版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
李昀昊 林国乐
中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科 100730
通信作者：林国乐，Email：linguole@126.com
基金项目：北京市科技重大专项基金（D171100002617003）
尽管直肠癌外科手术技术经历了数十年的发展历程，吻合口漏仍是其主要术后并发症之一，严重影响患者术后生活质量及远期预后。患者年龄、性别和肿瘤位置等因素，被认为与直肠癌术后吻合口漏发生有关[1]。但由于研究者对吻合口漏的发生机制缺乏了解，目前关于直肠癌术后发生吻合口漏的危险因素尚无共识。术前放疗已被证实会对局部直肠组织造成损伤并影响愈合，但关于其是否增加直肠癌术后吻合口漏的发生率尚存诸多争议[2,3]。但笔者认为，新辅助放疗可增加直肠癌术后吻合口漏的发生，主要有以下3方面的原因。
从组织学变化来看，纤维化是放射性肠炎愈合不良的重要原因，术前放疗会加重直肠、吻合口炎性反应及瘢痕形成，这种病理生理学改变影响了吻合口的愈合，进一步增加了吻合口漏的发生率[4]。Leupin等[5]研究也指出，新辅助放疗后直肠癌患者癌旁组织常出现较为显著的脂肪纤维化。动物实验结果表明，放疗引发的肠道结缔组织纤维化会降低吻合口坚固性[6]。
放疗后吻合口微血管病变及血供异常亦影响吻合口愈合。放射性肠损伤的一个重要特征就是血管形态学改变，包括血管腔闭塞及微血管病变[4,7,8]。肿瘤及其周围组织血管腔在瘢痕期时常造成阻塞，进而导致血液及淋巴液回流不畅，最终发生水肿。另外，放疗照射区组织的动脉会发生进行性血管硬化，血管壁弹性进行性减低，导致血栓[9]。肠道黏膜下层是血管的集中区，行使着供氧和提供营养的重要生理功能。Jahnson等[10]研究指出，放疗常导致组织血管密度大幅降低，肠管缺血，进而导致愈合不良。钟清华等[4]研究亦发现，接受新辅助放疗的直肠癌患者近、远切缘血管狭窄比例增高，微血管数目减少。
既往有研究认为，吻合口位置的高低与直肠残端血运障碍关系密切，故成为影响吻合口漏发生的危险因素之一[5,11]。Leupin等[5]认为，放疗对距肿瘤>10 cm的肠管常不存在急性黏膜损伤可能，炎性反应表现较轻，吻合口并发症发生率亦更低。Vignali等[11]曾报道，吻合口距肛缘7 cm以上及以下患者吻合口漏发生率差距显著（1%比7.7%，P<0.001），而这种现象也与直肠癌术前放疗密不可分。因为中低位直肠癌放疗高剂量照射区常位于肛门水平，使得TME远切缘较近切缘接受更高剂量的射线，进而造成更为明显的放射性病理损伤。
笔者认为，直肠癌术后发生吻合口漏除与新辅助放疗自身相关，与患者选择及手术时机的选择亦关系密切。影像学不准确的分期可导致Ⅱ期甚至部分Ⅰ期患者被纳入新辅助治疗方案选择中，进而增加不必要的吻合口漏风险[12,13,14]。因此，术前良好的多学科协作诊疗（multidisciplinary team，MDT）制度和准确的临床分期将最大程度避免不必要的新辅助放疗，从而降低吻合口漏发生率。同样地，良好的根治手术时机选择亦能在一定程度上降低吻合口漏发生风险。STOCK多中心临床研究指出，新辅助放疗后延期手术（4~8周）相较于即刻手术，肿瘤学结局相似，且吻合口漏发生率更低，这可能是因为直肠癌患者吻合口血运得到了更为充分的恢复过程[15]。
综上所述，新辅助放疗可以造成直肠及其吻合口纤维化，黏膜下层微血管病变，导致组织愈合差，故吻合口漏发生风险更高。新辅助放疗较高放射剂量区域常位于远切缘，也造成了较高的吻合口漏发生率。同时，新辅助放疗指征及手术时机的不当选择也同样增加了术后吻合口漏发生率。吻合口漏是多因素共同作用的结果，新辅助放疗与其密切相关。而判断新辅助放疗是否为吻合口漏独立危险因素尚需要更大规模的前瞻性临床研究予以证实[16]。为了达到个体化治疗的目的，减少吻合口漏等并发症带来的风险，更为细致的患者纳入标准及放疗方案应该得到重视与研究。
李昌龙 武爱文
北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 胃肠肿瘤中心三病区 100142
通信作者：武爱文，Email：wuaw@sina.com
基金项目：北京市医院管理局重点医学专业发展计划-扬帆计划-结直肠癌（ZYLX202116）
