刘启志; 张杭; 郝立强; 楼征; 刘连杰; 高显华; 龚海峰; 洪永刚; 辛诚; 张卫

doi:10.3760/cma.j.cn.441530-20200106-00009

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• 论著 •

中低位直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解的影响因素分析

中华胃肠外科杂志, 2020,23(12) : 1159-1163. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20200106-00009

摘要

目的

探讨影响中低位直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解（pCR）的影响因素。

方法

采用病例对照研究的方法。病例纳入标准：（1）结肠镜或指检或磁共振（MRI）检查提示肿瘤下缘距离齿状线10 cm以内；（2）有完整的临床病理资料；（3）术前活检结果为直肠腺癌；（4）术前行盆腔MRI或直肠腔内超声检查；（5）未发现有远处转移。病例排除标准：（1）术前放化疗未按标准执行；（2）同时性多原发癌及家族性腺瘤性息肉病患者。根据上述标准，回顾性收集2012年1月至2019年12月期间，海军军医大学附属长海医院收治的245例接受术前新辅助放化疗的中低位直肠癌临床病理资料。采用单因素分析及logistic多因素分析影响新辅助治疗术后pCR的临床因素。pCR定义为直肠癌新辅助放化疗后手术切除的肿瘤标本（包括淋巴结）中显微镜下肿瘤细胞完全消失。

结果

本研究入组72例pCR患者。单因素分析显示，pCR与患者肿瘤术前T分期、肿瘤周径、肿瘤形状、糖类抗原19-9、放化疗结束与手术的间隔时间有关（均P<0.05）。将以上变量纳入多因素logistic回归分析，结果显示：术前T分期（OR=5.743，95% CI：2.416~13.648，P<0.001）、肿瘤周径（OR=7.754，95% CI：3.822~15.733，P<0.001）、肿瘤形状（OR=0.264，95% CI：0.089~0.786，P=0.017）以及新辅助治疗结束与手术间隔（OR=0.303，95% CI：0.147~0.625，P=0.001）是影响本组新辅助治疗直肠癌患者术后发生pCR的独立因素；而糖类抗原19-9水平并不是其独立影响因素（OR=1.873，95% CI：0.372~9.436，P=0.447）。

结论

通过对中低位直肠癌患者术前临床T分期、肿瘤周径、肿瘤形状和新辅助放化疗后与手术间隔时间等临床特征的判断，可甄别新辅助治疗后可能出现pCR的患者。

引用本文: 刘启志, 张杭, 郝立强, 等. 中低位直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解的影响因素分析 [J] . 中华胃肠外科杂志, 2020, 23(12) : 1159-1163. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20200106-00009.

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美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南对于T₃和（或）N+的可切除直肠癌，推荐术前新辅助放化疗，T₄或局部晚期不可切除的直肠癌，必须行新辅助放化疗^[1]。研究显示，新辅助放化疗可以降低直肠癌肿瘤分期，甚至可达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）^[2]。但是，对于具有哪些特征的患者容易出现pCR，仍没有很明确的结论。本研究通过回顾性分析海军军医大学附属长海医院收治的行新辅助放化疗后出现pCR患者的临床病理资料，探讨与pCR相关的临床因素，旨在为后续指导患者的治疗提供决策依据。

资料与方法

一、研究对象

采用病例对照研究的方法。病例纳入标准：（1）结肠镜、指检或磁共振（MRI）检查提示肿瘤下缘距离齿状线10 cm以内；（2）有完整的临床病理资料；（3）术前活检结果为直肠腺癌；（4）术前行盆腔MRI或直肠腔内超声检查；（5）未发现有远处转移。病例排除标准：（1）术前放化疗未按标准执行；（2）同时性多原发癌及家族性腺瘤性息肉病患者。

根据上述标准，回顾性收集2012年1月至2019年12月期间，海军军医大学附属长海医院收治的245例接受术前新辅助放化疗的中低位直肠癌临床病理资料。其中男176例，女69例，年龄18~78（57.7±12.0）岁。本研究符合《赫尔辛基宣言》中的相关规定，患者及家属签署知情同意书。

