手术是可切除食管鳞癌的主要治疗手段，然而对于局部进展期患者，以手术为主的综合治疗是其最佳治疗策略。一些随机对照临床研究和Meta分析的研究结果表明，新辅助治疗可以提高患者生存率，新辅助治疗包括新辅助化疗、放化疗、靶向治疗和免疫治疗。近年来，食管鳞癌的新辅助治疗虽然取得了长足进步，但仍存在许多亟待解决的临床问题，包括新辅助治疗的疗效和安全性，新辅助治疗方案和治疗周期的选择、最佳组合和多模式治疗的策略以及优势人群的筛选等。本文就目前食管鳞癌新辅助治疗的最新进展和存在的挑战做一综述。
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食管癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，我国90%以上的食管癌组织学类型是鳞状细胞癌[1]。外科手术是可切除食管鳞癌的首选治疗策略，然而局部进展期患者单纯手术的R0切除率较低，治疗效果较差。多学科综合治疗是提高食管鳞癌患者生存率的必然途径，但目前食管鳞癌的最佳综合治疗模式尚无统一的标准[2]。近年来，食管癌新辅助治疗已受到学者们的广泛关注，其主要包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，nCT）、新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）、新辅助靶向治疗、新辅助免疫疗法或多模式的结合。局部晚期食管鳞癌患者可从新辅助治疗中获益，且患者的不良反应在可接受范围内。但目前最有效的新辅助治疗类型仍不确定，存在许多争议之处。因此，本文回顾了食管鳞癌新辅助治疗的最新证据，就目前有关新辅助治疗在局部晚期食管鳞癌中的治疗现状和挑战进行综述。
食管癌nCT的早期随机对照研究以美国RTOG 8911研究、英国OEO2研究和法国FNCLCC& FFCD研究最具代表性，但这些研究的对象主要以腺癌为主[3,4]。日本的JCOG 9907研究奠定了nCT在食管鳞癌综合治疗中的地位，该研究纳入了330例Ⅱ~Ⅲ期食管鳞癌患者，nCT或辅助化疗采用2周期CF方案[顺铂+氟尿嘧啶（5-FU）]，与辅助化疗组相比，nCT组可显著提高患者5年OS（60%比38%），但手术相关病死率nCT组稍高[5]。最新的一篇Meta分析纳入31项随机对照研究、5 496例患者，其中9项研究比较了nCT+手术与单纯手术的疗效，结果显示，nCT对患者的生存有积极的改善，但差异无统计学意义（HR：0.90，95% CI：0.81~1.01）[6]。
紫杉醇为广谱抗肿瘤药物，文献报道，紫杉醇/顺铂方案nCT的总反应率为77.1%，病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率为20.5%，术前nCT可显著提高患者的OS，且不增加术后并发症的发生[7]。基于此，李印教授牵头了以紫杉醇/顺铂方案nCT对比单纯手术治疗ⅡA~ⅢB期食管鳞癌的多中心随机对照研究（NCT02442440），目前该研究已终止入组，临床随访正在进行中，期待其研究结果的发表[8]。
日本一项以多西他赛、5-FU和铂类三药联合方案治疗进展期食管鳞癌的二期临床试验取得令人振奋的结果，总反应率为64.3%，pCR率为17%，两年无进展生存（progression-free survival，PFS）和OS分别为74.5%和88.0%[9]。近期一项回顾性研究结果显示，联合应用DCF方案（多西他赛+顺铂+5-FU）nCT与根治性食管癌切除术治疗局部晚期食管鳞癌是安全的，且具有令人满意的长期预后，患者术后2年、3年OS分别为93.3%和78.8%[10]。日本越来越多的医疗中心已经开始使用DCF方案代替CF方案作为局部晚期食管鳞癌的化疗方案。
CROSS研究奠定了术前nCRT在食管癌综合治疗中的地位，研究共纳入368例（鳞癌84例、腺癌275例）患者，nCRT后总体pCR率为29%，其中鳞癌患者高达49%；nCRT组较单纯手术组提高了R0切除率（92%比69%），降低了局部复发率（34%比14%）和腹膜转移率（14%比4%），显著提高了患者3年OS（58%比44%）、5年OS（47%比34%），值得一提的是，这种生存获益在食管鳞癌中更显著（81.6个月比21.1个月）[11,12]。Fujiwara等[13]研究发现，与单纯手术相比，nCRT组患者采用术前放疗联合CF方案化疗可显著延长患者的生存期（5年DFS：65.2%比20.8%；5年OS：65.2%比31.2%），尤其对于年龄>70岁、男性、cTNM Ⅲ期、T3及N0期患者。
