胃癌是我国肿瘤发病率和死亡率均高居全国前3位的恶性疾病，严重威胁人民群众生命健康。迄今，外科手术仍是治疗的基石。随着腹腔镜微创技术的发展及其临床研究的深入，回顾2021年研究进展，胃癌外科的核心争议问题已基本解决，以单孔/减孔为代表的系列"微创新"理念与技术进一步发展，影像组学和人工智能辅助预测已深入到外科精准决策前沿，靶向和免疫转化治疗即将突破胃癌外科疗效瓶颈。当前，正在探索中的分子影像与靶向示踪引导下的精准肿瘤外科手术，有望在肿瘤边界实时在体判定、转移淋巴结示踪及可视化神经等关键环节取得突破。展望未来，胃癌外科一定能够突破"大体肉眼外观"、"传统粗放经验"的百年天花板，掀起分子可视化智能精准微创外科新一轮技术革命。
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在中国，每年新发胃癌患者人数占全球43.9%，严重威胁我国人民群众生命健康。时至今日，根治性手术切除仍是胃癌治疗的基石。伴随着质疑与争论，胃癌外科领域最活跃的腹腔镜微创技术，在近些年国内外高级别临床研究证据的支持下，已走到了外科治疗的最前沿。与此同时，以单孔或减孔腹腔镜手术、荧光显像、光学活检、图像匹配导航、4K及裸眼3D、基于影像组学的人工智能技术等创新技术为代表，胃癌外科瞄准着更微创、更精准、更智能的方向发展。本文将梳理近年来全球胃癌外科领域的最新研究进展，展望下一轮划时代的技术进步。
腹腔镜手术能否安全有效应用于局部进展期胃癌的治疗，一直是国际学术界争论的焦点。基于此，中国腹腔镜胃肠外科研究组（CLASS研究组）先后启动了系列全国多中心临床研究，领导了全球在该领域的范式革新。CLASS-01研究比较了腹腔镜与开腹手术在治疗局部进展期远端胃癌的手术学安全性及肿瘤学疗效，结果显示，手术并发症发生率无显著差异（15.2%比12.9%），但前者临床优势显著，表现在术中失血更少（平均105.5 ml）、恢复更快（平均2.3 d下床活动，3.5 d恢复肠道功能，5.5 d恢复流质饮食），3年无瘤生存率（76.5%比77.8%）和3年总生存率（83.1%比85.2%）均与开腹手术相当，复发类型亦相似[1,2,3]。通过该研究，我们建立了一套基于解剖且符合清扫规范的腹腔镜远端胃癌D2根治术标准操作流程[4]。CLASS-01研究为腹腔镜治疗局部进展期胃癌提供了全球首个Ⅰ级证据，具有里程碑意义，系列研究成果被国际权威指南《日本胃癌治疗指南》（第6版）和《NCCN胃癌治疗指南》（2020年第2版）采纳。与此同时，韩国腹腔镜胃肠外科研究组（KLASS研究组）进行了类似研究，KLASS-02研究结果显示，腹腔镜组和开放手术组3年总生存率分别为90.6%和90.3%，3年无病生存率分别为80.3%和81.3%，差异均无统计学意义[5]。
基于前期基础，我国CLASS-02研究进一步比较腹腔镜全胃切除术与开腹手术治疗临床Ⅰ期（T1N0M0、T1N1M0、T2N0M0）的胃体、胃底或食管胃结合部腺癌患者，结果显示：术后30 d并发症发生率（18.1%比17.4%）和术中并发症发生率（2.9%比3.7%）两组差异均无统计学意义[6]。CLASS-04研究则比较了腹腔镜与开腹手术在局部进展期胃上部癌保脾No.10淋巴结清扫的临床疗效，结果显示，进展期近端胃癌脾门淋巴结转移率为8.1%，术后总并发症发生率为13.6%，严重并发症发生率为3.3%，证明了由经验丰富的团队实施该术式是安全可行的[7]。迄今，CLASS研究组共发起了11项全国多中心临床研究以及承担了1项国际合作研究，其中3项成果已发表，见表1。
中国腹腔镜胃肠外科研究组（CLASS）系列临床研究项目
