局部进展期直肠癌侧方淋巴结（LLN）转移与患者预后相关。但是对侧方淋巴结清扫（LLND）的临床意义，学术界始终存在争议。对于LLN的概念，以及LLND的确切定义，文献报道并不一致。长期以来，局部进展期中低位直肠癌的治疗策略，在东西方学者间有所不同。以日本为代表，主张对局部进展期直肠癌采用全直肠系膜切除术（TME）加LLND，而较少采用术前新辅助放化疗。欧美学者则选择新辅助放化疗加TME，不推荐采用LLND。到目前为止，只有《日本大肠癌规约》对LLN及其清扫范围等有清晰定义。局部进展期直肠癌是否采用TME加LLND，尚缺乏高等级的循证医学证据。在微创外科高速发展的今天，如何正确地选择低位直肠癌规范的手术方法，需要东西方学者共同努力，开展多中心、高等级的临床试验，为中低位直肠癌患者选择最佳的治疗方案。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
直肠癌是常见的恶性肿瘤，在我国，县一级以上的医疗机构都在实施直肠癌的外科手术。以手术为主的综合治疗仍然是直肠癌当前的主要治疗策略。按照美国癌症综合网NCCN指南［1］和《国家卫生健康委中国结直肠癌诊疗规范》［2］，局部进展期直肠癌需接受术前新辅助放化疗并辅以全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME），已成为目前局部进展期中低位直肠癌的标准治疗模式。
由于东西方种族及其文化的差异，在直肠癌诊治方面的策略有所不同，以日本为代表的学者对局部进展期直肠癌更强调外科手术的作用，而对直肠癌的术前放化疗持较为保守的态度，其《大肠癌处理规约》并没有把局部进展期直肠癌的新辅助放化疗作为常规推荐［3, 4］。因此，关于中低位局部进展期直肠癌是否需要选择侧方淋巴结清扫（lateral lymph node dissection，LLND），呈现出以西方欧美国家为代表的新辅助放化疗+TME和以日本为代表的TME+LLND两种不同的治疗策略。遗憾的是，目前并没有符合循证医学证据的多中心随机对照研究证实两种方法的优劣。在我国，对于局部进展期直肠癌实施LLND早有文献报道，其适应证大都基于影像学证实存在侧方淋巴结（lateral lymph node，LLN）肿大的患者［5, 6, 7］。这种术前联合放化疗并“选择性”实施LLND术的综合治疗策略，也成为与上述两种策略不同的第三种选择。
由于对局部进展期直肠癌的LLND一直存在争议，同时在微创手术高度普及的今天，于内镜下实施的LLND与传统的开放手术LLND也有较大的差异。特别是手术机器人的普及和精准放疗技术的应用，人们对是否进行LLND和如何进行LLND的基本概念及基本技术的应用有了更加深刻的认识，东、西方学者也有各自的相关研究发表，同时更有东西方学者共同发起的前瞻性临床研究，对局部进展期直肠癌的治疗策略提出了基于循证医学的可靠证据。本文就LLN的概念、应用以及最新研究结果进行阐述，以使结直肠外科医生能够更加准确客观地理解侧方淋巴结的概念，规范合理地制定治疗策略，避免直肠癌患者的过度治疗。
1.LLN的引流途径：目前明确，侧方淋巴流向是指沿着髂内动脉分支回流到髂内动脉周围以及髂总动脉周围淋巴结，进而回流到腹主动脉周围淋巴结。其包括（1）向前外侧沿膀胱上动脉、膀胱下动脉、输精管动脉和闭孔动脉到髂外动脉内侧缘的淋巴结；（2）向外侧沿直肠中动脉至髂内淋巴结和髂总淋巴结；（3）向后沿骶正中动脉至骶岬淋巴结、腹主动脉分叉处淋巴结［8］。
2.LLN的分区：根据LLN位置的不同，日本结直肠癌研究会将LLN分为6个区域，包括髂内区（A）、闭孔区（B）、髂外区（C）、髂总区（D）、主动脉分叉区（E）和骶中区（F）。见图1。
3.LLN的清扫：通常文献指的“侧方淋巴结”是LLN的“清扫范围”，并非我们文章中的A~F区的所有淋巴结。NCCN直肠癌诊疗指南中并没有提及LLN的概念，只有“区域淋巴结”和“远隔淋巴结”的区分，并将直肠系膜区域以外的淋巴结均定义为远处转移淋巴结，具体哪些淋巴结为侧方淋巴结LLN没有明确定义［1］。在最新的AJCC第8版肿瘤分期系统中，对直肠癌的LLN亦无明确描述，但将髂内动脉周围淋巴结定义为直肠癌的区域淋巴结，纳入N分期进行考量［9］。
日本结直肠癌研究会第9版结直肠癌诊疗指南则对LLN以及清扫等概念做了明确定义，见表1。
直肠癌侧方的区域淋巴结和远隔淋巴结及侧方淋巴结清扫[4]
直肠癌侧方的区域淋巴结和远隔淋巴结及侧方淋巴结清扫[4]
| 区域侧方淋巴结 | ||
|---|---|---|
髂内动脉近端血管区淋巴结（No. 263P） | ||
