GIST起源于消化道黏膜下，胃GIST尤其需要与其他黏膜下肿瘤（submucosal tumor，SMT）相鉴别。SMT组织病理学类型复杂，既包括平滑肌瘤、神经鞘膜瘤、脂肪瘤、异位胰腺等良性病变，也包括具有恶性潜能的GIST、平滑肌肉瘤和神经内分泌肿瘤；而小肠GIST也需要与其他肠道来源恶性肿瘤（如淋巴瘤或小肠癌）相鉴别。目前临床上存在一个误区，不少临床医师不注重仔细询问病史和体格检查，过于依赖单纯一种检查手段对GIST进行诊断，造成了不少的误诊或过度治疗，这点在胃GIST的诊断中尤为常见，既包括了对胃黏膜下占位性病变性质的混淆，也包括了对腔外占位性病变压迫的误判。本中心曾对近年开展多学科团队协作诊疗（multi-disciplinary team，MDT）以来的胃GIST疑难诊断或误诊病例进行过梳理，经过术前鉴别诊断或术后病理，发现误诊为GIST的病例60例，其中40例为其他胃SMT（包括胃神经鞘瘤26例，胃平滑肌瘤8例，异位胰腺3例，胃壁囊肿2例），20例为腔外占位性病变压迫（包括肝脏病变压迫13例，脾脏病变压迫5例，胰腺病变压迫2例）。除1例胃壁囊肿及1例异位胰腺目前随访未行手术治疗外，其余胃SMT误诊病例均通过手术后病理证实；而腔外占位性病变压迫有6例接受腹腔镜手术探查及相应外科处理（3例肝囊肿以及1例肝血管瘤，1例肝癌，1例肝脏局灶性结节增生），其余均通过MDT讨论后予以鉴别并接受随访而未手术。

GIST由于黏膜下起源，导致术前难以通过常规活检取得明确病理。目前，国内大多临床单位根据内镜或EUS下表现并结合个人经验进行诊疗决策，但GIST的内镜下影像所见，即使是经验丰富的医生往往也难以区分鉴别。由此，导致不少接受了外科手术切除的"GIST"其实并非是GIST，而是神经鞘瘤或平滑肌瘤等良性SMT，甚至出现有良性的异位胰腺被错误地施以手术治疗。由于胃GIST、尤其是具有潜在恶性的胃GIST，其生长速度远快于胃神经鞘瘤和胃平滑肌瘤等，常发生坏死和囊变，因此，在CT及MRI等影像学检查中，若肿瘤内部发生坏死性囊变征象，更倾向于考虑胃GIST^[2]。此外，胃神经鞘瘤及平滑肌瘤多为均质肿块，而胃GIST多为非均质肿块，强化程度也较另外两者偏高，呈中等或明显强化。有报道，胃神经鞘瘤出现胃周淋巴结肿大较胃GIST偏多，可辅助诊断^[3]。而对于EUS检查，有报道认为，EUS的部分特征如肿瘤部位、大体形态、层次起源、回声特征等，有助于鉴别神经鞘瘤和GIST：神经鞘瘤多发生于胃体，大体形态多为山田Ⅰ型，多有固有肌层等回声，可见边缘光晕；GIST多发生于胃底或贲门，大体形态多为山田Ⅲ型，可见内部回声灶^[4]。

如果说对本可长期随访的良性胃SMT诊断困难，为获得病理证实而进行手术切除尚有治疗过度之嫌，那么对发生在胃或十二指肠的无症状异位胰腺进行手术、甚至以开腹手术处之，则更应极力避免。胃镜联合EUS及CT或MRI可鉴别大部分异位胰腺与其他SMT，但仍有少部分异位胰腺病灶形态和EUS图像缺乏典型性，易误诊为其他SMT。与GIST多发生于胃体及胃底都不同，异位胰腺多发生于胃窦；在胃镜下多数异位胰腺可观察到病灶中央脐样凹陷，此为胰导管向胃腔的开口，称为中央脐凹征，是诊断异位胰腺重要的特征性表现。在EUS下，异位胰腺往往起源于胃壁黏膜层或黏膜下层，而GIST往往起源于胃壁固有肌层，因此在EUS下，如固有肌层因肿瘤而致不连续可用于鉴别；在CT平扫时，异位胰腺具有与主胰腺实质相同的密度，如病灶周围可见脂肪密度，则提示异位胰腺可能性大；CT影像中的如下特征提示异位胰腺：腔内生长，边界欠清，表面黏膜显著强化以及长短径之比>1.4等^[5]。由此可见，在GIST与异位胰腺的鉴别诊断中，必须强调结合EUS和CT联合诊断的重要性以及诊治医生的经验判断。异位胰腺如发生囊性变、坏死、出血或癌变时，需要手术切除，无症状者（也是临床上较多见的）一般可采取随访而无需手术^[6]。如能通过术前细致鉴别诊断甄别出异位胰腺，而避免对患者无谓的身体创伤，实现"不战而屈人之兵"方为医者之大智，也是学识水平的真正体现。