中国腹腔镜胃肠外科研究组（CLASS）系列临床研究项目
| 研究编号 | 研究目的 | 研究状态 |
|---|---|---|
| CLASS-01 | 腹腔镜对比开腹治疗进展期远端胃癌安全性和疗效的全国多中心、前瞻性、随机对照临床研究 | J Clin Oncol 2016[1]；JAMA 2019[2] |
| JAMA Surg 2021[3] | ||
| CLASS-02 | 中上部T1~2期胃癌腔镜全胃切除安全性随机对照研究 | JAMA Oncol 2020[6] |
| CLASS-03 | 局部进展期胃癌新辅助化疗后腹腔镜辅助远端胃大部切除的可行性与安全性多中心临床研究 | 正在入组 |
| CLASS-04 | 局部进展期胃上部癌腹腔镜保脾No.10淋巴结清扫临床疗效的多中心、前瞻性Ⅱ期研究 | Surg Endosc 2019[7] |
| CLASS-05 | 手术联合腹腔热灌注化疗和系统化疗治疗腹膜转移性胃癌远期肿瘤学疗效的Ⅱ、Ⅲ期单臂前瞻性多中心临床研究 | Ⅱ期已完成 |
| CLASS-06 | 腹腔镜下局部切除治疗胃来源困难解剖部位胃肠间质瘤安全性的多中心、前瞻性临床研究 | 方案准备 |
| CLASS-07 | 腔镜和开放根治性全胃切除术治疗局部进展期胃体和胃上部癌肿瘤学疗效的多中心随机对照临床研究 | 正在入组 |
| CLASS-08 | 全腔镜与腹腔镜辅助根治性全胃切除术安全性的多中心随机对照临床研究 | 正在入组 |
| CLASS-09 | 加速康复外科围手术期处理应用于腹腔镜胃癌根治术的多中心研究 | 正在入组 |
| CLASS-10 | 食管胃结合部腺癌（SiewertⅡ、Ⅲ型）腹腔镜下纵隔淋巴结清扫临床疗效的多中心前瞻队列研究 | 正在入组 |
| CLASS-11 | 吲哚菁绿示踪在局部进展期胃癌腹腔镜淋巴结清扫术中临床疗效的前瞻性、多中心、随机、对照研究 | 正在入组 |
| CKLASS-01 | 腔镜辅助与全腔镜远端胃切除生活质量比较的多中心前瞻性随机对照研究（中韩国际合作研究） | 正在入组 |
近年来，腹腔镜技术理念与设备越来越精准化和微创化，手术操作平台和视觉辅助技术不断革新，单孔或减孔腹腔镜技术、机器人辅助手术系统等微创外科平台带来了更少的创伤、更快的恢复、更多的手术路径选择；荧光导航、4K及裸眼3D等前沿显示技术，为实现精准病灶及淋巴结示踪、高清还原立体视野提供了更优越的可视化能力，掀起了腹腔镜胃癌外科手术迈向"精细解剖"和"功能保护"新一轮技术革命。
对于部分选择性病例，减孔或单孔腹腔镜手术可能具有更显著的潜在临床获益。在国内外有经验的医院，减孔和单孔腹腔镜手术已逐渐应用于胃肠肿瘤。日本学者报道了274例减孔腹腔镜胃癌根治术的临床数据，其安全性及疗效与传统腹腔镜手术相当，5年总生存率和5年疾病特异生存率分别为95.6%和98.0%，进一步证实了减孔腹腔镜手术确切的远期肿瘤学疗效[8,9]。韩国学者研究表明，与传统腹腔镜相比，单孔腹腔镜早期远端胃癌根治术在获取淋巴结数目、肿瘤远近切缘距离和费用方面，差异均无统计学意义[10]。国内类似研究也提示，单孔腹腔镜胃癌根治术与传统腹腔镜术后总体生存的差异无统计学意义[11]。南方医院报道了原创单孔加一孔腹腔镜胃癌D2根治术的安全性与技术可行性，右上方戳孔既利于术中操作，又兼顾术后留置腹腔引流管，克服了纯单孔手术的某些局限性[12]。北京大学人民医院团队评价了单孔腹腔镜胃癌根治术的潜在优势以及局限性，指出其相较传统腹腔镜手术具有创伤更小、术后并发症率更低、疼痛更轻、住院时间更短、美观性更好等临床优势[13]。中国科学院大学附属肿瘤医院的临床研究显示，单孔腹腔镜胃癌D2根治术安全可行，与传统腹腔镜手术的肿瘤学近期疗效相当，具有术后恢复更快（2.0 d比4.9 d，P<0.001）、切口更小的优势（4.6 cm比8.6 cm，P<0.001）[14]。然而，单孔腹腔镜胃癌手术操作难度更大，对手术团队要求更高，目前主要用于部分早期胃癌的探索性治疗。由于尚缺乏多中心前瞻性临床研究证据，单孔腹腔镜在局部进展期胃癌中的应用价值有待进一步评估。