吻合口漏是直肠癌常见的术后并发症之一，也是外科医生关注的重点，涉及患者的围手术期安全、住院时间、患者花费及远期的功能相关并发症。直肠癌术后吻合口的愈合是一个复杂的病理生理过程。总体而言，影响吻合口愈合的因素包括机械性吻合的完整性、组织愈合能力以及吻合口两侧的牵张力。笔者认为，机械性吻合的完整性是基础，吻合口两侧的牵张力是外因，组织愈合能力是内因。吻合口不完整明显会导致吻合口漏发生。因此，在吻合后外科医生多通过检查吻合环的完整度、吻合口触诊、术中肠镜、吻合口加固、充气试验等方法检查吻合口是否存在机械性缺损[17]。事实上，没有外科医生会在吻合口存在机械性缺损的情况下结束手术，不仅如此，还会采取必要措施来预防术后吻合口漏的发生。这也提示，机械性缺损并非吻合口漏的主要原因。吻合口漏的发生应该与组织愈合能力、吻合口两侧牵张力有关，此处的牵张力不限于吻合后的吻合口张力，还包含吻合口近端及远端肠管在运动状态（如腹泻、肠痉挛、盆底肌肉强烈收缩等）下承受的张力。Hidaka等[18]报道未行术前治疗的176例直肠癌患者，直肠癌根治术后的吻合口漏发生率为6.25%（11/176），其中术后3 d内肛管引流量超过1 000 ml的3例患者均发生了吻合口漏。李剑等[19]研究发现，早期进行腹泻的处理可降低吻合口漏发生。
可能影响组织愈合能力的因素包括：吻合口血运不佳、糖尿病、肾功能不全、低蛋白血症等合并症、免疫抑制剂使用等，新辅助治疗尤其是放疗也是颇受关注的因素之一。新辅助放疗是否增加吻合口漏的发生呢？笔者认为，需从如下两个方面思考这一问题。第一，现有临床研究证据如何，是否存在高级别的循证医学证据？第二，从目前经验看，新辅助放疗后手术方案应有相应调整，是否调整了手术和新辅助治疗方案？
首先看第一个问题。众多研究包括多项大型的随机对照试验和Meta分析研究均显示，新辅助放（化）疗并不是吻合口漏的危险因素。从20世纪80年代开始，不断有前瞻性随机对照研究显示，术前新辅助放（化）疗并没有增加吻合口漏发生。瑞典1980年前后较早的一项研究显示，术前新辅助放疗相较于术后放疗没有增加吻合口漏的发生[20]。2000年前后进行的MRC CR07/NCIC-CTG C016随机对照研究纳入了4个国家、80个中心的1 350例患者资料，发现新辅助放疗组与选择性术后辅助放化疗组术后吻合口漏发生率的差异没有统计学意义（9%比7%）；值得注意的是，在此研究中，两组分别有83%和78%的患者接受了转流性造口[21]。另外两项具有代表性的研究是2002年荷兰Marijnen等[22]发表的1 414例患者的前瞻性随机对照研究，以及2012年芬兰赫尔辛基大学中心医院发表的随机对照研究[23]，放疗方案均为短程5×5放疗，但两组吻合口漏发生率均较高，前者12%~13%，后者甚至高达20%以上。在德国CAO/ARO/AIO-94研究中，术前长程放化疗和术后放疗两组吻合口漏发生率均为12%[24]。2011年，韩国Park等[25]报告的三期对照研究也显示，术前长程放化疗+手术与手术+术后辅助长程放化疗两组围手术期和晚期吻合口漏发生率差异无统计学意义。虽然这些研究在时间跨度或者具体放疗方案上不尽相同，但我们认为，正是这些差异使得新辅助放疗后吻合口漏没有增加这一结论更具有说服力。一项涵盖23项研究、9 675例患者的Meta分析结果显示，在部分随机对照研究纳入的患者中，术前新辅助治疗并没有增加吻合口漏的发生[26]。Maggiori等[27]研究显示，新辅助治疗后病理完全缓解（pathological complete response，pCR）患者术后发生吻合口漏或感染相关性并发症率更低，因此作者猜想术前新辅助治疗可以诱导肿瘤消退甚至获得pCR，这可能会促进吻合口的愈合，并可能抵消新辅助治疗对吻合口漏的潜在影响。
理论上讲，术前盆腔照射会影响肠管血运，引起局部炎性反应、盆腔或肠管纤维化，使术中解剖标志难以辨认、手术视野模糊、手术难度增加、增加术中出血量，甚至脓肿形成和肠梗阻，而且新辅助治疗可能会损伤患者免疫系统，从而导致抗感染、抗肿瘤功能减弱[22,28,29,30]。部分外科医师担心新辅助放化疗会增加吻合口漏的发生，也会采取相应的措施进行预防。不能否认的是，还有部分医生并未充分认识到放疗技术自身的改进和放疗后手术的特殊性。一方面，目前的三维适型放疗和调强放疗等精确放疗技术，能够使肿瘤在受照剂量最大化的同时减少对周围组织的影响，这也是新辅助放疗并未增加吻合口漏发生的原因之一。另一方面，新辅助放疗后的直肠癌手术，在吻合前需要切除在放疗照射野内的近端结肠，放疗照射野的逐步缩小也是目前探索的方向。肿瘤的退缩也会从某种程度上抵消肿瘤体积较大所带来的手术困难，也是导致吻合口漏发生率并未增加的原因之一。其次，从既往文献看，新辅助放疗后的多项预防措施，包括转流性造口，均导致临床吻合口漏尤其是C级漏的比例显著降低，患者的安全性得到了很好的保障。再者，目前新辅助放疗或新辅助放化疗表现出了令人欣喜的肿瘤控制效果，部分患者甚至达到临床完全缓解状态且免除手术，这显然也会降低吻合口漏等手术相关并发症的发生。
综上所述，对于新辅助放疗是否会增加吻合口漏的发生，应该理性辨证地看待。吻合口漏的发生是多种因素综合作用的结果，更多的可能与吻合方式、吻合口张力、吻合口血运、患者的全身状况及合并症等因素相关，而放疗的影响远远小于这些因素。我们认为，目前治疗理念下，新辅助放疗所带来的肿瘤消退、局部复发控制的获益是远远大于它对吻合口安全的影响。