二、新辅助放化疗

调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT），包括直肠原发病灶以及盆腔内淋巴引流区，50 Gy，单次剂量2 Gy，盆腔照射，共25次。

同步化疗方案分为两组：（1）单纯放化疗组，放疗期间同步口服希罗达增敏，放疗结束后给予希罗达3周方案，2个疗程；（2）放化疗联合奥沙利铂+卡培他滨（CapeOX）组，放疗期间同步口服卡培他滨增敏，放疗结束后给予CapeOX方案2个疗程。放疗结束后7~12周接受外科手术，手术均按照全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）操作规范进行。

三、术前评估及新辅助放化疗疗效评价

肿瘤放化疗前的T分期和N分期通过盆腔MRI扫描及直肠腔内超声进行评估。肿瘤直径和距齿状线的距离采用结肠镜、肛门指检及盆腔MRI进行综合判断。

pCR定义为直肠癌新辅助放化疗后手术切除的肿瘤标本（包括淋巴结）中显微镜下肿瘤细胞完全消失^[3]。

新辅助放化疗后肿瘤组织病理改变情况采用第7版美国癌症分期联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）推荐的肿瘤消退分级系统（tumor regression grade，TRG）^[4]进行评估。TRG0（肿瘤完全退缩，即pCR）：镜下无可见的肿瘤细胞；TRG1（接近完全退缩）：镜下仅见单个或小灶肿瘤细胞；TRG2（部分退缩）：有明显退缩但残余肿瘤多余单个或小灶肿瘤细胞；TRG3（退缩不良或无退缩）：残余肿瘤范围广泛，无明显退缩。

四、观察指标

详细记录入组患者的性别、年龄、体质指数（body mass index，BMI）、肿瘤分化、MRI术前T分期、MRI术前N分期、环周切缘（circumferential resection margin，CRM）状态、壁外血管侵犯（extramural venous invasion，EMVI）状态、肿瘤占肠管的周径、肿瘤距齿状线距离、肿瘤形状、新辅助治疗前癌胚抗原、新辅助治疗前糖类抗原19-9、术前血红蛋白、放化疗结束与手术的时间间隔等研究变量。

五、统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计数资料采用例（%）表示。单因素分析影响pCR的相关临床因素，将单因素分析中差异具有统计学意义的因素，纳入多因素logistic回归分析中，采用向前引入法分析直肠癌pCR的独立影响因素。P<0.05表示差异有统计学意义。

结果

一、新辅助放化疗后患者的疗效评价

本研究入组患者病理肿瘤消退分级显示：TRG 0级（pCR）72例；TRG 1级39例；TRG 2级68例；TRG 3级66例。

二、影响患者新辅助治疗后pCR的因素分析

单因素分析显示，肿瘤浸润深度越浅、肿瘤占肠管周径越小、肿块型肿瘤、糖类抗原19-9<37 kU/L、放化疗结束与手术间隔时间越长的患者更容易出现pCR，而术前放化疗方式的选择与术后是否达到pCR无关（P=0.393）。见表1。

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表1

影响本组245例行新辅助放化疗直肠癌患者术后达到病理完全缓解（pCR）的单因素分析[例（%）]

表1

影响本组245例行新辅助放化疗直肠癌患者术后达到病理完全缓解（pCR）的单因素分析[例（%）]

