EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）即人疱疹病毒4型，其并非嗜肝病毒，但与青少年和成人肝损伤密切相关。EBV相关肝损伤的临床特征多样，最常表现为传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）时的急性自限性肝炎，也可表现为淤胆型肝炎和肝衰竭。此外，EBV感染与慢性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病可能有关，需进一步研究。尽管EBV肝损伤并不常见，英国某地区1998-2011年间1 995例黄疸和/或肝炎患者中，17例（0.85%）EBV肝炎，但仍多于同期的甲型病毒性肝炎（11例）和急性乙型病毒性肝炎（16例）^[1]。因此，EBV相关肝损伤是临床重要问题。本文就上述内容进行综述，以期为临床鉴别肝损伤提供参考。

青少年和成人EBV原发感染所致的IM是一种急性全身性疾病，其典型表现为三联征：发热、咽峡炎和淋巴结肿大，常伴不同程度的肝损伤^[2,3]。大多数IM肝损伤表现为急性自限性肝炎，以转氨酶轻、中度升高为主要表现，也可伴胆管酶升高，多在病程第2~3周开始出现，呈自限性，持续时间一般不超过3个月^[4]。病理特点为：汇管区淋巴细胞浸润，库普弗细胞增殖，肝窦内淋巴细胞浸润，局灶性肝细胞坏死；大多数情况下肝细胞病变轻微，小叶结构和实质结构不受影响^[5,6]。尽管大部分免疫功能正常IM患者肝损伤呈自限性，预后良好，仍有少部分患者出现肝衰竭而死亡或需要肝移植^[7,8,9,10]。

IM肝损伤的发生概率和严重程度与年龄呈正相关，平均年龄分别为17岁（190例）和22岁（274例）的IM患者中肝损伤（转氨酶升高）率分别为82.0%^[11]和97.4%^[12]。平均或中位年龄分别为17岁（190例）、22岁（274例）、24岁（115例）、37岁（104例）和40岁（17例）的IM患者中黄疸发生率分别为15.0% ^[11]、27.6%^[12]、40.0%^[13]、67.0%^[14]和88.0%^[1]。对本院住院IM患者的回顾性研究表明，年长组（ > 20岁组，平均26岁，158例）比年轻组（16~ 20岁组，平均17岁，116例）的γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）更高，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartic aminotransferase，AST）均有更高的趋势 ^[12]。

尤其值得注意的是：中老年IM虽然肝损伤更重，淋巴结肿大和典型IM三联征发生率却较低，难以早期考虑EBV感染而确诊^[1,15,16,17]。因此，中老年患者出现发热合并肝损害时，其病因鉴别诊断不能忽略EBV。尽管过去研究认为，IM患者中> 40岁人群的构成比并不高，分别为1.33%（4/300）^[15]、0.76%（23/3 043）^[18]和1.26%（3/238）^[19]，但是这部分人群肝损害问题仍然不容忽视，尤其在人口老龄化的社会背景下。

除了年龄外，EBV DNA载量、合并其他感染等因素可能与IM肝损伤严重程度相关。本院回顾性研究表明，EBV DNA阳性组（中位年龄20.5岁，90例）比阴性组（中位年龄21.0岁，77例）的GGT和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）更高，合并巨细胞病毒感染时碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）更高，合并戊型肝炎病毒感染时GGT及LDH更高^[12]。此外，门诊患者病情相对轻：140例平均21.3岁门诊IM患者中61%出现ALT升高，6%出现总胆红素（total bilirubin，TBil）升高^[20]。上述指标的异常程度低于年龄相仿的住院患者^[12]。

在过去，EBV肝炎被认为是IM的并发症，仅有肝炎而没有IM典型三联征是少见或者特殊类型。1984年《美国胃肠病学杂志》曾将一位以急性肝炎为IM主要表现的53岁男性作为IM案例进行了报道^[21]。然而，后续研究中发现上述情况并非个例：中老年人中不少患者无典型IM表现而以EBV肝炎为主。这些结果促使人们思考：IM三联征或EBV肝炎可能是不同人群原发感染EBV后的不同临床表现。

临床常见青少年和成人EBV相关疾病中，除了IM外，还包括噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）以及恶性肿瘤疾病（鼻咽癌、淋巴瘤等）。因此，也有研究者比较了这三类EBV相关疾病肝损伤指标的差别：HPS组ALT、AST、TBil均最高，恶性肿瘤组ALT和AST均最低，IM组TBil最低；这说明EBV感染呈不同疾病类型时，肝脏受累特征不同^[22]。

