋巴结复发和远隔转移（推荐度1，证据等级B）。
根据临床所见（c）及术中所见（s）的淋巴结转移和肿瘤浸润程度决定。若术前或术中诊断或怀疑淋巴结转移，需行D3淋巴结清扫[5]。若术前或术中诊断未发现淋巴结转移，则根据肿瘤浸润深度进行淋巴结清扫。见图3。
需遵循全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）或肿瘤相关系膜切除（tumor-specific mesorectal excision，TSME）原则[6,7,8]。无肿瘤残留（肛侧切缘/外科游离面均为阴性，即DM0/RM0）与术后保持肛门功能是保留括约肌手术的必要条件。经括约肌间切除术（intersphincteric resection，ISR）是针对低位直肠癌通过联合切除肛门内括约肌，保证肛侧切缘阴性，避免永久人工肛门的手术方式。其适应证为：（1）确保完整的外科游离面，肛门外括约肌以及肛提肌无浸润；（2）可确保肛侧切缘阴性，确保T2、T3期切缘2 cm以上，T1≥1 cm。禁忌证为：低分化癌、肛门括约肌功能低下。一项纳入14项研究的Meta分析显示，ISR手术R0切除率为97.0%，吻合口漏发生率为9.1%，局部复发率为6.7%，肿瘤学结果可接受[9]。
基于肿瘤进展程度以及是否存在肉眼神经侵犯，在不影响手术根治性的前提下，为了尽可能保留泌尿功能及性功能，可尝试保留自主神经。保留单侧骨盆神经丛能维持一定的排尿功能。腹下神经支配射精功能，盆腔内脏神经掌管勃起功能，男性性功能的维持需要保留两侧的自主神经系统。需注意，侧方淋巴结清扫即使保留了所有自主神经系统，也会对排尿功能和男性性功能产生障碍[10]。
肿瘤下缘在腹膜反折之下，浸润深度达cT3以深的直肠癌，推荐侧方淋巴结清扫。但是侧方转移的诊断标准尚未确立，目前也没有明确的可省略侧方淋巴结清扫的参考，仅作如下建议：（1）术前或术中诊断侧方淋巴结转移阳性，强烈推荐进行侧方廓清（推荐度1，证据级别C）；（2）术前或术中诊断侧方淋巴结转移阴性，侧方清扫改善生存效果有限，但可以减少局部复发，弱推荐使用（推荐度2，证据级别B）。日本结直肠癌研究会登记1995—2004年的pT3~4低位直肠癌病例的倾向评分分析，侧方淋巴结清扫后患者的5年总生存率优于未做侧方清扫者（68.9%比62.0%）[11]。行术前放化疗的病例中，治疗前侧方淋巴结肿大时，侧方淋巴结转移很高，不推荐省略侧方清扫[12,13]。日本验证预防性侧方淋巴结清扫意义的JCOG0212试验，虽然未能证实TME组非劣效于TME+侧方淋巴结清扫组（P=0.055），但是发现，侧方淋巴结清扫能显著降低局部复发率（7.4%比12.6%），特别降低侧方区域的局部复发（1.1%比6.5%）[14]。
位于腹膜反折以下的cTis（M）和cT1 （SM）微侵袭的癌肿可行局部切除术，通过组织学检测标本判断是否完全治愈、是否需要补充治疗（肠段切除加淋巴结清扫）。
弱推荐腹腔镜手术作为结直肠癌手术的选项（推荐度2，证据级别B）。横结肠癌和直肠癌腹腔镜手术的效果尚未确定，需向患者说明之后实施。由于局部晚期肿瘤、肥胖和粘连病例的难度很高，要充分考虑手术团队的熟练程度，再决定是否适用。在许多随机临床试验中，横结肠癌被排除，要根据解剖学特点及血管根部淋巴结清扫的难度决定适应证[15,16,17]。肥胖病例的中转开腹比例高、手术时间长、并发症发生率高[18]；有开腹手术史的病例中转开腹比例较高[19]。