临床特征		例数	pCR(72例)	χ²值	P值
性别				1.779	0.214
	男	176	56(31.8)
	女	69	16(23.2)
年龄（岁）				0.187	0.774
	<60	148	45(30.4)
	≥60	97	27(27.8)
体质指数(kg/m²)				1.688	0.222
	<25	171	46(26.9)
	≥25	74	26(35.1)
肿瘤分化程度				0.677	0.713
	高	6	2(2/6)
	中	211	60(28.4)
	低	28	10(35.7)
术前肿瘤T分期				44.218	<0.001
	T₂	39	27(69.2)
	T_3a	82	27(32.9)
	T_3b	60	10(16.7)
	T_3c	41	4(9.8)
	T4	23	4(17.4)
术前肿瘤N分期				0.655	0.721
	N₀	31	9(29.0)
	N1	120	38(31.7)
	N₂	94	25(26.6)
环周切缘				0.002	1.000
	阳性	122	36(29.5)
	阴性	123	36(29.3)
壁外血管侵犯				0.493	0.486
	阳性	131	36(27.5)
	阴性	114	36(31.6)
手术名称				6.619	0.085
	直肠癌前切除术	178	48(27.0)
	腹会阴联合切除术	57	18(31.6)
	局部切除	7	5(5/7)
	Hartmann术	3	1(1/3)
肿瘤占肠管周径				53.560	<0.001
	<1/2周	94	53(56.4)
	≥1/2周	151	19(12.6)
肿瘤距齿状线距离(cm)				3.032	0.091
	<5	139	47(33.8)
	≥5	106	25(23.6)
肿瘤形状				9.502	0.004
	溃疡型	220	58(26.4)
	肿块型	25	14(56.0)
癌胚抗原(µg/L)				2.612	0.136
	<5	203	64(31.5)
	≥5	42	8(19.1)
糖类抗原19-9(kU/L)				4.367	0.044
	<37	224	70(31.2)
	≥37	21	2(9.5)
术前血红蛋白				1.147	0.362
	正常	201	62(30.8)
	贫血	44	10(22.7)
术前放化疗				0.894	0.393
	放化疗+CapeOX组^a	144	39(27.1)
	单纯放化疗组	101	33(32.7)
新辅助治疗结束与手术间隔（周）				19.050	<0.001
	<8	121	20(16.5)
	≥8	124	52(41.9)

注：^aCapeOX方案为奥沙利铂+卡培他滨

将单因素分析中差异具有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归分析，结果显示：术前T分期、肿瘤周径、肿瘤形状和放化疗结束与手术间隔是影响本组新辅助治疗直肠癌患者术后发生pCR的独立因素（均P<0.05）。见表2。

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表2

影响本组245例行新辅助放化疗直肠癌患者术后达到病理完全缓解（pCR）的logistic多因素分析

表2

影响本组245例行新辅助放化疗直肠癌患者术后达到病理完全缓解（pCR）的logistic多因素分析

临床特征	回归系数	标准误	Wald值	OR值(95%CI)	P值
术前T分期（T₂/T_3a、T_3b、T_3c、T₄）	1.748	0.442	15.662	5.743(2.416~13.648)	<0.001
肿瘤周径（<1/2周/≥1/2周）	2.048	0.361	32.198	7.754(3.822~15.733)	<0.001
肿瘤形状（溃疡型/肿块型）	-1.330	0.556	5.728	0.264(0.089~0.786)	0.017
新辅助治疗结束与手术间隔时间（<8周/≥8周）	-1.193	0.369	10.443	0.303(0.147~0.625)	0.001
糖类抗原19-9(<37 kU/L/≥37 kU/L)	0.628	0.825	0.579	1.873(0.372~9.436)	0.447

讨论

相关文献报道，术前新辅助放化疗能使22%的局部进展期直肠癌患者出现pCR^[5]。如果能提前预知新辅助的效果，将对指导临床治疗具有非常重要的意义。但是，尚没有明确及完整的预后指标可以预测哪些患者能从术前新辅助治疗中获益。本研究结果显示，术前T分期、肿瘤周径、肿瘤形状和新辅助治疗结束与手术间隔时间是新辅助治疗直肠癌患者术后pCR的独立影响因素（均P<0.05）。Lorimer等^[6]统计了1 179家医院的2 753例患者，结果显示，pCR成功率与最近的诊断、女性、私人保险、较低肿瘤分级、较低的临床T分期、较低的临床N分期、增加的放射结束和手术之间的间隔时间以及在高容量机构治疗存在明显的相关性。