由于<2 cm的SMT一般可采取随访策略，而较大的SMT本身具有一定手术指征或手术价值，因此，尤其需要强调对于大小介于两者之间（如2~5 cm之间）的胃SMT术前鉴别诊断。笔者在与国外同行交流中注意到，不论是日韩等亚洲国家、还是西方欧美国家，在GIST的术前评估上都比我国更重视术前病理活检，如内镜超声引导下细针抽吸活检（endoscopic ultrasonography guided fine-needle aspiration，EUS-FNA）的重要性，甚至在近年来不断更新活检技术，推出了内镜超声引导下细针穿刺活检（endoscopic ultrasonography guided fine-needle biopsy，EUS-FNB）和黏膜切开针刀活检（single-incision needle knife，SINK）等新技术^[7,8,9]。其主要原因之一，就是为了避免将良性SMT过度治疗。毕竟，任何手术治疗即使是微创治疗，都不可避免地会造成患者不同程度伤害。相比之下，相关技术在我国GIST诊断中的应用尚未得到重视，从这点上说，国外对于GIST术前的准确评估和手术指征的严格把握，都是值得国内同行借鉴的。

胃毗邻肝脏、脾脏、胰腺和结肠，邻近脏器的占位性病变可能对胃壁形成压迫，导致内镜观察、尤其在胃腔充气状态下出现黏膜下隆起的外观。在本中心整理的误诊病例资料中，不乏类似病例，如肝囊肿、肝血管瘤、肝脏局灶结节性增生或脾血管瘤等所致的腔外压迫。在这种情况下，单纯依靠内镜进行诊断极易出现误判，从而导致不必要的盲目手术或内镜下治疗。EUS较普通内镜具有明显优势，可以在内镜观察到病灶的同时借助超声探头对病灶的起源进行观察，尤其能观察到胃壁层次是否连续和厚度是否均匀。典型的GIST起源于胃壁第4层，而肝囊肿和肝血管瘤或脾血管瘤分别在超声下表现为胃壁以外无回声或高回声占位。然而，EUS诊断GIST仍有误判可能，这点在病灶较大时尤为明显。因此，在EUS的基础上结合CT或MRI是大多数GIST比较合理、也是必须强调的检查手段。肝血管瘤或脾脏血管瘤在CT下的表现为不均匀偏低回声团块，可伴结节钙化或多囊样改变，增强后早期周边出现结节样强化，随之向中间推进，呈"快进慢出"的表现，而MRI的表现为T1加权成像（T1WI）低信号，T2加权成像（T2WI）高信号，增强各相特点与增强CT表现类似^[10]。上述特征有助于GIST与血管瘤的鉴别。笔者早年参与的一台"胃GIST"手术至今仍印象深刻：由于术前内镜及EUS高度符合胃体大弯侧GIST，患者没有接受CT检查就接受了腹腔镜手术，结果术中未能发现胃任何占位性病变，胃体病变实为脾脏下极解剖变异压迫所致。所幸患者合并有胆囊结石，故施行了腹腔镜胆囊切除术，在一定程度上缓解了术者的窘境。自此之后，笔者对所有收治的GIST患者，强调术前除了内镜检查之外必须完成CT或MRI，此点也同样适用于内镜医师开展内镜下治疗之前。部分内镜医生往往只关注于内镜局部而疏于全局观察，一叶蔽目之事并非罕见。

除了前述胃其他性质SMT和腔外压迫可能引起胃GIST的误诊，还有一类少见情况下对胃癌的误诊，尤其需要临床医师提高警惕。胃癌起源于黏膜上皮，一般可在术前胃镜取得明确的病理活检，少部分肿块型的胃癌如果未能通过活检取得明确病理时，可能会被误诊为GIST，一旦误诊可能导致手术方式的根本性错误。因此，需要强调术前综合细致评估内镜、影像学、血清肿瘤标志物及家族遗传病史等资料，同时术中对切除标本进行仔细肉眼观察判断，对于存疑的标本及时送术中冰冻病理进行鉴别，避免落于陷阱而致悲剧的发生。

GIST的病理诊断是一项具有挑战性的工作，要求病理科医师在工作中面对纷繁复杂的间叶源性肿瘤时练就一副"火眼金睛"。当然这点谈何容易，尤其是在基层医院，难免会有更多困难。免疫组织化学（免疫组化）检测于GIST的诊断和鉴别诊断至关重要，得益于CD117和DOG1两个高度敏感和特异的免疫组化抗体，典型的GIST可借此被甄别出来，但是对于这两个抗体一阴一阳、或两者皆阴性时，才真正考验病理科医师的鉴别诊断水平。在2017版中国GIST诊疗专家共识中，以流程图的形式总结了GIST病理诊断的思路，给GIST病理层面上的鉴别诊断指明了方向^[11]。但是需要指出的是，免疫组化染色结果涉及到抗体质量、染色品控、结果判读等多个环节，任何一个环节的失误都有可能导致误判的发生，笔者遇到过不少外院诊断CD117阴性的GIST，取切片进行病理会诊后得出CD117阳性的迥异结果。因此，对于组织形态学高度符合GIST的间叶源性肿瘤，如果出现了CD117和（或）DOG1表达阴性，需要慎重进行分析。必须结合基因突变分析进行最终判断，避免轻易将GIST诊断为非GIST，而使患者无法从可能潜在的靶向治疗中获益。