自Hashizume和Sugimachi[15]于2002年首次报道以来，达芬奇机器人辅助胃癌根治术的临床研究结果陆续报道。2020年，福建医科大学附属协和医院开展的一项临床研究证实了机器人辅助胃癌手术的安全性和疗效，相较于腹腔镜组，机器人手术组术后恢复更快，炎性反应更轻，术后并发症发生率更低（9.2%比17.6%，P=0.039），同时术野更清晰，操作更便捷，缝合更精确[16]。随着我国外科机器人研发水平的快速进步，以"妙手S"为代表的国产自研机器人手术系统在胃癌外科领域得到了初步应用[17]。《机器人胃癌切除术后完全腔内消化道重建中国专家共识（2021版）》提供了机器人完全腔内消化道重建的定义、优势、适应证、禁忌证及具体的术式建议，为胃癌消化道重建的规范化操作提供了支撑[18]。同年发布的《中国机器人胃癌手术指南》进一步规范了机器人胃癌手术各类操作[19]。
淋巴结转移是影响胃癌患者预后最重要的因素之一，目前术中淋巴结的判断主要依靠大体肉眼外观、术者临床经验，其准确性差。近年来，以吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）为代表的荧光显影剂与近红外光成像技术的结合，实现了术中淋巴结精准定位及荧光实时导航。日本学者开展的多中心临床研究，通过黏膜下注射染料和放射性示踪剂预测前哨淋巴结，证明了前哨淋巴结导航技术应用于早期胃癌中具有提高淋巴结清扫数目的优势[20]。福建医科大学附属医院开展的临床研究证实，ICG荧光示踪能显著提高胃癌D2根治术的淋巴结清扫数量和准确性，且不增加术后并发症[21]。目前该技术最大的局限性在于显影的特异性不足，这也正是当前科技攻关的前沿。有团队报道正在开发一种RGD修饰的二泪酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇胶束（DSPE-PEG-RGD）携载ICG用于胃癌荧光成像，发现其在肿瘤中的浓度更加显著且持续时间更长[22]。
腹腔镜手术的发展离不开显示技术的进步，4K腹腔镜系统使术者更容易区分微小血管、神经及淋巴结与周围组织的细微差异，从而实现精准化淋巴结清扫和神经血管保护[23]。一项英国研究表明，4K腹腔镜技术显著提高了初学者的操作速度和准确性，并且缩短了学习曲线，减少了错误及重复次数[24]。上海交通大学医学院附属瑞金医院4K腹腔镜手术视觉体会问卷调查结果显示，结直肠癌根治术中4K腹腔镜系统较传统腹腔镜系统存在优势，可提供更好的分辨率、视角操作协调度、视敏度、颜色分辨率[25]。当前，4K腹腔镜技术作为前沿显示平台之一，已经在胃癌外科逐步推广。
随着佩镜式3D腹腔镜手术的广泛开展，高清裸眼3D技术也应运而生。临床研究显示，裸眼3D与佩镜式3D系统实施腹腔镜胃癌根治的手术效果无显著差异[26,27]。但裸眼3D腹腔镜技术具有更立体、更清晰的手术视野，有利于初学者缩短腹腔镜操作学习曲线，手术过程更舒适，良好地规避了传统3D眼镜滤光后屏幕亮度降低、易视觉疲劳、呼出气雾干扰视野、不易自行调节眼睛位置等诸多问题。
