低位直肠癌术后常见和严重的并发症吻合口漏发生率居高不下，明确低位直肠癌患者术后发生吻合口漏高危因素，有助于指导临床治疗，帮助患者改善预后。目前的文献提示，影响低位直肠癌术后吻合口漏发生的风险因素包括3个方面：（1）个体因素：性别为男性、高体质指数、营养不良和不良嗜好与代谢性疾病；（2）肿瘤因素：肿瘤下缘距肛缘<5 cm、肿瘤直径>2.5 cm、肿瘤分期晚、肿瘤标志物水平高和术前发生肠梗阻；（3）手术因素：手术时间长（>180 min）、术中出血量（≥70 ml）、吻合器激发2次以上、术野污染、硬膜外镇痛和术中低体温。值得注意的是，手术方式（腹腔镜、开腹和手辅助腹腔镜）并不是影响低位直肠癌术后吻合口漏发生的因素。而接受新辅助治疗、肠道菌群、肠道准备情况、术前抗生素预防时间不足、左结肠动脉离断、术中输血、盆腔引流、经肛引流和联合器官切除以及术后腹泻等对低位直肠癌术后吻合口漏的影响，相关研究结论还不太统一。但临床工作者仍可根据上述风险因素，在术前做好评估，术中及术后积极避免，针对每一环节采取措施，降低吻合口漏的发生风险，从而给患者带来最大获益。
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结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球恶性肿瘤中排第三，是导致癌症死亡的第二位原因［1］。我国近几年直肠癌发病率呈持续上升趋势，其中低位与超低位直肠癌患者的发病率占60%~70%［2］，临床上的低位直肠癌是指肿瘤下缘距离肛缘5~8 cm的直肠癌，超低位直肠癌则指肿瘤下缘距离肛缘<5 cm的直肠癌［3］。近年来在全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）、经肛全直肠系膜切除术（transanal total mesorectal excision，taTME）、经自然腔道取标本手术（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）、全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）以及各种吻合重建技术等的快速发展下，结直肠外科在治疗低位直肠癌上取得了很大的突破［4］。但低位直肠癌术后常见和严重的并发症吻合口漏发生率居高不下，且吻合口漏的发生增加了再次手术及死亡的风险［5］。本文就低位直肠癌保肛术后吻合口漏发生的影响因素的研究现状作一综述，为结直肠外科医师提供一定的参考。
国际直肠癌研究组（International Study Group of Rectal Cancer，ISREC）将吻合口漏定义为在结肠-直肠或结肠-肛管吻合部位的肠壁完整性的中断、缺损，使得腔内外间室连通（包括重建直肠储袋缝合线部位的漏，如J-pouch）以及吻合部位旁出现盆腔脓肿［6］。术后出现发热、白细胞升高和腹痛，盆腔引流出粪性液体，应高度怀疑吻合口漏的发生，可依据CT及造影剂灌肠或经窦道造影明确诊断，吻合口旁气体及造影剂外漏是诊断的可靠标志。以术后30 d为界，分为早期漏和迟发漏；又依据严重程度分为A级漏、B级漏和C级漏：A级漏无临床症状，仅表现为影像学上的造影剂外漏，无需特殊治疗；B级漏表现为腹痛、发热、粪渣样引流物自肛门流出等局部症状，需保守治疗；C级漏除局部症状外还有腹膜炎、脓毒症等全身表现，需要再次剖腹手术［6］。