COLORⅡ和COREAN试验中，直肠癌开腹手术组和腹腔镜手术组生存率差异无统计学意义[20,21,22,23]；在ACOSOGZ6051试验以及ALaCaRT试验中的直肠肿瘤切除成功率的病理学研究中，腹腔镜手术组未能证明其非劣效性[24,25]。但值得注意的是，这些试验中很多病例行术前放化疗，未行侧方淋巴结清扫，与日本的治疗模式不尽相同。单孔和减孔腹腔镜手术没有大宗病例有效性和安全性的报告，目前仅以临床试验来实施。结直肠癌机器人辅助手术与腹腔镜手术相比，中转开腹比例减少、泌尿性功能障碍减少，但成本较高，缺乏长期预后的报告[26]。日本于2018年4月把机器人辅助直肠癌手术纳入保险。
Ⅳ期结直肠癌是伴有肝、肺、腹膜、脑、远处淋巴结或其他器官（骨、肾上腺、脾）的同时性转移。多脏器远处转移，较为典型的是出现肝和肺转移。根据原发灶和远处转移灶可切除的情况，选择适合的治疗策略，见图4。远处转移病灶非手术治疗方法有全身化疗、局部药物治疗、热凝固、放疗等。远处转移灶切除后行辅助治疗疗效的证据尚不充分，但该类患者复发率高，仍推荐进行辅助治疗。
原发灶和肝转移灶同期切除是安全的，根据肝切除的难度和患者的全身状态也可以分期切除[27]。同期切除和分期切除对长期预后的影响还不清楚。
原发灶切除后，再分期切除肺转移灶较为普遍。
P1强烈推荐完整切除，容易切除的P2推荐完整切除，P3切除的有效率不确定。
虽然有转移灶切除的报告，但是没有显示出对预后的明确效果。
复发结直肠癌的治疗目的是提高预后和改善生活质量。治疗方法以外科手术、全身化疗和放疗为中心，不推荐动脉灌注化疗、热凝固治疗。在患者充分知情同意的前提下需考虑多种因素（如预后、并发症和治疗后生活质量），来选择适当的治疗方法，见图5。
若复发累及单个脏器，且有可能完全切除复发的肿瘤，强烈推荐手术治疗；若复发累及多个脏器，但所有转移灶均能全切除，可以考虑手术切除[31]。对有肝、肺转移的患者，根治性切除的效果已得到证实，因此推荐切除[32]；也有一些学者认为，为了排除隐匿性转移，对于可切除肝或肺转移灶，需进行一定观察期后进行切除[33]。对无法切除的肝转移患者，如全身化疗有效，也可能完成根治性手术[34]。对于可切除的复发病变，由于术前化疗的有效性和安全性不明确，应慎重考虑适应证。复发灶切除后的辅助化疗，除了氟尿嘧啶（5-FU）或优福定/甲酰四氢叶酸（UFT/LV）在肝转移切除后的无复发生存期延长的报道以外，没有明显有效性的数据[35]。
是全身性疾病的一部分，需实施全身化疗。局限性淋巴结复发或腹膜复发能够控制病情的情况，切除有效性并不明显，应在充分考虑手术耐受能力和术后生活质量，再决定适应证[36]。有报道在局限性淋巴结复发中，存在放疗有效的病例[37]。对于局限性腹膜转移（P1，P2），如果不会造成过大创伤，强力推荐同时切除（推荐度1，证据等级C）。在日本，不推荐进行减瘤手术（cytoreductive surgery）和腹腔内热灌注化学疗法（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）。
属于直肠癌局部复发的两种形式。对于可切除的复发病灶，考虑手术切除；对于不可切除的复发病灶，考虑单独或联合应用放疗和全身化疗。通过影像学判断复发病灶的范围，并参考肿瘤复发模式、症状和体格检查等因素，仅对可完整切除的病例进行切除。以延长生命和缓解症状为目的的姑息性切除，应该慎重地研究适应证。在预期不能完整切除的情况下，全身化疗可持续控制病情，是治疗的第一选择。放疗也有缓解症状等局部效果，如果充分考虑有无症状、预期疗效、不良事件，放化疗或放疗也可以成为治疗选择。
