胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。有10%~15%的GIST不存在C-kit/PDGFRA基因突变，称为野生型GIST，其分子机制和临床特征与C-kit/PDGFRA突变型GIST存在显著差异。根据发病机制的不同，野生型GIST可分为SDH缺陷型、NF1相关性、BRAF突变型、KRAS突变型以及四重野生型GIST。本文对不同野生型GIST临床特征与靶向治疗进行综述，以期为临床实践提供参考。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，C-kit或血小板源性生长因子受体α（platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因活化突变是GIST的主要发病机制。然而，有10%~15%的GIST未检测到C-kit/PDGFRA基因突变，称为野生型GIST（wild-type GIST）[1]。随着对GIST研究的深入，野生型GIST中多种发病机制陆续被阐明。野生型GIST在分子机制、临床特征及靶向治疗等方面与C-kit/PDGFRA突变型GIST存在显著差异[1,2]。本文重点对野生型GIST的临床特征和靶向治疗进行综述，以期为临床实践提供参考。
挪威的一项研究显示，野生型GIST占全部GIST的14.6%（13/89）[3]。Wozniak等[4]报道427例波兰GIST患者中有76例（17.8%）未检测到C-kit/PDGFRA基因突变。国内的一项回顾性研究对253例GIST患者进行基因突变检测，其中24例（9.5%）显示为野生型GIST[5]。随着二代测序（next-generation sequencing，NGS）的推广以及对GIST发病机制的深入研究，GIST基因检测灵敏度及准确性显著提升，并且部分少见突变位点也逐渐被报道。Gao等[6]对146例野生型GIST行NGS检测，其中23例检测出C-kit/PDGFRA常规位点突变。此外，有文献报道，除常规突变位点外，C-kit基因第8和第10号外显子也可发生突变[7,8]。因此，传统的"野生型"定义并不十分准确，过去所诊断的部分野生型GIST可能并非真正的C-kit/PDGFRA野生型GIST。
根据琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）表达是否缺失，野生型GIST可分为SDH缺陷型GIST和非SDH缺陷型GIST。其中SDH缺陷型GIST包括Carney三联征相关性、Carney-stratakis综合征相关性和散发性GIST，非SDH缺陷型GIST包括NF1相关性、BRAF突变型、RAS突变型以及四重野生型GIST。
SDH缺陷型GIST是最常见的野生型GIST，好发于胃，约占胃GIST的7.7%，青年女性患者多见，组织学类型以上皮样细胞为主，免疫组化表现为SDHB蛋白表达缺失，其生物学行为常呈惰性，肿瘤进展过程较为缓慢，当前常用的危险度分级标准并不适用于SDH缺陷型GIST患者[2,9]。
SDH蛋白由SDHA、SDHB、SDHC及SDHD四个亚基组成，是柠檬酸循环和电子转移链的重要组成部分。SDH亚基的遗传改变可导致SDH功能障碍，其中以SDHA突变较为常见。Boikos等[2]发现84例SDH缺陷型GIST中有34例为SDHA突变，29例为SDHB、SDHC和SDHD突变，其余21例表现为SDHC启动子高甲基化。SDH复合物功能异常使琥珀酸在细胞内积累并激活低氧诱导因子-1α，引起胰岛素样生长因子受体1R（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）过表达是肿瘤发生的主要机制[10]。
Carney三联征（Carney Triad）包括多发性GIST、肺软骨瘤和肾上腺外副神经节瘤，是由SDHC基因启动子高甲基化引起mRNA表达降低所致。Carney三联征相关性GIST在SDH缺陷型GIST中所占比例约为11%，无家族性，核分裂象计数较低；与C-kit/PDGFRA突变型GIST相比，Carney三联征相关性GIST淋巴结转移率更高[9,11]。
Carney-stratakis综合征是一种以GIST和副神经节瘤为特征的常染色体显性遗传病，主要发病机制为SDHB、SDHC、SDHD基因胚系突变。Mason和Hornick[9]报道76例SDH缺陷型GIST中有6例（8%）被诊断为Carney-stratakis综合征。肿瘤呈多发性，部分患者有家族史，核分裂象差异较大，常出现淋巴管浸润[11]。
散发性GIST也称无综合征相关的SDH缺陷型GIST，主要发病机制为SDH亚基胚系突变和SDHC启动子高甲基化导致基因表达沉默。散发性GIST组织学上主要表现为多结节状和丛状，具有上皮样形态，也可为梭形细胞-上皮样细胞混合型。部分散发性GIST较早出现淋巴结转移，并常转移至肝脏和腹膜腔[1,12]。
由于缺乏酪氨酸激酶功能获得性突变，SDH缺陷型GIST对伊马替尼治疗反应不佳。有研究报道，舒尼替尼和瑞戈非尼可能使部分SDH缺陷型GIST患者获益[2,13]。体外研究实验发现，新一代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼（nilotinib）细胞内浓度比伊马替尼高7~10倍，表明尼洛替尼对伊马替尼原发耐药的GIST可能具有治疗潜能[14]。linsitinib（OSI-906）是一种高选择性的小分子IGF-1R抑制剂，一项多中心二期临床试验中纳入了20例接受linsitinib治疗的无C-kit/PDGFRA/BRAF突变的野生型GIST患者，有4例患者肿瘤缩小10%，但未观察到客观缓解[15]。此外，烷化剂替莫唑胺（temozolomide）和DNA甲基转移酶抑制剂瓜德希他滨（guadecitabine，SGI-110）治疗SDH缺陷型GIST的相关临床试验（NCT03556384，NCT03165721）正在进行中。
Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一种由双等位基因缺失引起的常染色体显性遗传病，其临床特征为多发性神经纤维瘤、皮肤牛奶咖啡斑和虹膜错构瘤等。NF1基因编码神经纤维蛋白，位于染色体17q11.2上，神经纤维蛋白的失活是NF1相关性GIST发生的主要机制。NF1患者中GIST发生率约为7%，研究表明NF1患者发生GIST的风险比普通人群至少高45倍[16,17]。NF1相关性GIST细胞形态多为梭形细胞，好发于小肠，常伴胃肠功能紊乱，与其他类型GIST相比，患者预后无明显差异[18]。
伊马替尼在NF1相关性GIST靶向治疗中效果不佳。舒尼替尼和瑞戈非尼具有抗肿瘤血管生成作用，对NF1相关性GIST可能有效，但目前多为个案报道[19,20]。selumetinib是一种小分子MEK1/2抑制剂，在治疗NF1相关性丛状神经纤维瘤中效果较好，其对NF1相关性GIST的疗效需进一步研究[21]。
BRAF突变型GIST约占野生型GIST的6%，BRAF基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，突变位点主要位于第15号外显子，其中最常见的突变类型为BRAFV600E突变[22]。BRAF突变型GIST组织形态多为梭形细胞型，核分裂象计数较高，好发于小肠，女性多见[11]。VE1抗体对于诊断BRAFV600E基因突变的实体肿瘤具有较高的灵敏性和特异性。Huss等[23]报道BRAF突变型GIST中VE1抗体阳性率约为81.8%。
达拉菲尼（dabrafenib）是一种ATP竞争性BRAF激酶抑制剂，已在BRAFV600E突变型黑色素瘤中展现出较好的抗肿瘤活性[24]。然而，达拉菲尼应用于BRAF突变型GIST的相关报道较少。Falchook等[25]报道1例BRAFV600E突变型GIST患者接受达拉菲尼治疗后肿瘤缩小，提示达拉菲尼可能为BRAF突变型GIST患者带来潜在获益。
KRAS基因编码GDP/GTP结合蛋白，对肿瘤细胞生长和血管生成有重要作用。KRAS突变在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中较为常见，而在GIST中KRAS突变率较低，突变位点主要位于第2号外显子的12、13号密码子；KRAS突变后持续活化，通过促进细胞持续增殖介导肿瘤的发生和发展[26]。Lasota等[26]对514例GIST进行基因检测未发现KRAS突变，并推测GIST中KRAS突变率低于0.2%。KRAS突变型GIST对伊马替尼等靶向药物不敏感，KRASG12C抑制剂AMG-510对非小细胞肺癌和结直肠癌有较好疗效，但目前尚无应用于GIST的相关报道[27]。
部分野生型GIST不存在SDH、NF1、BRAF以及RAS基因突变，称为四重野生型GIST（quadruple wild-type GIST）。四重野生型GIST常见基因突变类型包括NTRK、TP53、PIK3CA、EGFR、RB1以及MAX突变等。
NTRK融合基因突变：GIST中NTRK融合基因突变率较低，以ETV6-NTRK3突变为主。有研究认为，ETV6-NTRK3融合基因突变可能通过促进胰岛素受体底物过表达并激活IGF1R下游级联反应在肿瘤的发展中发挥作用[28]。Shi等[29]通过全基因组分析在186例GIST中发现1例ETV6-NTRK3融合基因突变，组织学类型表现为上皮样细胞。拉罗替尼（larotrectinib）是一种小分子原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）抑制剂，于2018年11月被美国食品药品监督管理局批准用于治疗NTRK融合基因突变的实体肿瘤。Hong等[30]的研究中纳入了4例NTRK融合基因突变的GIST患者，接受拉罗替尼治疗后4例患者均获得客观缓解。Selitrectinib（BAY 2731954）是一种新型、高选择性第二代TRK抑制剂，可用于治疗对拉罗替尼耐药的NTRK融合基因突变的实体肿瘤，目前相关临床试验（NCT03215511）正在进行当中。
TP53基因突变：TP53基因是一种抑癌基因，在DNA损伤修复和诱导细胞凋亡中发挥重要作用。TP53基因突变在高危GIST患者中发生率约为3.5%，这一基因突变与GIST恶性风险增加相关[31]。MDM2抑制剂如nutlin-3可诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，发挥肿瘤抑制作用，但目前仍处于细胞实验阶段[32]。
PIK3CA基因突变：PIK3CA基因编码PI3K的催化亚基，突变后PI3K的催化活性异常增强，导致PI3K-AKT-mTOR信号通路异常是肿瘤发生的主要机制。Lasota等[33]在529例GIST中鉴定出7例（1%）PIK3CA基因突变。PIK3CA抑制剂如alpelisib（BYL719）在乳腺癌等实体肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性[34]。但其对PIK3CA基因突变的GIST的疗效有待进一步研究。
其他基因突变：原发性GIST中EGFR基因突变率约为0.9%，EGFR基因突变后持续活化，通过调控下游信号通路促进细胞增殖介导肿瘤的发生[35]。RB1基因可维持染色质结构稳定，有研究显示RB1基因突变与GIST转移和复发相关[36]。MAX基因编码螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链转录因子，它通过与MYC分子结合来调节细胞增殖、分化和凋亡；GIST中MAX基因突变可导致p16表达缺失，并通过调节细胞周期促进肿瘤进展[37]。
野生型GIST发病机制较为复杂，其临床特征和靶向治疗与C-kit/PDGFRA突变型GIST存在较大差异。NGS有助于明确野生型GIST具体突变类型、预测靶向药物疗效并发现潜在治疗靶点。随着分子生物学的发展和基因检测技术的逐步成熟，众多新型靶向药物已展现出一定治疗前景，以分子机制为基础的个体化治疗是未来野生型GIST治疗的发展趋势。
所有作者均声明不存在利益冲突