1.性别：蒋伟等［7］的研究表明，男性是经新辅助治疗后的直肠癌患者腹腔镜术后吻合口漏的独立危险因素（OR=2.480，95%CI：1.012~6.077，P=0.047）。这可能与以下因素有关：（1）男性骨盆腔相对狭小，导致术中视野受限，操作困难，容易引起损伤；（2）男性胶原蛋白含量低于女性，而胶原蛋白能为组织提供机械支持、维持组织结构稳定性；（3）男性雄激素高，抑制肠内皮功能及其生长［7］。因此，相较于女性，男性患者术后更易发生吻合口漏。对于行造口还纳者，在保证不增加其他并发症发生率的情况下，适当延长还纳时间，在还纳之前行结肠镜及下消化道造影检查，明确吻合口生长情况，防止在吻合口未完全愈合之前还纳，诱发迟发性吻合口漏的发生。
2.体质指数（body mass index，BMI）：在一项纳入452例行直肠癌前切除术的研究中，多因素分析发现，BMI≥28 kg/m2是发生吻合口漏的独立预测因素（OR=1.758，95%CI：1.265~2.454，P=0.021）［8］。日本一项纳入1 705例患者的多中心研究显示，腹腔镜结直肠手术术后并发症发生率及手术时间随BMI增加而显著增加，且多因素分析显示，BMI ≥30 kg/m2是发生感染性并发症的独立预测因素（OR=2.648，95%CI：1.421~4.934，P=0.002）［9］。发生感染性并发症不利于吻合口的愈合，也可增加吻合口漏的发生率。究其原因，BMI越高，其在盆腔手术时可供操作的空间越小，且肥胖者系膜厚，各层次间更不易辨认，导致操作困难，从而增加并发症的发生率。再者，肥胖者免疫力相对低下，不利于无症状吻合口漏（A级漏）患者的自我修复，从而使吻合口漏进一步发展，甚至导致严重的腹盆腔感染和肠梗阻等并发症，延长患者住院时间，延迟术后辅助治疗的时间［10］。因此，高BMI的低位直肠癌患者如行手术治疗，预防性造口是很好的选择，可以降低吻合口漏后发生严重盆腹腔感染的风险，并应适当延长造口还纳的时间。
3.营养水平：营养不良可影响组织愈合，包括吻合口的愈合。围手术期营养状况低下是影响吻合口漏发生的高危因素。Shimura等［11］对200例腹腔镜结直肠癌治疗手术患者进行回顾性研究，结果发现，术后前3 d血清白蛋白降低是吻合口漏的独立危险因素（OR=7.53，95%CI：1.60~55.80，P<0.001）。林振宇等［12］的研究认为，血红蛋白<120 g/L是直肠癌术后吻合口漏发生的危险因素。营养不良影响吻合口愈合的因素可能有：（1）影响胶原合成或成纤维细胞增殖；（2）引起组织水肿；（3）降低机体免疫功能，更易引起感染及感染扩散。因此，对患者围手术期营养状况进行监测，可作为一种评估吻合口漏高危患者的重要手段，尤其对老年、合并肠梗阻及贫血患者，围手术期应密切监测患者的营养状态及白蛋白水平。对于营养评估为高风险的患者应尽可能术前纠正营养不良，以降低吻合口漏发生带来的不良后果。
4.不良嗜好与代谢性疾病：Bertelsen等［13］的研究证实，吸烟会增加直肠癌低位前切除术后吻合口漏的发生率，其发现术前近期已戒烟的患者吻合口漏发生风险明显低于术前仍在吸烟的患者（OR=1.88，95%CI：1.02~3.46，P=0.004）。Penna等［14］的研究证实，吸烟是taTME术后吻合口漏发生的独立危险因素（OR=1.506，95%CI：1.054~2.153，P=0.025）。值得注意的是，戒烟<10年仍是吻合口漏发生的独立危险因素［13，15］。烟草内含有大量的尼古丁，其引起的微血栓形成与血管收缩可造成血管缺血；另外，一氧化碳会引起细胞缺氧，并导致吸烟患者的全身情况和血流灌注情况能力等较不吸烟者差，从而增加吸烟者的吻合口漏发生风险。