国内具有里程碑意义的是傅剑华教授牵头的NEOCRTEC 5010研究，该研究共入组451例局部进展期食管鳞癌患者，nCRT采用长春瑞滨/顺铂方案化疗，并同步40 Gy放疗，nCRT组pCR率为43.2%，与CROSS研究相似，对比单纯手术组，nCRT可提高手术R0切除率（98.4%比91.2%），显著延长患者的3年PFS（67%比54%）和3年OS（69%比59%），除心律失常外，在其他术后并发症的发生率和围手术期病死率（2.2%比0.4%，P=0.212）方面的差异无统计学意义[14]。CROSS和NEOCRTEC 5010试验为将nCRT纳入局部晚期食管鳞癌的标准治疗模式增加了有力的证据。Pasquali等[15]的Meta分析包含了33项随机对照研究、6 072例患者，nCRT较nCT、辅助治疗及单纯手术等其他治疗模式能显著提高患者的远期生存（HR：0.77，95% CI：0.68~0.87），且对食管鳞癌及食管腺癌患者均有效。
nCRT为患者带来生存获益的同时，其所带来的不良反应也不容忽视。法国的FFCD9901研究就是说服力最强的临床试验[16]。在一项纳入约3 000例食管癌患者多中心研究中，nCRT采用5-FU/铂类化疗联合45 Gy同步放疗，接受nCRT与未接受nCRT的患者具有相似的90 d内病死率（9.3%比7.2%），而nCRT组的乳糜胸、心血管并发症和血栓栓塞事件发生率更高[17]。Kumagai等[18]的Meta分析纳入了23项研究，结果发现，nCRT增加了食管癌患者围术期并发症发生率和病死率，且在食管鳞癌中更显著。
随着对食管癌发生发展分子机制的研究，靶向治疗在食管癌综合治疗中的地位得到越来越多的重视。SAKK 75/08三期临床研究纳入了111例食管鳞癌、189例食管腺癌患者，术前给予2个周期多西他赛/顺铂化疗，同步45 Gy放疗，与单用nCRT相比，nCRT基础上加入西妥昔单抗治疗后R0切除率（95%比97%）和pCR率（37%比33%）均没有明显提高，虽有生存获益趋势，但差异无统计学意义[19]。Lockhart等[20]研究纳入19例ⅡA~ⅣA期的食管癌患者，术前给予帕尼单抗联合伊立替康/顺铂化疗并同期行放疗，新辅助治疗后患者的pCR率仅16%，R0切除率接近84%，这种治疗模式没有给患者带来生存获益，反而增加了治疗相关毒性。在原新辅助治疗基础上，分子靶向药物的介入尚未得到理想的结果，还需更多的高级别临床研究得以证实。
2019年食管癌领域3项重磅研究：KEYNOTE-181研究、ATTRACTION-3研究和ESCORT研究奠定了免疫治疗在食管鳞癌二线治疗中的地位[21,22]。KEYNOTE-590三期临床研究初步结果发现，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管癌的客观缓解率（objective response rate，ORR）为45%，较单纯化疗可显著延长患者的PFS和OS，鳞癌和腺癌患者均获益[23]。鉴于免疫治疗在晚期食管癌患者中取得的良好效果，研究者开始积极将免疫治疗推进至食管癌更前线治疗。2019年，日本国家癌症中心开启了一项一期临床研究——JCOG1804E，该研究评估纳武单抗新辅助免疫治疗联合CF或DCF方案治疗局部晚期食管鳞癌的安全性[24]。
2020年ESMO和ESMO Asia会议公布了3项食管鳞癌新辅助免疫联合化疗的研究。在"卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂用于多站淋巴结转移的局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的NICE研究"中，共11例患者接受手术治疗，30 d手术病死率为0，R0切除率为100%，术后pCR率达45.4%，这一疗效可与传统的nCRT方案相媲美[25]。特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇和替吉奥新辅助治疗食管鳞癌的单中心、前瞻性临床研究中期结果发现，18例已手术患者的主要病理缓解率（major pathologic response，MPR）达50%，pCR率为16.7%，ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别高达79.2%和100%[26]。KEEP-03研究旨在评估信迪利单抗联合三药化疗（紫杉醇脂质体+顺铂+替吉奥）新辅助治疗可切除食管鳞癌的可行性和安全性，该治疗方案未导致手术延期事件发生，pCR率为26.7%，MPR率达53.3%，R0切除率达100%[27]。nCRT联合帕博利珠单抗治疗局部进展可切除食管鳞癌的PALACE一期临床研究共纳入20例患者，新辅助治疗后手术率为90%，pCR率高达55.6%，超过了经典的CROSS和NEOCRTEC 5010研究，该研究旨在推进针对食管鳞癌新辅助免疫治疗的二期或三期临床研究[28]。目前，以特瑞普利单抗联合紫杉醇/顺铂方案对比单纯紫杉醇/顺铂方案新辅助治疗可切除局部进展期食管鳞癌的三期随机对照研究（NCT04280822）正在开展中，期待研究结果早日出炉[29]。
