高尔基体蛋白73（GP73）是细胞高尔基体上的一种跨膜蛋白，可被切割释放入血。近年来，越来越多的临床研究表明，血清GP73的升高与肝脏疾病密切相关，有望作为评估慢性肝脏疾病进展的新型血清学标志物。现围绕血清GP73对不同病因引起的慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌中的临床应用进行综述，并对未来研究进行展望。
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不同病因引起的慢性肝脏疾病严重危害人类健康，每年约导致全球200万人死亡[1,2]。在慢性肝病的管理上，准确评估肝脏炎症和纤维化程度对确定治疗时机、判断治疗应答及预测预后尤为重要。及时有效的临床干预不仅可逆转肝纤维化和早期肝硬化[3]，也有助于减少肝硬化和肝细胞癌（HCC）等终末期肝病的发生，降低病死率[4,5]。
高尔基体蛋白73（Golgi protein 73，GP73）是细胞高尔基体上的一种跨膜蛋白，可被切割后释放入血[6]。GP73在正常人体组织的多种细胞尤其在上皮细胞中表达[7]。在正常肝组织中，GP73主要由汇管区的胆管上皮细胞表达，在肝细胞中表达水平较低[7,8]。但在乙型肝炎病毒（HBV）感染、肝纤维化、肝硬化或HCC存在的情况下，血清GP73水平升高[9,14]，有望作为慢性肝脏疾病的血清学标志物[9,10,11,12,13,14]。本文就血清GP73在慢性肝脏疾病临床应用进行综述，并对其临床意义进行评价。
血清在健康人群中的参考区间尚无定论，其中样本量最大（n = 608）的一项研究显示，GP73在健康人群中的参考区间为男性57.1~64.9 ng/ml，女性53.9~59.2 ng/ml（酶联免疫吸附法）[15]。一项健康儿童的研究提示，< 3岁和≥3岁健康儿童的血清GP73水平分别为（172.9±84）ng/ml和（56.3±23.4） ng/ml[16]。因此，对于幼儿群体应考虑年龄对血清GP73水平的影响。近年来，血清GP73的检测已逐渐被化学发光免疫分析法所取代，基于新技术检测的健康人参考区间有待进一步确定。
慢性HBV感染患者的血清GP73水平随着肝脏炎症活动度的升高而升高。血清GP73作为辅助指标诊断明显肝脏炎症的受试者操作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）为0.730~0.821，敏感度为42.4%~80.4%，特异度为68.8%~ 97.3%[15,16,17,18,19,20]，诊断界值为77.88~88.38 ng/ml[17,18,19,20,21,22]。血清GP73诊断慢性乙型肝炎（CHB）重度肝脏炎症的AUC为0.716~0.866，诊断界值为88.86~124.76 ng/ml，敏感度和特异度分别为55.6%~82.6%和61.1%~97.3%[18,21]。
相比于丙氨酸氨转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）等传统血清学指标，血清GP73对肝脏明显炎症的诊断价值是否更优，不同研究结论不一[17,18,19,20,21,22]。而对于诊断严重肝脏炎症，大多数研究表明血清GP73的诊断效能优于ALT[18,21]。相比单用上述血清学指标，基于GP73和传统血清学指标（如AST）的联合模型诊断明显炎症的效能更佳[19,20,21,22]。一项纳入222例ALT < 2×正常值上限（ULN）的CHB患者的单中心回顾性研究结果显示，GP73联合AST诊断明显肝脏炎症的效能优于GP73、ALT或AST单用，AUC分别为0.836、0.756、0.725、0.808[22]。这些结果提示，GP73在诊断慢性HBV感染患者明显炎症方面，对传统血清学指标有一定的互补作用。然而，现有的联合模型需要更多的外部验证，且应考虑联合模型的成本效益问题。
一项纳入了201例非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）患者的研究表明[23]，血清GP73水平随炎症活动度增高而升高，其诊断明显和严重肝脏炎症的AUC分别为0.741和0.891，诊断明显肝脏炎症的截断值、敏感度和特异度分别为94.57 ng/ml、44.7%和92.8%；诊断严重肝脏炎症的截断值为101.1 ng/ml时，敏感度和特异度分别为88.9%和86.0%。有研究显示，尽管单独使用GP73诊断NASH的准确率仅为0.552，但基于血清GP73、CK18-M30等指标的联合模型的AUC达0.846[24]，有望在ALT持续正常的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者中早期发现NASH，减少不必要的肝活检。另一项纳入91例NAFLD患者的研究也得出相似结论[25]，血清GP73和NAFLD活动度积分呈中度相关（R = 0.571，P = 0.001），其在NAFLD患者群体中诊断NASH的AUC为0.830，联合肝脏硬度检测（LSM）可进一步提高诊断效能（AUC = 0.857）；选择50.2 ng/ml为诊断界值时，血清GP73诊断NAFLD纤维化评分≥2的敏感度和特异度分别为88.9%、42.7%[25]。