德国萨尔大学学者基于内镜影像构建了一种深度学习模型用于早期胃癌的辅助筛查[28]。日本学者对胃活检组织病理学全片图像队列进行卷积神经网络和回归神经网络的训练，构建了病理学辅助诊断模型，准确率达到95.6%[29]。复旦大学附属中山医院利用深度学习构建基于放大内镜窄带成像技术的辅助诊断模型，预测能力与有经验的内镜医师相似[30]。
大多数胃癌患者需要辅助化疗，高度异质性使得治疗效果难以准确预测，临床上亟需一种能够筛选化疗获益人群的新方法指导治疗决策。南方医院团队提出的新网络（S-net）实现了对胃癌CT图像特征提取，构建了有效预测胃癌患者生存期和化疗获益的深度学习模型，为辅助决策提供了新工具[31]；并进一步通过影像组学分析胃癌CT图像肿瘤区域和边缘区域影像学特征，实现了术前无创评估肿瘤微环境免疫细胞分子表达，构建的新模型可有效预测胃癌生存和化疗疗效[32]；此外，还通过开发深度学习网络，分析胃癌CT图像深度特征，构建了无创评估胃癌组织间质分子表达模型，进一步预测预后和化疗敏感性[33]。
中国科学院智能信息处理重点实验室构建了一种可扩展、可解释的多组学深度学习框架DeepOmix，可综合突变、拷贝数变化、基因表达和DNA甲基化4种组学数据进行预后预测[34]。北京大学前沿交叉学科研究院、上海瑞金医院和南方医院等利用不同方式构建了腹膜转移预测模型，为隐匿性腹膜转移的早期识别、辅助治疗决策提供了新手段[35,36,37]。中国科学院分子影像重点实验室基于730例早期胃癌患者的多相CT图像建立了深度学习模型，用于术前评估患者转移淋巴结的风险与数量[38]。IBM研发了基于AI的临床决策支持系统Watson for Oncology（WFO）已在乳腺癌等疾病上取得成效，但Tian等[39]研究了WFO对胃癌治疗辅助决策的效能，结果与临床实际推荐方案的一致性仅有54.5%。
近年来，越来越多的证据支持靶向及免疫转化治疗在局部进展期胃癌中的应用，北京大学肿瘤医院牵头的C008研究，将维迪西妥单抗（RC48）用于至少接受过两种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括食管胃结合部腺癌）患者的治疗[40]。RC48是我国首个获批的抗体偶联药物新药，为我国晚期胃癌抗HER2精准靶向治疗提供了兼具疗效与安全性的用药新选择，填补了我国HER2过表达胃癌患者后线治疗的空白。一项国际多中心研究（NCT02689284）证实了Margetuximab联合pembrolizumab用于既往治疗失败的HER2阳性胃食管腺癌患者的有效性[41]。此外，多项抗HER2药物联合免疫治疗的临床研究都在积极进行中，包括PD-1单抗（NCT04082364）、PD-1-淋巴细胞激活基因-3双抗（NCT04379596）、ZW25联合PD-L1单抗（NCT04276493）和RC-48联合PD-1单抗（NCT04280341）等。
KEYNOTE 059研究[42]和ATTRACTION-2研究[43]证实了以纳武单抗和派姆单抗为代表的免疫检查点抑制剂在晚期胃癌治疗中的安全性和有效性。目前的临床研究正在转向前线应用和联合治疗，Checkmate-649研究[44]以及在亚洲人群中开展的ATTRACTION-4研究[45]结果，均肯定了免疫联合化疗在胃癌一线治疗中的作用。国内超过20个中心参与的CheckMate-649研究显示，在PD-L1 CPS评分≥5的患者中，与单独化疗相比，纳武利尤单抗（Nivolumab）联合化疗显著改善了OS和RFS；PD-L1 CPS评分≥1的患者以及所有随机分配患者的OS显著改善，PFS获益，证明了其有效性。2021年8月，纳武利尤单抗成为中国首个获批晚期胃癌一线适应证的PD-1抑制剂，用于一线治疗晚期或转移性胃癌、食管胃结合部癌或食管腺癌，具有里程碑的意义。或许在不久的将来，免疫联合化疗会成为HER2阴性晚期胃癌一线治疗的标准模式。此外，南方医院发起的NICE研究（NCT04744649）正在探索对于PD-L1阳性/EBV阳性/MSI-H/dMMR局部进展期可切除胃癌或食管胃结合部腺癌，术前新辅助免疫治疗联合化疗对比新辅助化疗的价值和优势。