血行转移治疗整体策略见图6。以下对肝、肺、腹膜、脑等常见血行转移类型的治疗策略进行逐一介绍。
包括肝切除、全身化疗、肝动脉灌注和热凝固治疗。可根治性切除的肝转移瘤推荐肝切除术。肝切除术包括系统切除和部分切除。肝切除的适应证：（1）患者能够耐受外科手术；（2）原发灶已经或能够得到控制；（3）肝转移瘤可完整切除；（4）无肝外转移或肝外转移可控；（5）保留足够的肝脏功能。对于体力状态评分为0~2，肝转移不可切除的患者，可考虑全身化疗。热凝固治疗包括微波凝固治疗和射频消融。若患者一般状况差（体力状态评分≥3分），或化疗无效，可给予最佳支持治疗。
包括肺切除、全身化疗和放疗。可切除的肺转移瘤考虑肺切除。肺切除包括系统切除和部分切除。肺切除术的适应证：（1）患者能够耐受外科手术；（2）原发灶已经或能够得到控制；（3）肺转移瘤可完整切除；（4）无肺外转移或肺外转移瘤可控；（5）保留足够的肺脏功能。一般情况较好的不可切除的肺转移患者，可考虑全身化疗。原发灶和肺外转移灶可控，且转移瘤<5 cm、数目不超过3个，如无法耐受手术，可考虑立体定向放疗[38]。一般状况差的患者，推荐最佳支持治疗。
脑转移通常是全身性疾病的一部分，考虑患者的一般状况、其他转移瘤状态，并评估脑转移瘤的大小、部位和数目，选择最佳治疗方法。不可切除的转移灶可选择放射治疗。手术的适应证：（1）患者能够耐受外科手术；（2）原发灶已经或能够得到控制；（3）患者预期生存时间至少几个月；（4）手术切除不会产生严重的神经系统症状；（5）没有转移到其他脏器或转移灶可控。放疗的目的在于缓解颅神经症状和颅内高压症状，降低局部复发，延长生存时间。多发脑转移及不能外科切除的孤立脑转移灶可考虑全脑放射治疗。当脑转移瘤数目不超过3或4，最大直径≤3 cm时，可考虑立体定向放疗。
肾上腺、皮肤或脾等血行转移，如可切除则考虑手术切除。然而，这些器官转移多伴有其他脏器转移，建议全身化疗或放疗。
已被批准用于结直肠癌并由日本国民健康保险覆盖的常用药物：（1）细胞毒性药物：5-FU、5-FU+亚叶酸钙（LV）、UFT、替吉奥（S-1）、优福定+亚叶酸、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、TAS102；（2）靶向治疗药物：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕西普、西妥昔单抗、帕尼单抗、瑞戈非尼；（3）免疫检查点抑制剂：派姆单抗等。
辅助化疗是在R0术后进行，为预防复发和改善预后进行的全身化疗。适应证：（1）完成R0切除术的Ⅲ期结直肠癌；（2）术后并发症已治愈；（3）体力状态评分为0或1；（4）保持主要器官功能；（5）无严重术后并发症（感染、吻合口漏等）。如果体力状态评分良好且保持主要脏器功能，无化疗禁忌的基础疾患和并存疾病，70岁以上的高龄患者也强烈推荐术后辅助化疗（推荐度1，证据等级A）。高度复发风险的Ⅱ期结直肠癌患者，弱推荐术后辅助化疗（推荐度2，证据等级B）。肝转移治愈性切除后弱推荐行辅助化疗（推荐度2，证据等级B），非肝的远处转移灶治愈性切除后弱推荐行辅助化疗（推荐度2，证据等级D）。