基因突变检测对于GIST诊断的重要性已经得到了广泛认可，同时基因分型对于患者的预后和靶向药物疗效也有预测作用。因此，国内外指南或共识均把基因检测作为GIST诊疗中的一个重要环节加以推荐^{[11,12,13,14]}。以笔者中心为例，GIST患者接受基因检测的比例逐年升高，近年来已常规对每例GIST患者进行基因检测。然而，国内仍有不少中心、尤其是基层医疗单位不能开展该项工作，有悖于精准医学的核心原则，并会对精确诊断和精准治疗带来困惑。在GIST基因检测结果的判读中，尤其需要重视的是野生型GIST，对于检测到C-kit基因或PDGFRA基因突变的GIST来说，检测误差的可能极小，可信度高；然而对于上述两个基因没有突变即诊断为野生型的GIST，其结果需要仔细推敲，避免掉入陷阱^[15]。目前，对于原发性GIST的基因检测，首先选取新鲜组织或石蜡包埋组织进行聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）扩增后采用直接测序法检测（一代测序），这其中涉及到组织质量、扩增效率和测序手段三方面的问题：（1）组织质量方面，如果不是在手术后近期即开展检测，突变的检出率会随着时间延长逐渐降低。根据笔者中心经验，保存超过5年的石蜡组织，抗原丢失和DNA破坏均不可避免，会严重影响免疫组化染色和分子检测的准确性，易出现假阴性。（2）扩增效率方面，推荐在有资质和丰富经验的核酸检测实验室开展DNA抽提和扩增，避免操作不严谨带来的DNA降解和污染。（3）检测手段方面，目前商业化分子生物技术公司正在如火如荼地开展二代测序技术，相较于一代测序，其优势在于可以检测大量基因位点，甚至可以通过血样进行检测，这一优势有利于检出晚期GIST的耐药多克隆，但是对于致病基因相对单一（C-kit或PDGFRA基因）的原发GIST来说并无优势，甚至在准确性和可重复性上均劣于一代测序。我们的建议是，如果遇到没有接受过一代测序而直接接受了二代测序、且二代测序结果为野生型的患者，如果组织保存年限较短，可取石蜡组织进行一代检测加以佐证，有不小概率可以发现是假"野生型"，从而让这部分患者有机会接受IM治疗。除此以外需要指出的是，真正的野生型GIST中超过半数为琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）缺陷型，表现为免疫组化SDHB表达缺失，因此，结合SDHB免疫组化染色也有助于野生型GIST的诊断^[16]。

GIST的复发风险预测始终是GIST诊疗中的一个核心问题，不同的复发风险需要对应不同的治疗和随访策略，错误的预测必将带来治疗的失策而成为一大陷阱。虽然国内外学者围绕GIST的复发风险预测相继推出了不同的量表或模型，但是所有的这些预测工具都离不开包括肿瘤大小、核分裂象计数和肿瘤部位等几个核心参数^{[17,18,19,20,21,22]}。可以说肿瘤部位像个固定的常数，肿瘤大小和核分裂象计数为两个变量，在这其中，肿瘤大小的变化相对很小。但还是需要指出，肿瘤大小应以肿瘤离体后的第一时间测量数据为准，甲醛的固定会一定程度上带来肿瘤直径的退缩，而不同肿瘤内实性成分比例的不同，也将带来不同程度的退缩。因此，外科医师与病理科医师需要制定标本送检流程的规范，有条件的中心可以像部分欧美国家医院一样，标本离体后即交予手术室内的病理科技师，这一点目前在国内尚难以实现，但不失为今后追求的方向。没条件的中心由外科医师第一时间测量拍照后切开固定，撰写详细的病理申请单并希望病理科医师出具病理报告时要充分考虑到，因为即便是0.5 cm甚至0.1 cm的误差也可将危险度分级划到错误的层级而使患者的治疗陷于困境。

相对于肿瘤大小，核分裂象的变数则又大了许多，核分裂象计数是一项需要病理科医师高度细致耐心而又相对缺乏标准化的工作，在之前的风险预测模型中普遍推荐计数50个高倍镜下的核分裂象，但是由于不同单位的显微镜规格不统一，导致实际计数的面积参差不齐。目前，国内外指南共识均加以更新，推荐计数5 mm²面积内的核分裂象^[11,12]。这在一定程度上推动了核分裂象计数工作的标准化。然而，即使在相同面积里，不同的病理科医师完全可能得到不同的核分裂象计数，其原因包括热点区域的选择不一致、以及观察者之间的主观偏差，而此计数的报告往往是倾向于计数偏少。因而，造成临床上的复发危险度分级往往被低估，进而使治疗出现不足。核分裂象的计数毕竟是一种形态观察统计，主观性难以避免，为了克服这一主观性的缺陷，也有研究报道了借助于核分裂象特异的免疫组化染色（phosphohistone H3，PHH3）技术用于辅助核分裂象计数^[23]。但是尚未在GIST的诊断中得以推广。除此以外，Ki-67指数作为反映细胞增殖活性的标志物，近年来有不少研究报道了其在GIST危险度预测中的价值^[24,25]。但是，目前Ki-67还不能完全取代传统的核分裂象计数用于预测GIST的复发风险，只能起到辅助参考作用。在当前的临床实践中，还是应当强调核分裂象计数的规范准确，由两位病理科医师分别进行独立的计数，在此基础上，结合肿瘤大小、肿瘤部位和Ki-67指数等参数综合判断GIST的复发风险。