免疫治疗在局部晚期食管鳞癌治疗相对更加复杂，在追求pCR率和OS的同时还需评估相关并发症潜在风险；明确免疫治疗的应用周期、免疫治疗与手术切除的时间窗、筛选从免疫治疗中获益的优势人群等。因此，在免疫治疗加入新辅助治疗之后，还有很多问题需要我们进一步探索和解决。
目前，关于新辅助治疗中化疗方案的设计及药物选择仍存在争议，其所引起的毒副反应和治疗疗效应得到关注。中山大学肿瘤医院的一项病例对照研究纳入了279例行nCRT的鳞癌患者，经配对后两组各57例患者纳入分析，研究显示，术前放疗联合长春瑞滨/顺铂化疗较术前放疗联合5-FU/顺铂化疗可获得更高的pCR率（47.4%比28.1%，P=0.034）和更长的患者OS（52.8个月比25.2个月，P=0.001），而且其血液学毒性均是可耐受和可控的[30]。日本OGSG1003二期临床研究比较了新辅助DCF方案与ACF方案（阿霉素+顺铂+5-FU）对患者预后的影响，经过2周期nCT后，两组患者的R0切除率非常相似（95.9%比96.2%），DCF组患者的2年无复发生存（relapse-free survival，RFS）率显著高于ACF组（64.1%比42.9%），但两组OS的影响差异无统计学意义（78.6%比65.4%）[31]。
既往Meta分析表明，紫杉醇/铂类方案化疗比5-FU/铂类方案化疗联合同步放疗更有效，尤其是对于食管鳞癌患者[32]。Haisley等[33]研究则指出，CF方案化疗联合同步放疗较紫杉醇/卡铂方案化疗联合同步放疗，可显著提高食管癌患者的pCR率、PFS和OS。复旦大学肿瘤医院牵头的对比紫杉醇联合顺铂、卡铂或5-FU，联合同步放疗治疗局部晚期食管鳞癌的多中心三期临床研究（ESO-Shanghai 2）正在进行中[34]。
自CROSS试验发表以来，一直有研究在探讨放疗剂量的改变对治疗疗效的影响，一小型回顾性研究中纳入了44例cT2~4或cN+的施行挽救性手术的食管鳞癌患者，总体R0切除率高达71%，其中高放疗剂量（>60 Gy）组较低放疗剂量（≤60 Gy）组患者可获得更高的pCR率（59.1%比36.4%）和2年OS率（73%比35%）[35]。Worrell等[36]的研究纳入了国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB）中10 293例患者，nCRT的放疗剂量分为<39.6 Gy，39.6~44.9 Gy，45~49.9 Gy，≥50 Gy，术后总的pCR率为17.2%，与放疗剂量<39.6 Gy相比，放疗剂量≥39.6 Gy的患者pCR率（17.4%比13.9%）和OS（38个月比29.6个月）明显增加；而对于≥39.6 Gy患者而言，增加放疗剂量并不会增加pCR率或5年OS，因此≥45 Gy的剂量是值得探讨的。Nemoto等[37]对日本食管癌综合登记数据进行研究，nCRT的放疗剂量采用的是50.4 Gy或60 Gy，两组患者的pCR率分别为49.1%和46.4%，差异无统计学意义。
改变放射线的传输方式对食管癌的放射治疗是安全和可行的，与三维适形放疗相比，集调强适形放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）可能与患者的心肺保护和生存改善有关[38]。一项单中心的研究显示，应用IMRT将剂量从50.4 Gy增加到56 Gy，可使pCR率从30%提高到56.2%，但未观察到术后并发症或病死率的增加[39]。亦有研究表明，与使用IMRT相比，使用质子束治疗时，其治疗的相关毒性可进一步减少，而两种技术的3年PFS（50.8%比51.2%）和OS（44.5%比44.5%）相似[40]。