一直以来，临床上试图通过优化化疗方案和提高放疗技术来改善新辅助治疗后临床完全缓解（clinical complete response，cCR）和pCR的成功率。放疗+卡培他滨是目前适形放射治疗模式中的标准化疗类型^[7,8]。本研究术前新辅助中分别采取单纯放化疗组和放化疗+CapeOX组两种方案，放化疗+CapeOX组相比单纯放化疗组的pCR率稍有增加（32.7%比27.1%），这可能是由于CapeOX化疗次数比较少造成的。因此，尽管术前新辅助放化疗中加入奥沙利铂并不能增加患者的生存时间，但如果治疗的目标是最大限度的肿瘤退缩以达到保全括约肌功能时，值得重新审视奥沙利铂的价值。这也与全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）的理念具有异曲同工之处^[13]。2018年，美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心报道了811例回顾性大宗病例的对比分析，结果显示，尽管TNT治疗模式并没最终带来总生存的获益，但却意外的发现该模式能让更多患者由于肿瘤完全缓解而接受"等待观察（watch and wait）"策略^[9]。

放化疗后肿瘤的退缩程度取决于肿瘤本身对射线和化疗药物的敏感性、放疗的剂量、化疗的强度以及治疗结束至复查的时间，其中放疗结束至复查的间隔时间尤为重要^[10]。Habr-Gama等^[11]通过回顾性分析49例cCR患者，发现中位cCR时间为18.7周，仅有38%的患者在10~16周出现了cCR，由此提示，对于接受"等待观察"策略的患者，可以适当考虑在16周后再次进行评估。因此，建议对于接受加强术前新辅助放化疗的患者，且有较强的保肛意愿，经评估出现cCR的概率较高，可以延长等待时间。

对于经过新辅助放化疗后达到cCR或接近cCR的患者，如何选择手术方式，也是困扰临床医生的难题。本研究中，术后病理提示pCR的72例患者中，48例接受了直肠癌前切除术，18例患者接受腹会阴联合切除术，5例患者接受局部切除术，1例患者接受了Hartmann手术。这值得临床医生反思，对于新辅助治疗后达到cCR或接近cCR的患者，是不是有一些过度治疗了呢？是否可以给予局部切除术或"等待观察"策略？Jung等^[12]对84例低位直肠癌接受新辅助放化疗后达到ypT₀的病例行局部切除术或全直肠系膜切除术，结果显示，两组5年复发率（4.8%比7.14%）、5年无病生存率（95.2%比91.6%）及5年总生存率（96.6%比88.0%）的差异均无统计学意义。提示，局部切除或"等待观察"策略可能是达到cCR或接近cCR直肠癌患者比较合适的治疗方案。

本研究的不足之处：（1）本研究为回顾性研究，存在较高的选择偏倚性和临床数据丢失率，存在pCR率偏高的问题，证据级别比较低；（2）入组病例数目较少，期待后面更多的数据及多中心的前瞻性研究。

综上，术前T分期较早、肿瘤周径小、肿块型肿瘤和新辅助放化疗后手术间隔时间长的患者，经术前新辅助放化疗后肿瘤退缩较好。对于此类患者，可以通过增加术前新辅助中化疗的疗程、增加放疗的剂量以及延长患者等待手术的时间等方式来争取达到或接近cCR，为采用局部切除、"等待观察"策略提供决策基础。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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贡献者信息

刘启志

海军军医大学附属长海医院肛肠外科，上海　200433

张杭

海军军医大学附属长海医院肛肠外科，上海　200433

郝立强

海军军医大学附属长海医院肛肠外科，上海　200433

楼征

海军军医大学附属长海医院肛肠外科，上海　200433

刘连杰

海军军医大学附属长海医院肛肠外科，上海　200433

高显华

海军军医大学附属长海医院肛肠外科，上海　200433

龚海峰

海军军医大学附属长海医院肛肠外科，上海　200433

洪永刚

海军军医大学附属长海医院肛肠外科，上海　200433

辛诚

海军军医大学附属长海医院肛肠外科，上海　200433

张卫

海军军医大学附属长海医院肛肠外科，上海　200433

通信作者

张卫

海军军医大学附属长海医院肛肠外科，上海　200433

Email：weizhang2000cn@163.com

关键词

直肠肿瘤; 新辅助放化疗; 病理完全缓解;