髂内动脉远端血管区淋巴结（No. 263D） | ||
闭孔淋巴结（No. 283） | ||
髂外淋巴结（No.293） | ||
髂总淋巴结（No.273） | ||
| 远隔侧方淋巴结 | ||
骶外侧淋巴结（No.260） | ||
骶正中淋巴结（No.270） | ||
腹主动脉分叉部淋巴结（No.280） | ||
| 侧方淋巴结清扫（LD） | ||
LDX：侧方淋巴结清扫程度不明 | ||
LD0：未清扫侧方淋巴结 | ||
LD1：侧方淋巴结范围小于LD2 | ||
LD2：清扫No.263D、No.263P和No.283淋巴结 | ||
LD3：清扫所有侧方淋巴结 | ||
由此可见，LLND的概念在这里得到精确描述，我们通常所说的“侧方淋巴结清扫”可以理解为侧方区域淋巴结清扫（LD1）的范围。如果我们要做更广泛的淋巴结清扫，即包括了LD1+263D，263P和283组淋巴结就是LD2，当然，如果我们将所有侧方淋巴结都做了清扫，就是LD3。
术前对LLN的判断至关重要。MRI对盆腔淋巴结转移的评估较其他影像学手段敏感性及准确性更高。因此，通常采用MRI进行术前LLN的客观评估。
1.LLN阳性的评判标准：首先是利用MRI对盆腔LLN的大小进行评估，因为淋巴结的大小影响着患者的无复发生存期和总生存期［10］。日本学者的研究显示，初始淋巴结短轴直径8 mm以及新辅助放化疗后淋巴结短轴直径5 mm为临界值，是LLN转移的独立危险因素；使用此标准时，术后LLN转移的阳性预测率均>75%［11］。此外，一项多国家、多中心的回顾性队列研究发现，MRI显示初始LLN短轴直径≥7 mm的患者，其5年后LLN复发的概率高达19.5%，因此提出，使用7 mm作为减少LLN局部复发的最佳临界值［12］。
2.LLN的转移率：由于LLND不作为常规的淋巴结清扫范围，文献报道大多采用的是选择性地应用于部分患者。因此，中下段直肠癌LLN转移率尚无确切资料。根据1991—1998年日本大肠癌研究会2 916例直肠癌淋巴结清扫的资料，上段直肠癌LLN整体转移率为1.5%，中低位直肠癌LLN整体转移率为9.8%，其中肿瘤浸润至固有肌层（mp）的患者LLN转移率为9.2%，当肿瘤侵及浆膜下或外膜时转移的阳性率上升为12.2%，肿瘤突破浆膜层的患者，LLN的转移率为23.5%~35.4%；因此提示，LLN转移主要发生在低位直肠癌、浸润深度大于肌层者［13］。而转移率较高的主要区域，则是第263D组的髂内淋巴结和闭孔淋巴结，淋巴结转移率为47%及38%［14］。
日本的前瞻性对照研究发现，在术前无确切淋巴结转移的T3~4期进展期低位直肠癌患者中，LLN转移率为7%［15］；而欧洲通过术前MRI影像判断，有11.7%的直肠癌患者存在LLN转移［16］。
日本始终将LLN视为直肠癌的区域淋巴结。对于低位直肠癌（腹膜反折以下）、浸润深度T3以及T4的患者，不论术前影像学检查有无LLN肿大，只要满足上述条件，则行“TME+双侧预防性LLND”。依次清扫双侧髂总血管（No.273）、髂外血管（No.293）、髂内血管（No.263）及闭孔（No.283）等处区域LLN，同时术中保留盆腔自主神经。若术前或术中发现LLN转移，则行治疗性LLND，除了清扫上述淋巴结外，还须清扫骶前和骶骨岬（No.270和No.280）等所有LLN［3］。
西方国家的研究认为，肿瘤环周切缘阳性是导致中低位直肠癌肿瘤复发的主要原因，因为相关研究显示，直肠癌手术后肿瘤远端切缘是否“无瘤”与疾病的局部复发密切相关；而LLN转移的发生率很低，且该部分患者具有较差的整体生存和预后；所以认为，LLN转移应该是一种全身性疾病，意味着远处转移［17］。在放化疗技术取得满意的直肠癌局部疾病控制率的今天，他们选择的手段自然是非手术治疗。术前新辅助放化疗可以控制LLN的转移，因此西方国家不主张进行LLND。同时，由于西方人体质指数较大，在狭小的盆腔空间内采取LLND，除增加手术的技术难度外，更会带来额外的包括泌尿系统及生殖功能障碍的发病风险。
在中国，新辅助放化疗加TME仍是进展期中低位直肠癌患者主要的治疗方法。中国学者在长期的临床实践和探索中，积累了宝贵的经验和数据，在总结东西方经验和参照国外同行研究结果的基础上，相继探索以选择性LLND为核心的综合治疗策略，并于2019年制订了首版《中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识》，围绕直肠LLN转移的相关诊疗问题给出了21条推荐意见［18］。主要包括：（1）不推荐日本《大肠癌处理规约》倡导的预防性清扫作为手术常规，推荐对有明确影像学证据而证实存在侧方肿大淋巴结（MR短径测量达到5~10 mm）的患者进行侧方清扫。（2）不推荐双侧LLN清扫，除非存在证据提示双侧转移。（3）清扫范围主要集中在髂内组（No.263p和No.263d）和闭孔组（No.283），不推荐盲目扩大手术范围。（4）推荐侧方清扫和新辅助放化疗序贯进行，对新辅助放化疗后明显缩小甚至消失的病例，可以随访观察。（5）强调盆腔自主神经保留和排尿功能以及性功能的保护。
