回顾分析北京地坛医院收治的3例肝衰竭并发内源性眼内炎病例的临床特点及诊治要点。肝衰竭并发内源性眼内炎患者多有乙型肝炎基础病，糖皮质激素应用史是最常见的易感因素。患眼视力预后不良，早期进行全身抗感染治疗和玻璃体切割术有助于挽救患眼视力。
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肝衰竭患者常处于严重免疫抑制状态，由于住院时间长、并发症多，易造成包括细菌、病毒和真菌在内的各种病原体感染[1]。合并真菌感染不仅是诱发肝功能衰竭的重要因素，也是导致病情恶化甚至死亡的重要原因之一[2]。内源性眼内炎（endogenous endophthalmitis，EE）是一种严重的眼部感染性疾病，需要及时诊断并尽早采取保护视力的医疗干预措施，以避免视力丧失甚至眼球摘除，因早期表现缺乏特异性，诊治困难，预后差，应引起临床的高度重视[3]。现将北京地坛医院收治的3例肝衰竭并发EE患者的病情发展与治疗情况报告如下。
患者女性，50岁，主因"发现HBsAg阳性40年，乏力、纳差、尿黄1月"于2016年6月29日就诊于我院肝病科。既往有青霉素过敏史，有预激综合征、高血压病、宫外孕病史，有输血史及乙型肝炎家族史。6月8日检测乙型肝炎血清病毒学指标：HBsAg、抗-HBe及抗-HBc阳性，肝功能显著异常，凝血酶原活动度（PTA）28%；HBV DNA 1.8×103 IU/ml，CD4+T淋巴细胞计数458个细胞/μl。予恩替卡韦抗病毒、保肝退黄、补充白蛋白等治疗黄疸不退，6月17日开始糖皮质激素治疗，因病情无改善转至我院。查体皮肤巩膜重度黄染，移动性浊音可疑阳性，双下肢水肿。入院主要诊断：慢加亚急性肝衰竭（MELD评分23分）、重度慢性乙型病毒性肝炎。入院后停用激素，给予恩替卡韦0.5 mg/d抗病毒、保肝退黄、补充白蛋白、输注同型血浆补充凝血因子、利尿、调节肠道菌群等治疗。7月4日（入院第6天）患者出现发热、右眼视物模糊。血清半乳甘露聚糖（GM）抗原实验阳性。胸部CT提示：双肺多发结节。眼科会诊眼底镜检查提示：右眼玻璃体轻混浊，黄斑区视网膜下可见大片黄白色病灶，其上视网膜出血（图1）。行眼内液高通量基因检测示烟曲霉菌阳性。诊断：右眼内源性真菌性眼内炎（烟曲霉菌），予两性霉素B 10 μg玻璃体腔内局部注射及全身应用伏立康唑静脉滴注抗曲霉菌治疗。患者体温渐控制，双肺结节较前缩小，肝功能好转，右眼视力仅光感，于7月15日局麻下行右眼玻璃体切割眼内光凝术，术后继续伏立康唑静脉滴注，序贯伊曲康唑口服抗曲霉菌治疗。患者体温正常，肝功能好转，HBV DNA转阴，GM实验转为阴性，但右眼视网膜脱离，右眼最终失明。
A：右眼玻璃体轻混浊；B：黄斑区视网膜下可见大片黄白色病灶，其上视网膜出血
患者女性，47岁，主因"发现HBsAg阳性10余年，眼黄、尿黄1个月"于2019年5月27日就诊于我院肝病科。既往2型糖尿病史，有喹诺酮类药物过敏史，母亲有肺结核病史。患者入院1个月余前服用中药汤剂后出现眼黄、尿黄，外院检查：HBsAg、抗-HBe及抗-HBc阳性，肝功能显著异常，HBV DNA 2.92×102 IU/ml，予恩替卡韦抗病毒、保肝退黄治疗后，黄疸继续升高，后加用糖皮质激素治疗，复查总胆红素最高477.2 μmmol/L，PTA最低42%，国际标准化比值（INR）1.53，CD4+T淋巴细胞计数124个细胞/μl。胸部CT示：右肺中叶少许慢性炎症。病情无改善遂转至我院。