GIST的一些生物学特性，如膨胀性生长、较少发生浸润、罕有淋巴结转移等，决定了其手术原则有别于胃癌和肠癌的根治术。对不少外科医师来说，大多数原发性GIST的外科手术往往意味着一种相对省力的手术，但因此掉以轻心而草率待之则可能会掉进陷阱，付出惨痛的教训。笔者及团队在20多年诊疗GIST的经历中，也积累了一定的经验教训，深刻体会到GIST的外科手术并非是一种绝对简单的手术，需要慎重对待。

外科医师术前需要根据不同的肿瘤部位、大小和生长方式在术前做好各种预案准备。消化道几个特殊解剖部位往往是GIST的好发部位，如食管胃结合部、十二指肠降部/水平部以及低位直肠。相对于胃癌和肠癌，这些部位的GIST其实对外科医师却更具挑战性，这是因为GIST的手术原则决定了应尽可能采取局部切除术，上述部位涉及重要的人体器官功能，更需要谨慎设计手术方案，避免脏器功能毁损。与胃癌、肠癌、十二指肠癌采取的近端胃切除/全胃切除、胰十二指肠切除（pancreaticodudenectomy，PD）以及腹会阴联合切除相比，局部切除的手术创伤必然是小的，但是风险却并非等比例下降，尤其是对上述部位较大的GIST进行局部切除，反而容易出现贲门狭窄变形、消化道漏或出血等严重并发症，由此曾产生的一系列教训何其深刻，这就对外科医师的预判能力和手术技巧提出了很高的要求。我们认为，术中胃镜或双镜联合技术对于食管胃结合部GIST局部切除后的贲门功能保护有很大的帮助，可以很大程度上避免贲门狭窄的形成；十二指肠降部GIST局部切除的消化道重建设计相当重要，应在术前进行充分考虑，术中依据情况作出合理正确的手术方式选择以及预防措施的设置；具备一定的经肛门显微微创外科（transanal microsurgery，TAMIS）技术和经肛全直肠系膜切除（transanal total mesorectal excision，taTME）技术是治疗低位直肠GIST安全性、功能性和微创性的有力保障。此外，在靶向药物时代，如果上述部位的GIST可以通过术前活检明确病理，可考虑通过IM术前治疗实现肿瘤降期后再手术，可能会带来不同程度的获益^[26]。除了上述3个特殊的解剖部位，笔者体会到，小肠GIST发生于近端空肠的比例较高。由于早期诊断困难，这类GIST、尤其是Treitz韧带下方10 cm范围内的GIST，往往发现时体积已经较大而需要手术，手术破坏了局部正常的解剖结构，离断了血管神经，破坏了正常的肠道起搏节律，导致这个部位GIST切除重建后需要高度警惕消化道排空障碍导致严重胃瘫的发生，建议术中留置经鼻三腔营养管，远端置入空肠，术后经鼻饲营养，谨慎观察术后的胃肠道功能恢复情况，逐步开放流质进食。

纵观上述部位GIST的手术，绝非是一般的外科医师可以从容应对并轻易完成的，非具有长期丰富的临床经验积累者不能胜任。GIST的外科手术往往并非难在手术操作本身，而是难在对手术的合理设计和器官功能保护理念的树立。需要强调的是，在靶向药物治疗GIST使患者生存期大大延长的背景下，可能导致患者脏器功能永久性损毁的手术应尽可能避免，以期提高患者术后的生活质量。另外，由于IM等靶向药物均为口服用药，既往研究和本中心的回顾性经验均显示，全胃切除后患者的IM血浆药物浓度显著低于非全胃切除的患者^[27,28,29]。提示，胃功能的保护对于靶向药物的药代动力学相当重要，应尽可能避免行全胃切除。因此，开展GIST外科治疗的医师应始终把保留脏器和保护功能放在重要位置，在此基础上进行合理的手术规划和谨慎细致的操作。

随着腹腔镜技术的成熟推广，当代外科已经进入了微创的新时代，在此基础上，内镜治疗技术如内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）等技术的成熟和普及，更是把一部分外科手术的战场转移到了内镜平台之上，进一步把微创推向了追求极致的"体表无创"的程度。在GIST的外科手术、尤其是微创手术领域有一个误区，就是把微创作为了目的而非手段，在追求小切口甚至体表无创的同时，忽视了肿瘤学及手术本身的安全性、合理性、规范性和伦理性。