基金项目

海军军医大学第一附属医院234学科攀峰计划（2019YXK032）

上海科委自然科学基金资助项目（16ZR1400800）

白求恩爱惜康卓越外科基金项目（HZB-20181119-30）

作者声明

本文引用格式

刘启志，张杭，郝立强，等.中低位直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解的影响因素分析[J].中华胃肠外科杂志，2020，23（12）：1159-1163. DOI：10.3760/cma.j.cn.441530-20200106-00009.

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

历史

出版日期：2020-12-25

收稿日期：2020-01-06

本文编辑

王静

Original Article

Predictive factors of pathological complete response after neoadjuvant chemoradiotherapy for middle-low rectal cancer

Liu Qizhi, Zhang Hang, Hao Liqiang, Lou Zheng, Liu Lianjie, Gao Xianhua, Gong Haifeng, Hong Yonggang, Xin Cheng, Zhang Wei

Published 2020-12-25

Cite as Chin J Gastrointest Surg, 2020, 23(12): 1159-1163. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20200106-00009

Abstract

Objective

To explore the predictive factors of pathological complete response (pCR) after neoadjuvant chemoradiotherapy for middle-low rectal cancer.

Methods

A case-control study was conducted. The inclusion criteria were as follows: (1) colonoscopy, digital examination or magnetic resonance imaging (MRI) showed a distance from the lower edge of the tumor to the dentate line of no more than 10 cm; (2) complete clinicopathological data were available; (3) preoperative biopsy revealed adenocarcinoma; (4) preoperative pelvic MRI or endorectal ultrasonography was performed; (5) no distant metastasis was found. Exclusion criteria: (1) preoperative radiotherapy and chemotherapy were not administrated according to the standard; (2) simultaneous multiple primary cancer and familial adenomatous polyposis were observed. According to the above criteria, clinicopathological data of 245 patients with middle-low rectal cancer undergoing preoperative neoadjuvant chemoradiotherapy in Changhai Hospital of Navy Medical University from January 2012 to December 2019 were retrospectively collected. Univariate analysis and multivariate logistic analysis were used to identify the clinical factors predicting pCR. pCR is defined as complete disappearance of cancer cells under the microscope in cancer specimens (including lymph nodes) after neoadjuvant chemoradiotherapy.

Results

A total of 72 patients with pCR were enrolled in this study. Univariate analysis showed that preoperative T stage, tumor circumference, tumor morphology, carbohydrate antigen (CA) 19-9, interval between the end of neoadjuvant therapy and operation were associated with pCR (all P<0.05). The above 5 variables were included in multivariate logistic analysis and the results revealed that the T stage (OR=5.743, 95% CI: 2.416-13.648,P<0.001), tumor circumference (OR=7.754, 95% CI: 3.822-15.733,P<0.001), tumor morphology (OR=0.264, 95% CI: 0.089-0.786,P=0.017) and the interval between the end of neoadjuvant therapy and operation (OR=0.303, 95% CI: 0.147-0.625, P=0.001) were independent predictive factors of pCR, while CA 19-9 level was not an independent factor (OR=1.873, 95% CI:0.372-9.436, P=0.447).

Conclusion

By knowing the clinical features of preoperative T stage, tumor circumference, tumor morphology and the interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and operation, patients with higher likelyhood of pCR after neoadjuvant chemoradiotherapy may be identified.

Key words:

Rectal neoplasms; Neoadjuvant chemoradiotherapy; Pathological complete response

Contributor Information

Liu Qizhi