目前头对头比较nCRT和nCT的临床研究以POET研究和NeoRes研究最具代表性[41,42]。然而，这两项研究入组患者均以腺癌为主，需要更多针对食管鳞癌的相关研究。一项回顾性研究入组了98例食管鳞癌患者，nCRT组在pCR率（42%比12%）和患者生存时间方面均明显高于nCT组（HR：0.242；95% CI：0.071~0.830），但增加了围手术期病死率（5%比1%，P=0.064）[43]。Zheng等[44]研究报道，与nCRT相比，nCT组患者具有相似的生存获益，但术后并发症发生率低。Li等[45]的Meta分析指出，nCRT较nCT可以提高食管鳞癌患者的R0切除率、pCR率和患者的远期生存（HR：0.72；95% CI：0.52~0.99）。然而，nCRT有更高的围手术期病死率和更多的并发症发生率。最新一项Meta分析则指出，与nCT相比，nCRT可增加食管鳞癌患者的3年OS，但不能增加患者的5年OS，在围术期死亡和心血管并发症发生方面相比于腺癌患者要低[46]。因此，nCRT较nCT治疗食管鳞癌似乎具有一定优势，但其毒性和手术难度的增加仍是nCRT术后的主要问题。
微创食管癌手术（minimally invasive esophagectomy，MIE）可有效减少术后并发症，提高手术安全性[47]。谭黎杰团队基于前期的回顾性研究设计了一项"比较nCRT和nCT联合微创手术治疗cT3~4aN0~1M0期可切除食管鳞癌患者治疗效果的多中心、随机、三期临床研究（CMISG1701试验）"，该研究旨在证实nCRT+MIE是否能提高局部晚期食管鳞癌患者的生存率，降低术后并发症发生率和病死率[48,49]。CMISG1701试验初步结果显示，nCRT+MIE治疗局部进展期食管鳞癌不增加围手术期并发症发生率（47.4%比42.6%）和病死率（3.5%比2.8%），且能提高术后pCR率（35.7%比3.8%）及患者1年OS（87.1%比82.6%）[49]。
在以nCT为主体的日本开展了一项三臂三期JCOG1109临床研究，比较CF、DCF和nCRT三种新辅助治疗模式的优势，目前，该研究患者入组已经完成，但最终的研究结果尚未公布[50]。作者团队目前也正在开展关于局部晚期可切除食管鳞癌患者nCRT对比nCT的多中心随机对照临床研究（NCT03366853），旨在探讨三药联合方案nCT能否在不增加手术并发症的基础上，达到不亚于nCRT同样的生存获益，以期探索出一种适合中国食管鳞癌患者的最佳新辅助治疗模式，为我国食管鳞癌新辅助治疗规范的制定提供重要证据。
从针对NEOCRTEC 5010研究复发模式的分析中，即使患者新辅助治疗后达到了pCR，术后复发率仍高达13.9%[51]。因此，术后密切的监测和采用有效的辅助治疗降低复发风险也是非常必要的。
Brescia等[52]研究指出，术后辅助治疗较单纯手术能更好延长患者的生存，尤其对转移淋巴结≤3枚的患者。Drake等[53]的研究纳入了2 046例新辅助治疗后淋巴结阳性的食管癌患者，经过倾向性匹配分析发现，术后辅助治疗可显著延长患者的生存（27.9个月比20.2个月，P=0.031）。中国台湾一项回顾性研究纳入了nCRT后病理无反应的食管鳞癌患者，大多数患者选择术前一致的治疗方案，也有患者为避免耐药而更换新的方案，结果显示，术后辅助治疗可显著提高患者的3年DFS（45%比22.3%），但对于3年OS的影响无明显的差异（34.4%比21.6%）[54]。同样有学者指出，新辅助治疗后pCR的患者对术前新辅助治疗方案敏感，术后更应该强调辅助治疗。
关于术后辅助免疫治疗对新辅助治疗后患者生存的影响，CheckMate-577研究首次证明了在nCRT食管癌患者切除术后辅助纳武单抗治疗是安全可靠的，较安慰剂可使患者的复发或死亡风险降低31%，中位DFS增加一倍（22.4个月比11.0个月），奠定了免疫治疗在食管癌术后辅助治疗中的地位，并被纳入《NCCN临床实践指南：食管癌和食管胃结合部癌（2020.V5）》[55]。
除此之外，在食管鳞癌的新辅助治疗中还存在其他尚未解决的问题，比如新辅助治疗后手术时机的选择，新辅助治疗与辅助治疗的选择，新辅助治疗敏感性预测，不同新辅助治疗方案的联合应用等，还需要更多的临床研究来明确。
在大多数西方国家和中国，术前nCRT已成为局部晚期食管鳞癌的标准治疗方法，而日本指南则推荐nCT。新辅助免疫治疗在局部进展期食管鳞癌治疗中的有效性和安全性是目前的研究热点。合理、综合采用手术、放疗、化疗、靶向和免疫治疗等各种治疗措施是目前治疗局部晚期食管鳞癌的主要手段，但尚未找到合适的分子标志物用于指导筛选可从中真正获益的患者。nCT联合免疫治疗能否取代nCRT治疗模式？如何精准预测新辅助治疗的pCR？nCRT联合免疫能否进一步提高pCR率，进而推迟或避免手术？亟需开展大样本随机对照研究来探索更精确的评估手段，探索低毒高效的新辅助治疗方案，以实现在保证治疗安全性的前提下努力改善患者预后，实现局部晚期食管鳞癌患者的个体化治疗。随着多学科综合治疗水平和高质量临床研究的开展，食管鳞癌新辅助治疗必将迈向新的篇章。
所有作者均声明不存在利益冲突