近20多年来，不同国家和地区陆续报道EBV导致淤胆型肝炎的病例^{[23,24,25,26,27]}。1998年美国《内科学年鉴》杂志报道了2例（分别为22岁女性和37岁女性）自限性的EBV胆汁淤积^[23]。同在1998年，《胃肠病学和肝病学杂志》报道了1例60岁以色列男性因急性EBV感染出现严重胆汁淤积^[24]。2003年，Hinedi和Koff^[25]报道了一例29岁美国女性EBV淤胆型肝炎。2005年Shaukat等^[28]报道1例26岁男性EBV淤胆型肝炎，并文献检索23例，总结其临床特点：中位年龄20岁，ALP明显升高（中位数749 IU/L，最高3 105 IU/L），TBil明显升高（中位数215.5 μmol/L，最高812.2μmol/L），ALT或AST中度升高（中位数179 IU/L，最高2 518 IU/L），咽炎或扁桃体炎发生率仅有30%，多数预后良好，有1例死亡。2007年Losavio和Te^[27]报道2例（分别为73岁男性和59岁男性）EBV淤胆型肝炎。

有学者认为EBV感染导致胆汁淤积的风险常被低估^[29]，EBV肝炎及胆汁淤积的患者存在不同程度的胆管损伤^[30]，甚至出现胆管消失综合征^[31]。总之，EBV感染是年纪较长的成年人出现淤胆型肝炎的原因之一。当患者出现淤胆型肝炎（肝生化以ALP和GGT升高为主，以直接胆红素为主的升高，影像学除外肝内外胆管扩张）时，应该鉴别是否存在EBV感染。

尽管机制未明，临床研究发现无论是EBV原发感染还是EBV再激活均可导致肝衰竭^[32,33]。EBV肝衰竭多见于免疫功能受损患者，如X-连锁淋巴细胞增殖性疾病（也称Duncan病）、器官移植受者、骨髓移植受者、肿瘤、人类免疫缺陷病毒感染、联合严重免疫缺陷、免疫抑制剂治疗等^[7]。但也可见于免疫功能正常青少年和成人^{[7,9,33,34,35,36]}。虽然EBV感染者中肝衰竭发生率暂时不详，但总体而言EBV感染导致肝衰竭并不常见：1998-2012年美国急性肝衰竭研究组织1 887例成年人急性肝衰竭中仅4例（0.21%）为EBV所致^[8]。多数患者年龄< 40岁^[8]，起病时可没有IM的典型三联征，以发热、肝损害、黄疸为主要表现。病理表现多样：肝细胞大块坏死、亚大块坏死，也可以呈淤胆改变，汇管区单个核细胞浸润。病情较重，病死率高，既往数个病例报道显示抗病毒等药物及支持治疗效果欠佳，而肝移植为有效手段，其短期和长期预后均较好^[7,8,34]。

有研究认为，EBV还与慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝病等相关^{[6,37,38,39,40]}。

2006年Petrova等^[37]报道了15例（平均40.6岁）存在EBV再激活证据的慢性肝炎（转氨酶升高超过6个月），既往无IM病史或免疫功能缺陷，排除人类免疫缺陷病毒感染、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝病、代谢性和药物性肝病。肝组织病理学显示轻度肝炎，缺乏特异性组织病理学特征，可见门静脉和门静脉周围轻度淋巴细胞浸润，所有患者均为METAVIR A2，其中有1例F1纤维化^[37]。尽管该研究中未测量EBV DNA，也未提及EBV免疫组织化学结果，可能会影响诊断的准确性，但是该结果仍然具有提示意义：对于年纪较大的EBV感染者，更需长期随访其肝功能情况，警惕慢性肝炎发生。

1950年美国研究者报道了1例24岁男性IM反复发作导致肝硬化的病例，其主要症状包括反复发热、消化道症状、黄疸，嗜异凝集试验阳性，多次住院治疗，病程3年时肝活检病理学检查证实存在肝硬化^[38]。但是因实验条件限制，该研究无法排除乙型或丙型肝炎病毒感染，也未能测定诊断EBV感染特异性更好的系列抗体[衣壳抗原（VCA）-IgM和IgG、EBV D早期抗原（EA-D）抗体和EBV核抗原（EBNA）抗体]或EBV DNA，也无肝组织EBV免疫组织化学结果。因此，其诊断的准确性可能受影响。除此以外，还有一项回顾性研究报道EBV与肝硬化的严重程度有关：与EBV DNA阴性肝硬化组（61例）相比，EBV DNA阳性组（36例）的年龄更大、血白蛋白水平更低、Child-Pugh评分更高^[39]。

1995年《柳叶刀》发表两个病例报道，提出了IM可能是自身免疫性肝炎诱因的假设^[40]。后续也有研究有类似看法^[41]，但亦有不同意见^[42]，尚需进一步研究^[43]。

总之，青少年和成人EBV感染后可表现为多种类型肝损伤：最常表现为急性自限性肝炎，也可表现为淤胆型肝炎、肝衰竭。此外，EBV与慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、自身免疫性肝病的关系值得进一步研究。典型IM出现肝损伤时，肝损伤的病因诊断难度不大，但是部分EBV肝损伤（中老年IM、淤胆型肝炎、肝衰竭）患者缺乏IM典型表现，不易及时诊断出病因，需在临床工作中不断深入本领域的学习。