从国内指南或共识层面上来说，腹腔镜技术被推荐用于GIST的治疗是近5年的事，但是该技术在GIST治疗中的临床实践远早于此，也取得较好的安全性和有效性评价^[30,31]。GIST的生物学行为决定了腹腔镜技术的可行性，如一般只需要取得阴性切缘的局部切除和不需要常规清扫淋巴结^[11,12]。当前，腹腔镜技术在GIST中的应用尚存在探索空间的问题，哪部分GIST可以用腹腔镜完成切除，哪部分又不适合腹腔镜手术。在这个问题上，国内专家共识和国外指南有所差异，以美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南为例，推荐胃适宜解剖部位（如胃前壁和胃大弯侧）GIST可通过腹腔镜手术切除^[12]；而中国专家共识在此基础上对肿瘤大小做了一定限制，推荐上述部位GIST在5 cm以下可采用腹腔镜下切除^[11]。考虑到GIST缺乏真性包膜、瘤体较脆以及一旦肿瘤破裂极易导致腹腔内播散种植，国内外指南或共识均强调必须避免肿瘤破裂，肿瘤标本必须通过标本袋取出。笔者曾接诊过接受了腹腔镜手术后不到2年的GIST患者，即出现了腹腔多发播散和种植转移；也曾接诊过胃体巨大的GIST患者，接受了腹腔镜手术切除，标本通过与开放手术相似长度的腹部切口取出，而在术后CT随访中发现遗漏了原有的胃内多发性小病灶。上述手术方式的选择是否合理备受质疑、值得探讨。微创只是治疗的一种手段选择而绝非是终极目的，但是临床上陷于此误区的例子不胜枚举。

笔者认为，在腹腔镜手术方面，目前的指南或共识还不能很好地满足指导临床工作的需求，在做出腹腔镜手术的决策之前，需要考虑的问题包括：（1）GIST本身的相关特征，如肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤大体生长方式（腔内型、腔外型和壁间型）、肿瘤质地（内部是否均质或存在明显液化）；（2）其他腹腔镜手术需要考虑的基本问题，如患者一般状况、心肺功能、体型、腹部手术史、需要同期外科解决的问题等；（3）术者本身的相关因素，如腹腔镜手术经验、团队配合、应对突发情况的能力储备等。笔者认为，对于大小合适的GIST，尤其是胃GIST，总体来看腹腔镜手术取代传统开腹手术已是外科的大势所趋和时代需求。在此前提下，胃GIST的腹腔镜手术适应证也会逐渐拓展。在目前的临床实践中，需要在遵循肿瘤学安全性原则的前提下适时平衡把握可操作空间的个体化决策。对于胃GIST，即使位于适宜解剖部位之外的小的腔外型GIST，也完全可以由经验丰富的团队开展腹腔镜手术；胃底的均质GIST，即使肿瘤>5 cm，腹腔镜下游离切除加上合适大小的腹部切口取出所带来的创伤，也会明显小于开腹手术。因此，围绕腹腔镜技术在GIST治疗中的应用还有很多值得研究探索的问题，这也正是笔者目前正在尝试推进国内多中心合作的方向之一。

不可否认的是，近年来内镜技术在我国发展迅速，尤其是某些大的著名内镜中心，其内镜治疗水平（无论是开展的项目种类、难度还是成功率）在国际上都已处于领先地位，在学术期刊也报道了不少回顾性研究成果，也形成了相应的行业内共识，掀起了国内消化内镜界的热潮^[32,33,34]。但是笔者接诊过、或在国内交流中听说过一些个人认为已经突破了内镜治疗极限的案例，如巨大GIST内镜下切除后分块取出甚至仅部分取出。而笔者也亲身经历了一例本中心内镜治疗的3.5 cm的GIST，在术后当天出现钛夹松脱导致穿孔大出血的病例，所幸及时外科手术干预，抢救及时、处置得当而免于严重事故，避免了惨剧的发生。笔者在参与国际交流时也深刻体会到了国外学者对于GIST内镜治疗的质疑与忧虑。即使是来自内镜诊疗技术发达国家（如日本）的学者，也对中国风起云涌地开展GIST内镜治疗表达了担忧^[35]。

由于内镜医师和外科医师出发点和立场不同，SMT、尤其是GIST的"浆膜外科"（以开放或腹腔镜为平台，经体腔和脏器浆膜面入路的传统外科）和"黏膜外科"（以内镜为平台，从自然腔道黏膜面入路的内镜外科）之碰撞其实由来已久。站在内镜医师的立场，小GIST的内镜下检出率如此之高，在患者有治疗意愿、医师有治疗手段的情况下，施以合理的内镜下技术予以切除病灶、消除患者顾虑实在无可厚非，即使部分体积稍大的GIST，对于有丰富经验的内镜治疗中心或内镜医师来说，内镜下全层切除+钛夹关闭创面技术，可以保证切除的完整性和安全性。站在外科医师的立场，GIST的本质决定了其起源部位在胃壁固有肌层，内镜下治疗难度远超早期胃癌等黏膜病变，切除不足或导致肿瘤破损以及穿孔屡有发生，往往使原本无须过分干预的病情复杂化，甚至出现出血穿孔等危及患者生命的情况发生^[15]。上述碰撞不可避免地存在，且会持续较长一段时间，但随着学科交叉融合的不断深入，以疾病为中心的多学科、多技术联合的医疗模式将取代传统意义的内、外科，技术专属的概念将弱化，学科的栅栏也终将淹没在医疗模式改变的洪流之中^[36]。