研究显示，糖尿病与吻合口漏的发生密切相关，糖尿病会影响伤口愈合，不受控制的高血糖会导致血管损伤、血流量减少和有毒葡萄糖衍生代谢物的细胞积累［14］。患有高血压病与2型糖尿病的患者存在微循环障碍、微血管基底膜增厚、生长和愈合相关激素分泌减弱，从而影响胶原蛋白沉积、减缓组织修复和愈合［16］。有研究发现，吸烟且酗酒者吻合口漏发生风险明显高于只吸烟或只酗酒者［17, 18］。因此，对于存在不良嗜好及糖尿病等影响组织愈合的疾病患者，应指导其积极戒烟、控制血糖，从而降低吻合口漏的发生率。
1.肿瘤位置：目前，国内外对于肿瘤位置对直肠癌低位前切除术后吻合口漏的影响已经达成一致，即肿瘤距肛缘越近，发生吻合口漏的风险越高。中低位直肠癌术后吻合口漏的发生率明显高于高位直肠癌（OR=3.854，95%CI：1.391~11.685，P=0.013）［19］。肿瘤下缘距肛缘<5 cm是吻合口漏发生的独立危险因素（OR=4.339，95%CI：1.990~9.458，P<0.001）［7］。Kim等［17］研究报道，肿瘤下缘距肛缘<5 cm的术后吻合口漏的发生风险增加8倍。其发生原因可能有：（1）直肠下段为腹膜外位器，肿瘤距离肛门越近，切除时创面越大，术中电凝损伤组织血管会造成渗液、渗血越多，从而导致吻合口血运不良；（2）切除肠管后致骶前空虚，吻合口失去浆膜的保护，使吻合口被积液浸泡时间长，易增加感染发生率；（3）肿瘤距肛缘越近，则越位于盆腔深部，狭窄的操作空间容易导致闭合时夹有其他组织、吻合口两端组织太厚、对吻合器型号选择有偏差导致闭合器多次激发；（4）吻合口张力大，术前直肠是松弛地附在盆底，术后因为切除一段肠管，一部分患者因为本身肠管较短，即使游离脾曲，张力仍较大；（5）肠壁内压力越靠近肛门越大，吻合口处血供越少、横向张力也越大；（6）游离并保留近端结肠血供困难。我们认为，可通过直肠指诊初步判断吻合口生长情况，最终确定吻合口是否生长良好应在肠镜下确认。值得注意的是，不应过早行肛门指诊及电子结肠镜检查，否则容易影响吻合口愈合。
2.肿瘤大小和分期：Yasui等［20］研究表明，肿瘤直径≥4 cm是低位直肠癌前切除术后吻合口漏发生的独立危险因素（OR=3.90，95%CI：1.27~12.97，P=0.017）。也有研究认为，肿瘤直径>2.5 cm就会增加直肠癌术后吻合口漏发生率［14］。另外，还有研究显示，肿瘤分期为Ⅳ期是结直肠癌患者术后发生吻合口漏的独立高危因素（OR=5.19，95%CI：1.07~30.33，P=0.040）［20］。随着肿瘤的增大及肿瘤浸润深度的增加，使得本就狭窄的盆腔内操作变得更加困难，也使直肠的裸化及横切更具有挑战性。较大肿瘤及较晚分期的患者往往营养等全身情况较差，手术时切除的组织多、出血多和损伤大，就更加容易导致术后发生吻合口漏。而这些可通过术前辅助治疗达到缩小肿瘤及转化的目的，从而降低吻合口漏发生率。
3.肿瘤标志物：临床上通常将癌胚抗原作为放化疗评判效果指标之一，也用于术后监测。进一步分析其内在原因，高肿瘤标志物水平可能代表着肿瘤细胞生长活跃，发生转移的直肠癌肿瘤标志物升高往往更明显。即使术前影像学检查未发现转移病灶，但仍无法排除未发现的微小病灶，肿瘤标志物可能与高级别的肿瘤出芽存在一定内在联系。因此，高肿瘤标志物可能预示肿瘤生物学行为差，机体全身情况差，甚至发生了影像学不可被发现的转移，从而间接影响到吻合口的愈合［21］。