查体皮肤巩膜重度黄染，移动性浊音阴性，双下肢水肿。入院主要诊断：慢加急性肝衰竭（MELD评分24分）；乙型病毒性肝炎，慢性重度；药物性肝损伤不除外、急性肝细胞型、RUCAM评分4分（可能）严重程度3级；2型糖尿病伴血糖控制不佳。入院后激素减量、恩替卡韦抗病毒、保肝退黄、胰岛素控制血糖、调节肠道微生态等治疗，肝功能好转。6月3日突发左眼红、视物模糊。6月4日出现发热，左眼视力迅速下降至手动/眼前，血G试验阳性（240 pg/ml）。GM实验阴性。尿培养示真菌生长。眼科会诊眼底镜检查提示：右眼颞下网膜可见圆形病灶；左眼玻璃体混浊眼底窥不入（图2）。立即行左眼前房穿刺+玻璃体腔注药（地塞米松、头孢他啶、万古霉素），左眼玻璃体液病原体高通量测序提示白色念珠菌。诊断：左眼内源性真菌性眼内炎（白色念珠菌）、右眼真菌性视网膜脉络膜炎、肺部感染、泌尿系感染。激素减量停用，给予伏立康唑静脉滴注抗真菌治疗。治疗后患者体温正常，右肺结节缩小，肝功能好转继续全身伏立康唑抗真菌治疗，双眼玻璃体腔注射两性霉素B加强局部治疗，左眼仅光感。8月5日于北京协和医院行左眼晶状体及玻璃体切除术，玻璃体液直接涂片可见酵母样孢子及假菌丝（少量），真菌培养证实为白色念珠菌，药敏结果予氟康唑抗真菌治疗。患者右眼视力同前，但左眼仍仅光感。
A：右眼颞下网膜可见圆形病灶；B：左眼玻璃体混浊眼底窥不入
患者女性，58岁，主因"发现HBsAg阳性8年，间断腹胀1年，高热、左眼失明6 d"于2019年6月29日就诊于我院肝病科。既往有左前臂外伤手术史及乙型肝炎家族史。入院6 d前突发高热，伴左眼疼痛、头痛，左眼视力急剧下降至完全失明。查体皮肤巩膜中度黄染，左眼大量脓性分泌物，下腹部压痛，移动性浊音可疑。入院检查肝功能异常，PTA 19%，HBV DNA 2.9×106 IU/ml，感染指标显著升高，CD4+T淋巴细胞计数287个细胞/μl。眼内液高通量测序提示真菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌。眼部脓性分泌物细菌培养提示金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种。眼眶CT提示：左眼玻璃体变形、混浊，晶状体偏向上方，泪腺略肿胀，考虑眼球感染。胸部CT提示：左肺上叶炎性病变，内含厚壁空洞。头颅MRI示：右侧额叶内侧、左侧基底节小结节，考虑脑脓肿。左侧眼球变形，周围炎性改变（图3）。眼科查体左眼结膜充血，角膜水肿，前房满布黄色脓性物质，其后窥不清。主要诊断：慢加亚急性肝衰竭（MELD评分28分）、乙型病毒性肝炎慢性重度、脓毒血症、肺脓肿、脑脓肿、左眼眼内炎（细菌+真菌）、左眼角膜穿孔。给予美罗培南、万古霉素抗感染，伏立康唑抗真菌治疗，恩替卡韦抗病毒、保肝降酶、补充人血白蛋白、新鲜血浆等治疗，眼部定期清创换药，待全身情况好转、感染控制后再行左眼内容物剜除术。经治疗患者体温正常，肝功能稳定，肺部病灶较前缩小，脑脓肿病灶较前无改善，左眼球萎缩，眼科查体左眼角膜穿孔，自角膜穿孔处流出脓性物质。7月28日突发上消化道出血，后期患者要求出院。
A：眼眶CT示：左眼玻璃体变形、混浊，泪腺略肿胀；B：胸部CT示：双肺上叶多发团片影，左肺上叶内可见新月形空洞，内壁光滑；C～E：头颅增强MRI可见右侧额叶内侧异常信号结节，DWI高信号小结节，ADC中心低信号，考虑脑脓肿可能性大，图C是矢状位，图D、E是轴位