无论是内镜治疗、抑或外科手术治疗，初衷都是在确保医疗安全、遵循肿瘤根治和延长患者生存的前提下提高生活质量，内镜治疗虽然有其优势，但是不严格把握适应证，一旦出现严重并发症将使原本的微创治疗变为巨创，微创的优势瞬间荡然无存；而肿瘤的医源性播散更是一场悲剧。笔者强调，GIST的内镜治疗应综合患者病情（包括肿瘤大小、部位、大体生长方式、CT或MRI影像学的全面评估以及患者本人治疗意愿）和医者技术（包括内镜下治疗的软硬件实力、并发症的预警防范和损伤控制能力）来做个体化决策；外科医师需与内镜医师精诚合作，以学科合作的态度取长补短，相互补缺，携手开展，共同提高。外科医师不该把内镜医师的介入，看作是对自身传统领域的挑战和威胁；内镜医师也不该把内镜治疗作为自己的技术秀场，盲目挑战禁区。

随着2001年IM被首次应用在晚期GIST上获得巨大成功，目前以IM为代表的靶向药物已经成为复发转移性GIST的标准治疗方案。一系列酪氨酸激酶受体抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）大大地延长了复发转移性GIST患者的生存，但不容忽视的是，随着用药时间的延长，大部分患者最终会不可避免地发生耐药而致疾病进展，在尚无更好的药物可供选择的前提下，外科手术又成为被提上议事日程的无奈之举。笔者认为，对于复发转移性GIST的外科治疗问题，其核心基于3点判断，即要不要手术、何时手术和如何手术。但是对于不少外科医师来说，在第一个问题上就轻易给出了否定的答案，而一味依赖靶向药物的换线治疗。笔者认为，这是一种认识上的误区，外科手术在复发转移性GIST中的价值绝不能、也不会被轻易否定。在靶向治疗前时代，腹腔内软组织肉瘤（其实后来被证实大部分是GIST）的唯一有效治疗手段就是外科手术切除，复发转移后的再次手术虽然往往难以实现根治性切除，但是反复多次的手术仍可一定程度上延缓病情的进展，延长患者的生存^[37]。随着靶向药物进入GIST的治疗选项，不少晚期GIST的病程被大大延长，甚至有成为一种"慢性病"的趋势。在这一过程中，不能简单地认为手术刀已无用武之处。正是由于靶向药物高度有效，外科手术与靶向药物的合理组合才可以在更大程度上控制患者病情，延长患者生命^[38]。

就笔者团队的临床经验来看，与晚期胃癌或肠癌的复发转移相比，在有效的TKI药物治疗下，部分复发转移性GIST的病程进展是相对缓慢的，另一部分患者会表现为短时间内的多病灶广泛进展。在病灶缓慢进展的病程中，往往表现为在部分病灶维持稳定（即IM有反应）的同时，出现部分病灶的进展（IM抵抗）。外科手术治疗的成功与否在于能否在患者体内病灶广泛进展之前有效介入，完整切除IM抵抗病灶，并在不增加较大风险的前提下尽可能多地切除对IM有反应的病灶。一系列已有的临床证据显示，手术对IM有反应的复发转移性GIST患者的效果显著优于IM抵抗或全身进展者。在Raut等^[39]的研究中，入组69例患者，其中23例疾病稳定，32例局限进展，14例广泛进展，疾病稳定组术后12个月的无进展生存率（progression free survival，PFS）可以达到80%；局限进展组中位PFS达到7.7个月，总体生存期（overall survival，OS）达到29.8个月；广泛进展组所有病例在术后12个月内死亡。作者认为，这一组数据至少在一定程度上肯定了手术在复发转移性GIST治疗中的价值。

复发转移性GIST的再次或多次外科手术对外科医师具有较大挑战性，要求外科医师要有高度的担当。长期靶向药物治疗导致的患者体力状态下降、再次手术后的腹腔粘连、巨大肿瘤对手术操作空间的限制、肿瘤对邻近脏器的侵犯、消化道改道重建的复杂性或不可预测性、手术野出血的难以控制等，都可能成为手术中的难点和困境甚或陷阱，稍不小心即可酿成重大失误甚至难以收场。对于肿瘤产生一系列需要急诊外科手术不得不介入的临床症状（如严重的消化道出血、严重梗阻、肿瘤破裂、消化道穿孔等）时，毫无疑问，这部分患者虽然手术条件较差，但手术指征明确，应当在充分医患沟通的前提下予以介入。对于非急诊情况下的复发转移性GIST，外科医师需要综合患者病情、病期预估、患者依从性及经济状况、医患沟通情况以及医师自身经验和手术能力（尤其是应对术中突发事件能力），慎重规划复发转移性GIST患者的治疗方案，既不能贸然施以不恰当的手术增加医疗风险和患者痛苦，又不能对晚期患者的症状熟视无睹、冷漠拒绝。对于有条件的病例，有相关经验和能力的外科医师应勇于担当，在MDT诊疗和准确判断靶向药物疗效的基础和前提下，准确把握手术介入时机，合理开展手术干预^[15]。