4.新辅助治疗：目前，对于新辅助治疗是否会增加吻合口漏发生率并没有统一的意见。部分患者初诊时已经为T4期、局部不可切除，甚至发生了远处转移，对于这些患者可通过新辅助治疗来达到降期或转化的目的，从而使患者获益甚至获得手术根治的机会。还有些超低位直肠癌患者保肛欲望极其强烈，可通过新辅助治疗使肿瘤退缩，从而使保肛成为可能。2017年一项大样本横断面研究显示，新辅助治疗是吻合口漏的独立危险因素（OR=2.85，95%CI：1.00~8.11，P=0.049）［22］。张峻岭等［8］的研究同样证实了这一观点。吻合口漏是新辅助治疗后行taTME术的最常见并发症之一［23］。但新辅助治疗是否是taTME术后吻合口漏发生的独立危险因素仍需要大量研究来证明。钟清华等［24］的研究表明，新辅助放疗影响吻合口愈合，因此，术前新辅助治疗会延长吻合口漏愈合时间。术前新辅助治疗是一把双刃剑，其杀灭肿瘤细胞可以带来转化、降期、增加保肛率和减少局部复发等优点；但同时不可避免地损伤正常细胞，引起局部严重的炎性水肿、纤维化，会导致手术时层次不清和渗血渗液增多，严重影响术者操作，造成局部损伤较大、影响吻合。
5.术前肠梗阻：术前肠梗阻患者的吻合口漏发生率远高于术前无肠梗阻患者［25］。对于术前存在不完全性肠梗阻的患者，通过禁食水及缓泻等保守治疗可使肠梗阻状态缓解，但肠梗阻所引起的病理生理改变并不能在短时间内纠正。肠梗阻会引起肠道水肿、局部发生炎性反应，甚至导致肠壁缺血坏死，肠内容物堆积、肠壁功能受损易致细菌移位引起盆腔及吻合口感染；肠梗阻还会因长期饮食差、瘤体大而导致营养不良、电解质紊乱，这些因素都会影响吻合口的生长。对于完全性肠梗阻患者，可行肠梗阻导管或支架置入，可将急诊手术转变成限期手术从而增加术前准备的时间，减少梗阻引起的肠壁水肿、降低手术操作难度［26, 27］。行肠梗阻导管或支架置入可提高手术成功率与一期吻合率，降低吻合口漏发生率，故对于术前有肠梗阻的患者，需尽快纠正营养、调节电解质紊乱，必要时行肠梗阻导管或支架置入，争取在最好的机体状态下行手术治疗，从而降低发生吻合口漏的风险［26, 27］。因此，对于术前有肠梗阻的患者，需尽快纠正营养、调节电解质紊乱，必要时行肠梗阻导管或支架置入，争取在最好的机体状态下行手术治疗，从而降低发生吻合口漏的风险。
就低位直肠癌手术本身，多项研究表明，手术相关因素会引起吻合口漏的发生风险增加。国内外研究均显示，较长的手术时间、吻合器激发次数>2次、术中输血/失血量>100 mL及吻合口水平距肛门边缘<5 cm会增加吻合口漏的发生率［28, 29, 30］。肿瘤距离肛缘越近，则吻合口水平也距肛缘越近，在前文已经就肿瘤位置与吻合口漏发生的关系进行详细的分析，故不再展开论述。此外，还有研究者发现人工吻合比器械吻合更容易发生吻合口漏［14］。
1.手术时间及术中出血量：较长的手术时间会使患者经受麻醉时间和手术室低温的时间相应延长，容易引起患者术后发生凝血障碍相关并发症，吻合口局部更易形成微小血栓，影响吻合口愈合，还会增加术后感染风险，影响术后恢复。其中，较多研究者认为，较长的时间应定为180 min，Han等［31］与Huisman等［32］的研究均证实了此观点。有研究显示，出血量≥70 ml会增加吻合口漏的发生率［33］。术中出血量大会引起局部炎性因子产生和消化道血供减少等，从而影响吻合口愈合。因此，手术时应尽量缩短手术时间、术中均应仔细操作，减少副损伤与出血，从而降低吻合口漏的发生率。
2.吻合器激发次数：Ito等［34］最先研究证实，吻合器激发次数≥3次会增加吻合口漏的发生，随后有大量的研究者就二者的关系进行了研究。如Katsuno等［35］通过对1 014例患者的临床信息进行倾向性评分匹配，结果表明，吻合器激发次数的增加会增加吻合口漏的发生率（OR=4.10，95%CI：1.0~15.0，P=0.040）。Balciscueta等［36］通过总结文献则发现，术中2次以上吻合器激发与术后吻合口漏风险增加显著相关（OR=2.44，95%CI：1.34~4.42，P=0.003）。腹腔镜下低位前切除术治疗低位直肠癌仍然是一种技术要求很高的手术，术者需在狭小的空间内完成直肠横切，置入吻合器的空间狭窄、牵引不足、切割角度倾斜、对吻合器的型号预判错误和直肠清扫不足均会导致吻合器的多次激发。taTME经肛门进行操作，吻合在体外进行，并不存在此担忧。Ito等［34］的研究表明，通过耻骨上穿刺置入切割闭合器离断直肠，可明显减少吻合器激发次数，对于部分早期的低位直肠癌患者，标本经肛门拖出，直视下离断肠管，也可减少吻合器的激发次数，进而减少吻合口漏的发生率。