目前，关于直肠癌患者仅行TEM+LLND而不做新辅助治疗的研究，多来自于日本，其中最新大型RCT系列研究JCOG 0212显示，701例术前无LLN转移证据的Ⅱ、Ⅲ期低位直肠癌患者被随机分为TME组和TME+LLND组，两组均未做新辅助治疗；结果显示，两组患者的总生存期和5年无复发生存期差异均无统计学意义；然而，TME组比TME+LLND组有更高的局部复发率（12.6%比7.4%）［15］。因此，当不给予新辅助治疗时，LLND可以降低术前没有LLN转移证据的患者局部复发的风险。同时，日本学者的相关前瞻性研究发现，对于髂内组LLN转移的患者与直肠癌系膜内淋巴结为N2a期转移的患者相比，5年总生存率和癌症特异性生存率差异并无统计学意义，对于闭孔或髂外、髂总等淋巴结转移患者的总生存率和癌症特异性生存率分别为32%和37%，与系膜内淋巴结为N2b期转移的患者相当，均显著优于伴远处转移的Ⅳ期患者［19］。
针对低位直肠癌的新辅助放化疗与LLND进行的“头对头”前瞻性随机对照试验目前尚缺。Kusters等［20］对日本和荷兰在低位直肠癌不同治疗方式后的局部复发模式进行了对比研究，其结果显示：日本采取TME+LLND的直肠癌术后患者5年肿瘤局部复发率为6.9%，荷兰采用新辅助治疗+TME的5年肿瘤局部复发率为5.8%，而仅行TME手术的患者局部复发率为12.1%。由此可见，无论是TME+LLND还是新辅助治疗+TME，相对于仅行TME手术，均可取得更好的疾病控制效果，并且两种方案的效果相近。但后续有研究显示，新辅助治疗并不能完全消除LLN转移，新辅助治疗后仍存在LLN转移的发生率为8%［21］。并且多个研究显示，新辅助治疗后，持续存在的肿大LLN与较高的局部复发和患者更差的无复发生存率相关，对比新辅助治疗后仅行TME以及TME+LLND，前者明显具有更高的局部复发率（7.9%和3.2%），其中盆腔复发的患者中，侧方型复发的占比可高达64.6%~82.7%［22, 23, 24］。因此，LLND的地位不容忽视。据临床研究显示，LLND可使T3~4期低位直肠癌患者的局部复发率下降50.3%，而5年生存率提高8%［25］。
Sugihara等［25］在其研究中还发现，TME+LLND、新辅助治疗+TME及单纯TME的术后LLN复发率分别为2.2%、0.8%和2.7%；骶前淋巴结复发率分别为0.6%、3.7%和3.2%，这或许提示我们，选择性LLND和术前新辅助治疗相互结合，也许可以更好地防止盆腔内局部复发。
LLND的地位并不能被新辅助放化疗所替代，但它也的确存在手术时间更长（额外增加时长中位数106 min）和出血量更高（额外增加出血量中位数239 ml）的后果，但LLND不会显著增加3级或4级并发症的发生率［26］。此外，LLND过程中损伤盆腔自主神经还可能造成长期的排尿功能和性功能障碍，但神经保留技术提出并应用于LLND后，后续JCOG 0212系列研究显示，性功能障碍的主要因素是患者的年龄而并非手术所致［27］。关于排尿功能障碍，JCOG 0212系列研究显示，与单纯TME相比，LLND并没有增加早期排尿功能障碍的发生率［28］。
基于以上现有的文献分析，必须在精准评估和筛选患者的前提下，考虑和使用所有可用的模式和手段来优化治疗结果。为此，学术界已经在此领域就一些争议问题达成了初步共识［11, 12］：（1）位于闭孔区域和髂内区域的LLN属于局部转移而非远处转移；（2）LLND可以降低直肠癌术后局部复发率；（3）新辅助放化疗不能彻底杀灭转移的LLN，新辅助治疗后侧方转移残留和侧方型肿瘤局部复发率仍然较高，新辅助放化疗不能替代LLND；（4）预防性淋巴结清扫未观察到可以改善患者生存和远期预后，但此结论不能外推至已确定存在侧方转移进行的治疗性清扫和疑诊侧方转移而进行的选择性清扫。
LLN在中低位直肠癌的治疗中至关重要。客观公正地评估LLND手术的疗效，需要高等级的循证医学证据。相信随着未来相关研究的继续深入，更加精准化、个体化的诊疗过程将进一步改善中低位进展期直肠癌患者的局部复发及远期生存。
所有作者均声明不存在利益冲突