在复发转移性GIST外科治疗中存在的另一处陷阱，是对于易混淆为GIST复发病灶的误诊。在本中心GIST诊疗工作中，有若干例诊断为GIST术后腹腔内单发转移的病例，在接受外科手术切除后病理却提示为侵袭性纤维瘤病而并非GIST复发。侵袭性纤维瘤病又称为硬纤维瘤、深部纤维瘤或韧带样纤维瘤，这是一种罕见的软组织肿瘤，临床特征易局部复发，但远处转移罕见，发生于腹腔内或肠系膜的纤维瘤病容易被误诊为GIST。GIST合并侵袭性纤维瘤病虽较为罕见，但国内外也有零星报道。由于手术和创伤是侵袭性纤维瘤病的诱发因素，故该病往往发生于GIST手术后的数月甚至数年，易误诊为GIST的局灶复发。

在诊断类似病例时需注意：（1）对影像学资料进行鉴别诊断：CT扫描中，侵袭性纤维瘤病表现为单发肿块，境界均较清楚，形态较规则，类圆形或分叶状，无浸润性表现。因侵袭性纤维瘤病灶富含梭形纤维细胞，对比剂不能较短时间内进入病灶，动脉期病灶的强化程度一般较轻^[40]；而GIST通常为富血供肿块，其典型表现为在动脉期血管显影，则呈现较明显的强化。（2）对患者的病史进行仔细分析：当GIST术后再发腹部包块，临床上固然首先考虑到GIST复发转移，但还是需要对病情进行客观细致的分析。复发转移患者大部分存在肿瘤破裂或者核分裂象计数很高等高危因素，且大多为多发转移；不合并上述复发高危因素的，尤其是对IM敏感的基因型患者在辅助治疗的早期过程中（如1~2年内）极少复发转移，对于这类患者出现的腹腔内新发单发病灶需要考虑侵袭性纤维瘤病的可能。对于这类病例，一旦误诊为复发，可能意味着患者需要接受无谓的药物治疗或者换线治疗，甚至持续终身。外科手术的价值是毋庸置疑的，既能根除病灶、又能明确病理，尤其是把患者从被误诊为复发转移的"晚期"状态及时更正为"无瘤"状态，无论是对于患者的心态调整及后续治疗的依从性、还是对于临床医师给予科学合理的治疗策略，都是相当重要的。从这个角度上说，外科医师对于临床上诊断"复发转移性GIST"中具备手术条件者（如单发可切除性病灶），更不应畏首畏尾，而应勇于决断、施以合理治疗。

正如前述，目前已有多个GIST复发风险评估体系，在所有的评估体系中，并没有"极高危"GIST的定义。然而，临床医师往往会根据经验判断高危GIST中的一部分可能会有相对更高的复发风险，比如肿瘤特别巨大、核分裂象计数特别高、肿瘤肉眼可见破裂或有潜在的肿瘤破裂（如术中发现存在血性腹水），这部分是笔者认为应归为"极高危"的患者，因此，其复发转移发生概率和药物治疗策略应与一般高危GIST加以区分。当前的指南共识并没有明确这部分患者的药物辅助治疗时限。关于IM辅助治疗最经典的两个随机对照试验Z9001^[41]和SSG XVIII^[42]分别明确了1年和3年辅助治疗的价值。因此，目前对高危GIST一般推荐3年的辅助治疗时限。另一项PERSIST-5试验证实了接受5年辅助治疗的GIST患者其生存获益要更高，但由于该研究是单臂设计，影响了其循证医学的证据级别^[43]。国内一项三期临床研究（FAITH研究）以及欧洲的一项三期临床研究SSG XXII正在开展，有助于进一步解答是否需要延长高危患者的辅助治疗时限，但短期内尚无可用数据。因此，摆在临床医师面前的问题是，高危患者在完成了3年辅助治疗之后，是否应继续药物治疗？对于其中的"极高危"者呢？相信有部分临床医师会严格按照指南共识的建议，对患者采取停药的策略，但结果往往是患者随之出现转移复发。依据笔者经验，"极高危"GIST在3年辅助治疗停药后的6~12个月内，会有较高的概率出现复发转移，建议这部分患者可以适当延长辅助治疗时限，甚至其中部分患者可采取持续用药直至疾病进展。

在目前IM有效性和安全性相对较高、且IM治疗成本不断下降（包括国产IM应用于临床）的大背景下，高危GIST患者的术后辅助治疗时间应该以3年为基础；在此基础上，对部分合并"极高危因素"的患者积极探索延长治疗时间的获益。Ki-67指数是否有助于辅助指导高危GIST患者延长辅助治疗时限值得探索，除此以外，基因型也是临床医师在做出决策前需要考虑的重要因素。在ACOSOG Z9001和SSG XVIII研究的长期随访中发现，C-kit基因11外显子突变、尤其是11外显子缺失突变的GIST患者，是能够从IM辅助治疗中最明确获益的人群^[41,42]。当然，辅助治疗时限的延长还必须根据患者的治疗不良反应、治疗意愿和经济情况等其他因素加以综合考虑。虽然作为一种不良反应相对轻微的靶向药物，IM的治疗安全性比较高，但延长辅助治疗时限必将不可避免地带来不良反应程度的增加。因此，临床医师需要加强患者的全程化管理，积极处理药物不良反应。笔者推荐积极探索IM血浆药物浓度检测在优化GIST患者长期药物治疗中的价值^[29]。