辅助化疗推荐的联合方案为FOLFOX（奥沙利铂+5-FU+LV）和CapeOX（奥沙利铂+卡培他滨），单药方案为卡培他滨、5-FU+LV、UFT+LV、S-1。对Ⅲ期结肠癌，强烈推荐进行含奥沙利铂的联合化疗（推荐度1，证据等级A），弱推荐氟尿嘧啶类的单药化疗（推荐度2度，证据等级A）。术后辅助化疗的时间强烈推荐6个月（推荐度1，证据等级A）。根据IDEA研究结果，在将CAPOX方案用于低危结肠癌时弱推荐3个月（推荐度2，证据等级A）[39]。
姑息化疗的目的是延缓肿瘤的生长、延长生存期并控制症状。在化疗有效根治性切除转移灶后，也有治愈的情况。随机对照试验显示，体力状态评分0~2分者中，接受化疗的患者比对照组患者生存时间显著延长[40,41]。
在考虑化疗时，首先判断其是否适合，可分为三类，见图7：（1）适合强烈化疗（fit）：一般状况良好，保持主要器官功能，无严重合并症，可以耐受奥沙利铂、伊立替康和分子靶向药物的一线联合化疗。（2）不适合强烈化疗（vulnerable）：因全身状态、主要脏器功能、合并疾病等，对于奥沙利铂、伊立替康和分子靶向药物一线联合化疗的耐受性存在问题。（3）不适合化疗（frail）：因全身状态不佳或者主要脏器功能不全，有严重合并疾病等，认定为化疗不适用。对适合化疗的患者，在一线治疗开始前进行RAS（KRAS/NRAS）和BRAFV600E基因检测。CET和PANI只适用于RAS（KRAS和NRAS）野生型患者。Pembro仅适用于高度微卫星不稳定患者。
（1）术前放疗：适用于cT3以上或cN阳性病例，目的是提高手术切除率和肛门括约肌保留率，但改善生存的证据不足；（2）术后放疗：适用于pT3以上及pN阳性病例，或存在手术切缘阳性（RM1）或切缘状况不明（RMX）者；（3）术中放疗：适用于手术阳性切缘（RM1）或切缘状况不明（RMX）患者。两项术前放疗的荟萃分析显示，与单纯手术相比，放疗组局部控制率改善，接受30 Gy或更多剂量的患者生存率方面亦有所改善[42,43]。术后放化疗与术前放化疗相比，局部复发率高，副作用多，以美国国立综合癌症网络指南为代表的欧美指南推荐术前放疗。日本指南对于局部复发风险高的直肠癌，弱推荐术前放化疗（推荐度2，证据等级B）；术前化疗（无放疗）的有效性没有确立，弱推荐不做（推荐度2，证据等级C）。
骨盆内病变姑息放疗的目的是减轻症状，如疼痛、出血和排粪障碍，靶区包括引起症状的肿瘤。骨转移瘤姑息放疗的目的是减轻疼痛，预防病理性骨折，预防和治疗脊髓瘫痪，靶区包括引起症状的转移瘤。
姑息治疗目的是维持和改善患者生活质量，贯穿于肿瘤确诊到终末期为止，根据疾病的阶段和症状提供不同的治疗方案。肿瘤治疗应以缓解症状为前提，姑息治疗应与手术和化疗同时进行。改善晚期结直肠癌患者生活质量的姑息治疗包括：缓解疼痛、外科治疗、化疗、放疗及精神心理辅导。
手术治疗根治度包括：（1）根治度X：根治度无法判断；（2）根治度A：无远隔转移，同时切缘、环周切缘均阴性；（3）根治度B：既非根治度A，也非根治度C；（4）根治度C：明确有癌残留[2]。
对于病理分期0（pTis），应定期内镜检查切除断端或吻合处复发，不必对其他器官随访。病理分期为Ⅰ~Ⅲ期患者，要监测肝、肺、局部、吻合口、淋巴结、腹膜等复发转移情况。原则上随访期限为手术后5年，但在术后3年内，检查间隔应缩短。日本Ⅰ~Ⅲ期结直肠癌患者根治术后随访计划见图8。
对于病理Ⅳ期病例R0切除术后（B根治度）和复发灶切除病例的随访，同样基于Ⅲ期结直肠癌，应注意转移或复发脏器切除5年以后的复发频率也比较高。R1切除导致的B根治度，可疑肿瘤残留，应密切监测手术器官。
结肠镜检查用于异时性多发癌的随访。