多项引人瞩目的胃癌新辅助化疗、靶向及免疫转化治疗临床研究正在积极开展中，见表2。
胃癌新辅助化疗、靶向及免疫转化治疗临床研究
胃癌新辅助化疗、靶向及免疫转化治疗临床研究
| 研究编号 | 研究内容 | 研究状态 |
|---|---|---|
| RESOLVE | 围手术期或术后辅助（奥沙利铂联合S-1）对比术后辅助（奥沙利铂联合卡培他滨）用于接受D2胃切除术的局部进展期胃或食管胃结合部腺癌患者 | Lancet Oncol 2021[46] CSCO 2020 |
| PRODIGY | 新辅助多西他赛、奥沙利铂和S-1 +手术+辅助S-1对比手术+辅助S-1治疗可切除的晚期胃癌的Ⅲ期研究。 | J Clin Oncol 2021[47] CSCO 2020 |
| CONVO-GC-1 | Ⅳ期胃癌转化治疗的国际回顾性队列研究 | Ann Gastroent Surg 2021[48] |
| NICE | 局部晚期食管胃结合部腺癌和胃癌的新辅助免疫治疗和化疗试验 | 正在入组 |
| C008 | RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床研究 | J Clin Oncol 2020[40] RC48我国获批 |
| NCT02689284 | Margetuximab联合Pembrolizumab用于经治的HER2阳性食管胃腺癌患者：单臂Ⅰb、Ⅱ期试验 | Lancet Oncol 2020[41] |
| NCT04082364 | Margetuximab、INCMGA00012、MGD013和化疗联合治疗HER2 +胃癌或食管胃结合部腺癌（G/GEJ）的Ⅱ、Ⅲ期试验 | 正在入组 |
| NCT04379596 | T-DXd联合治疗晚期HER2阳性胃癌的安全性和疗效的Ⅰb、Ⅱ期研究 | 正在入组 |
| NCT04276493 | 联合化疗（伴或不伴替雷利珠单抗）时抗HER2双特异性抗体ZW25的活性 | 正在入组 |
| NCT04280341 | JS001联合RC48-ADC治疗HER2阳性晚期恶性实体瘤 | 尚未招募 |
| CHECKMATE-649 | 一线Nivolumab联合化疗与单纯化疗治疗进展期胃癌、食管胃结合部癌和食管腺癌 | Lancet 2021[44] |
| ATTRACTION-4 | Nivolumab联合S-1或卡培他滨+奥沙利铂治疗既往未治疗、不可切除、晚期或复发的食管胃结合部腺癌患者 | Ann Oncol 2019[45] Nivolumab我国获批 |
医学影像技术经历了从解剖影像→功能影像→融合影像→分子影像的重大演进，正是由于其蓬勃发展，未来外科手术操作有望从"cut and see"进入到"see and cut"的重大转变，对肿瘤的外科理解从"看到肿瘤"迈向"看懂肿瘤"。所谓"看懂肿瘤"即"在体可视化"肿瘤分子演进规律，使临床的干预措施更为精准有效，在保护更多功能的同时，使患者获得最优疗效。当前，正在探索的多模态分子影像与靶向示踪引导下的精准肿瘤外科手术，有望在实时在体判定肿瘤边界、示踪转移淋巴结、可视化神经等关键环节取得突破，相信在不久的将来，胃癌外科一定能够突破"大体肉眼外观"、"传统粗放经验"的百年天花板，掀起分子可视化智能精准微创外科新一轮技术革命。
作者声明不存在利益冲突