IM在晚期GIST治疗中取得的巨大成功，催生了其在局部进展期或临界可切除GIST术前治疗中的应用。目前，国内外已就该类GIST可以通过术前应用IM实现肿瘤降期、进而缩小手术范围、提高可切除性及降低手术风险达成了共识。IM用于术前治疗的推荐剂量一般为400 mg/d，如为C-kit基因9外显子突变则为600~800 mg/d^[44]。然而，对于术前IM治疗的时限，或者说手术干预的时机，仍存在一定的争议。从指南共识来看，均推荐术前治疗应至IM达到最大反应，一般为6~12个月^{[11,12,13,14,44]}。但是在临床上，不同患者对于术前IM治疗的反应大相径庭，极少部分患者初始即显示无效；部分患者在经历最初1~2次影像学评估（3~6个月）达到部分缓解（partial response，PR）后，肿瘤退缩不再明显；也有部分患者即使接受超过12个月的术前治疗，仍对IM显示良好反应。因此，术前治疗中的外科手术干预时机，注定是一个需要个体化决断、涉及多学科合作的问题。

在术前治疗过程中，不合理地选择手术干预时机既包括过早干预、又涉及过晚干预、甚至错失手术时机。相较而言，前者在临床实践中并不常见，后者更多见于临床且其后果也更严重。笔者认为，局部进展期或临界可切除GIST的术前治疗，时限不宜过长，一旦评估达到预期可切除的标准，应果断施以手术。这一观点与姜可伟教授团队2019年在本刊发表的关于GIST术前治疗干预时机的观点不谋而合^[45]。IM作为一种TKI，其作用机制在本质上与细胞毒化疗药物不同，肿瘤细胞死灰复燃、耐药克隆的形成、长期治疗带来的对手术的不良影响（如组织水肿和免疫抑制）等都是需要考虑的问题。从"术前治疗"或"辅助治疗"这个名称来看，术前应用IM治疗的初衷是为更好地开展外科手术创造条件，归根结底还是一种辅助手段，疾病的最终根除还是依靠外科手术。外科医师在开展IM术前治疗时需要"不忘初心"，客观辩证认识指南共识对于术前治疗时限的推荐，切不可照本宣科，盲目追求最大效应，以免导致错失最佳的手术时机，甚至丧失手术条件。

在一些特殊解剖部位GIST的术前治疗过程中，外科医师往往更容易对于手术干预时机选择举棋不定，比如低位直肠和十二指肠降部GIST，因为这两个部位理论上更能够从术前治疗中获益，实现功能保护。从目前国内外已发表的研究来看，IM术前治疗在低位直肠GIST中的价值较为肯定，而在十二指肠GIST中的价值存在争议。Colombo等^[46]分析了11例接受术前IM治疗的十二指肠GIST，其中9例PR，2例疾病稳定（stable disease，SD），故认为IM术前治疗十二指肠GIST，可增加局部手术切除的可能性。在中国的一项队列研究中，10例术前预估需行胰十二指肠切除术的十二指肠GIST患者，通过平均5个月的IM术前治疗，使得肿瘤大小由平均9.2 cm下降至5.9 cm，PR率达到80%，最终9例患者实施了局部切除^[47]。而美国纪念斯隆凯特琳癌症中心回顾性分析10年的十二指肠GIST病例，发现术前进行IM治疗的患者，只有23%的病例肿瘤体积出现缩小，而这部分患者最终行胰十二指肠切除术的比例达到50%，提示即使肿瘤体积减少，也不一定能避免行胰十二指肠切除术^[48]。由此可见，是否术前予以IM治疗，在决定十二指肠GIST手术方式上并未发挥决定性作用，决定手术方式的更多还是取决于肿瘤的本身特性，尤其是与十二指肠乳头等重要解剖结构的相对关系，以及术者的经验和能力。十二指肠GIST接受IM术前治疗的积极意义在于，肿瘤缩小后可以暴露更好的手术野和提供更大的手术操作空间。因此，在十二指肠GIST接受IM术前治疗的过程中，外科医师应以是否达到手术安全可行为标准，而不宜盲目追求肿瘤体积退缩的最大化，以免肿瘤反弹生长，甚至侵犯重要血管致破裂而错失最佳的手术时机。

综上所述，GIST的诊断、外科治疗和药物治疗环环相扣，而陷阱和困境也贯穿于GIST诊疗的全程。每一位从事GIST诊疗的医师需要充分认识GIST的生物学特性和疾病发展规律，在诊疗工作中准确识别每一个可能的陷阱，因为一旦误入，必将导致医者的困境和患者的伤害。医学是一门需要经验积累的学科，但医生绝非是只需要技术储备的职业，好学求索、仁爱睿智是每位医者值得追求的品质。笔者很欣赏并推崇这样的理念，即"The good surgeon knows how to do operation！The better surgeon knows when to do operation！The best surgeon knows when not to do operation！"（好的外科医生知道怎么做手术！更好的外科医生知道什么时候做手术！最好的外科医生知道什么时候可以不做手术），这里的"best surgeon"应该与本文的"智者"有异曲同工之妙，应当成为每一位外科医师终身学习、奋斗和追求的目标！