肝衰竭患者机体防御能力降低，对条件致病菌抵抗力降低，真菌常常因此生长、繁殖形成病灶，并侵犯周围组织或向他处播散[4,5]。肝衰竭患者往往院时间长、并发症多、或合并严重的内分泌代谢紊乱（如糖尿病），有广谱抗生素及糖皮质激素应用史，需要中心静脉置管、人工肝治疗等侵袭性诊疗技术支持[6]，也使侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)的风险增加。肝衰竭患者发生IFD的病原体多为条件性致病菌，包括假丝酵母菌、曲霉菌、隐球菌、放线菌及毛霉菌等，其中以念珠菌属最为常见，绝大多数为白念珠菌，其次为曲霉菌[7]。IFD最常见的感染部位为肺部，其次为肠道、泌尿系统、腹腔、真菌血症及其他，少有眼部感染的报道[8]。
几乎所有EE患者都出现眼痛、视力下降症状，并伴随发热等全身症状或眼外器官感染的表现，眼科检查可见球结膜充血水肿、角膜水肿、前房积脓、晶状体表面渗出及晶状体浑浊，严重者还可出现视网膜脱落[9]。此病发病隐匿，常单眼起病，可累计双眼，病情进展迅速，短期内出现视力迅速下降乃至失明，这就使得高危因素患者的早期识别，早期诊断、及时明确病原体并选择针对性治疗显得至关重要。
EE的诊断依据除眼部症状、眼部临床体征外，高危因素的存在是怀疑该病的重要线索，通常与年老体弱、免疫力低下、糖尿病、尿路感染、全身大剂量应用抗生素、糖皮质激素、侵入性操作等有关，糖尿病为第一高危因素。文中3例患者均患肝衰竭，CD4+T淋巴细胞计数均显著下降，提示免疫力低下，又有糖皮质激素应用史，其中患者2还合并2型糖尿病史，这些都是发生EE的高危因素。因此，既往史的详细询问和患者免疫状况的评估在疾病诊断中至关重要。
肝衰竭合并EE的治疗因发病率低，缺乏大样本临床研究资料，尚无统一的治疗方案。对于内源性真菌性眼内炎，目前临床可选择的抗真菌药物主要包括多烯类、三唑类和棘白菌素类。国内常用多烯类抗真菌药物为两性霉素B及两性霉素B脂质体，其对白色念珠菌敏感，但不易通过血-眼屏障，因而眼内浓度低，且存在肝肾毒性，目前多用作玻璃体内注射用药。眼内是否需重复注射两性霉素，取决于对药物的反应。如玻璃体炎症逐渐减轻，视网膜病灶缩小且未出现新病灶，说明治疗有效。全身治疗多选用氟康唑，它能通过血-眼屏障且达到有效浓度，对白色念珠菌敏感，且不良反应小，可静脉注射或口服。美国传染病学会2016年推荐口服氟康唑200 mg/d结合玻璃体内注射两性霉素5～10 μg/0.1 ml或伏立康唑100 g/0.1 ml为治疗内源性白色念珠菌性眼内炎的新方案[11]。氟康唑服用时间至少4～6周，视其反应决定是否延长。伏立康唑为第三代三唑类抗真菌药，以其广谱及易通过血-眼屏障，既可口服又可静脉注射，或结合玻璃体注射可用于治疗曲霉性眼内炎以及对氟康唑和两性霉素反应不佳的白色念珠菌性眼内炎。当病变处于视网膜脉络膜炎阶段，可仅用全身抗菌药物；发展到眼内炎玻璃体混浊时，宜加玻璃体注药加强局部抗感染治疗；如玻璃体混浊重，或对上述治疗反应不佳，或病变将累及中心凹时，应及时行玻璃体手术，以求迅速控制炎症，尽可能多地保护视功能[10]。
临床医师应提高肝衰竭患者发生EE的认识，遇到具有易感因素的肝衰竭患者，应高度警惕EE，必要时积极组织包括眼科、感染科、内分泌科以及检验科的多学科会诊，进行专科检查以及病原学检测，力争早期诊断，及时采取多学科综合诊治手段，改善患者的预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