3.术野清洁程度：术野污染与吻合口漏的发生密切相关。Huisman等［32］的研究发现，手术的污染是吻合口漏发生的独立危险因素（OR=2.98，95%CI：1.55~5.75，P<0.001）。低位直肠癌手术涉及消化道末端，肠内容物含菌量大，虽然术中会通过各种方式如垫纱布垫、打开肠腔后消毒甚至用稀释碘伏水灌肠、冲洗腹腔等方式来减少与预防污染，但污染仍不可避免。还有研究者通过选择性消化道脱污染（selective digestive decontamination，SDD）来减少术野污染机会。SDD是主要用于预防医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）的技术，即通过局部应用抗生素杀灭消化道中的条件致病性微生物，从而防止继发性定植和感染［37］。国外的一项荟萃分析研究发现，接受SDD治疗的患者吻合口漏发生率显著低于单独全身预防性使用抗生素（3.3%比7.4%）［38］。但有一项RCT研究得出了不一样的结论，该研究结果显示，SDD并不会降低吻合口漏的发生率，但SDD能减少结直肠癌切除术后的感染性并发症，包括手术部位感染、肺炎和尿路感染等［39］。SDD能减少术后的一些感染性并发症，但关于SDD是否能降低吻合口漏的发生仍需要大量研究证明。
4.手术方式：目前已经达成共识，认为手术方式对吻合口漏的发生率没有影响［6］。陈文轩等［40］、Zhang等［41］分别通过分析大量文献认为，腹腔镜与开腹、手辅助腹腔镜手术与开腹低位直肠癌术后吻合口漏的发生率差异没有统计学意义。但与传统手术相比，腔镜手术具有创伤小、出血少、恢复快等优点，目前已成为主流手术方式。
5.其他手术相关因素：麻醉方式、术中低体温和吻合方式会影响吻合口的生长。Hara等［42］研究发现，硬膜外镇痛（OR=2.35，95%CI：1.13~4.88，P=0.02）与术中低体温（OR=2.39，95%CI：1.19~4.80，P=0.02）是吻合口漏发生的独立危险因素。这可能与手术时的低血压状态，导致结肠相对缺血有关。术中低体温会导致血管收缩、机体缺血缺氧，降低机体各种酶的活性，损害机体的免疫及修复功能，导致吻合口愈合不良，术中应主动加温以维持患者体温，降低吻合口漏的发生风险。相较于人工吻合，器械吻合不仅缝合快速、操作简便、节省手术时间，受操作者的影响也较小，肠内容物外溢的风险小，能保证缝合严密、松紧适宜；不会因缝合太松或太紧致缺血坏死而继发吻合口漏。
吻合口漏是低位直肠癌术后常见及严重的并发症之一，它不仅会影响机体的恢复，还会因发生吻合口漏延迟患者化疗时间，使化疗的作用降低从而造成肿瘤的复发，严重时需进行二次手术。吻合口漏预后差，治疗时间长，给患者造成的经济及心理负担大，甚至会引起患者死亡。吻合口漏的发生率为2.4%~15.9%，而其病死率更是高达16%［6］。明确低位直肠癌患者术后发生吻合口漏高危因素，有助于指导临床治疗，帮助患者改善预后。本文从患者因素、肿瘤因素和手术因素3个主要方面，全面分析了各个因素对吻合口漏发生及发展的影响，并对其进行总结。临床工作者可据此术前做好评估，术中及术后积极避免，针对每一环节采取措施，降低吻合口漏的发生风险，从而给患者带来最大获益。
所有作者均声明不存在利益冲突