目前血清GP73对慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染患者肝脏炎症活动度诊断效能的研究较少。一项对131例住院患者的单中心研究结果显示[26]，GP73诊断明显肝脏炎症的AUC为0.717，截断值、敏感度、特异度、阴性预测值和阳性预测值分别为103.5 ng/ml、43.6%、92.0%、59.7%和85.7%；而在另外一个包括120例因不洁献血导致HCV感染的患者队列中，GP73诊断明显肝脏炎症的AUC为0.794，截断值为63.43 ng/ml时，对应的敏感度、特异度、阴性预测值和阳性预测值分别为82.52%、64.71%、37.9%、和93.4%[26]。推测可能由于炎症和纤维化不同疾病进展阶段的患者数量上的差异导致了两个队列诊断界值差异较大，未来有必要进行更多的高质量多中心前瞻性研究，以评估血清GP73对慢性HCV感染患者肝脏炎症的诊断潜力。
在乙型肝炎肝纤维化和肝硬化诊断方面，包括一项纳入632例慢性肝病患者的国际多中心回顾性研究在内[27]，已有多项临床研究提示，血清GP73可作为诊断和监测CHB患者肝纤维化进展的血清标志物[17,18,20,27,28,29,30,31,32]。其对CHB患者显著肝纤维化（S≥2）具有良好的诊断价值，AUC、截断值、敏感度和特异度在不同研究中分别波动于0.714~0.820，62~84.49 ng/ml，30.7%~74.3%和75.4%~96.2%[16,17,33,34,35]。不同研究中诊断界值差异较大可能与研究样本量小、纳入对象异质性大等有关。值得注意的是，尽管血清GP73的诊断准确性不受乙型肝炎e抗原状态和HBV DNA载量的影响[33]，但受肝脏炎症活动度和抗病毒治疗的影响[31]。
在现有的2项评估血清GP73对乙型肝炎进展期肝纤维化（S≥3）诊断效能的研究中，AUC分别为0.75和0.76[34,35]。而对于经病理学或临床诊断的乙型肝炎肝硬化，不同研究中GP73诊断的AUC波动于0.720~0.842，对应截断值在138.2~186.2 ng/ml，敏感度和特异度分别波动于38.2%~93.5%和60.3%~90.2%[17,18,30,31,35,36,37,38]。其中一项前瞻性单中心研究结果显示，GP73诊断肝硬化的AUC为0.83，截断值为138.2 ng/ml时，敏感度、特异度分别为79.2%和80.0%[30]。此外，对于诊断失代偿期肝硬化患者，GP73的截断值明显升高（150~186.2 ng/ml）[18,30,37]。此外，有多项研究结果显示，血清GP73对肝脏硬度（liver stiffness，LS）诊断乙型肝炎肝纤维化和肝硬化有补充价值[33,35,38]。一项多中心前瞻性研究表明，GP73联合LS的诊断效能比单独使用LS或GP73的诊断效能更好（AUC分别为0.85、0.82和0.76）[33]。
对于丙型肝炎肝纤维化和肝硬化，有一项研究显示血清GP73对丙型肝炎肝纤维化和肝硬化的诊断效能可能不如传统血清学模型APRI和FIB-4[26]。
目前，尚无文献报道血清GP73对自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，AILD）患者肝脏炎症活动度的评估价值。一项前瞻性多中心研究对其中132例AILD患者进行亚组分析的结果显示，血清GP73诊断AILD显著肝纤维化的AUC为0.73[35]，但该研究未报道相应诊断界值。在另一项回顾性多中心研究中，对337例AILD患者非亚组分析结果显示，血清GP73诊断显著肝纤维化的AUC、截断值、敏感度和特异度分别为0.855、54.33 ng/ml、74.1%、92.0%[39]；诊断进展期肝纤维化、肝硬化的AUC分别为0.852和0.880，截断值分别为58.42 ng/ml和102.66 ng/ml，敏感度、特异度分别为84.6%、80.7%和71.4%、81.0%[31]。总的来讲，血清GP73对诊断AILD患者肝纤维化的截断值与前文报道的血清GP73在正常人中的参考区间重叠，未来仍需进一步研究确定血清GP73对ALID患者肝炎、肝纤维化和肝硬化的评估价值。
血清GP73最初被认为可用于HCC的诊断，且有荟萃分析结果显示血清GP73对HCC具有不错的诊断效能[40,41,42,43,44]，但由于这些较早开展的研究中所纳入研究的对照人群异质性高，检测方法多样，因此可能带来偏倚。更重要的是，近年来有多项临床研究证实肝硬化患者的血清GP73水平高于HCC患者[45,46]，当对照组为肝硬化患者时，血清GP73诊断HCC的AUC仅为0.510~0.655[27,45,47,48]。因此，血清GP73虽然能将HCC与健康人群做出区分，但无法区分肝硬化背景下的HCC患者，说明血清GP73并不适合作为HCC的诊断指标。但对于血清GP73水平持续升高的肝硬化患者，应加强对早期HCC的筛查。
目前，血清GP73对HCC患者疗效和预后评估价值尚无定论。一方面，有研究表明，血清GP73是HCC患者生存和无进展生存的独立预测因子[47,49]，其升高和HCC切除术后复发相关[13]。但也有研究并不支持血清GP73作为术后生存的预测指标[50,51]，且有研究认为GP73对肝癌切除术后并发症的预后预测效能不优于传统血清学模型——APRI和FIB-4[52]。
未来，对血清GP73检测的临床应用尚有以下方向需要进一步研究。
1．随着酶联免疫吸附法测定逐渐被化学发光免疫分析法取代，未来需探讨基于新方法的表观健康人群的血清GP73参考区间值。
2．血清GP73对CHB以外病因导致的慢性肝病（包括慢性丙型肝炎、酒精性肝病、NAFLD、AILD、药物性肝病）和儿童肝病评估价值的证据有限，需加强相关研究。
3．基于血清GP73的联合模型在诊断肝病患者肝脏炎症、肝纤维化和肝硬化价值的界值尚无定论，对肝硬化并发症（如食管胃底静脉曲张、腹水等）和重症肝病的诊断与监测价值未知，有待研究明确。
4．血清GP73对启动慢性HBV感染患者抗病毒治疗的指导价值有待进一步探讨，其在抗病毒治疗中的动态变化与HBV表面抗原、e抗原消长是否有关，对抗病毒疗效判定及转归预测是否有价值，有待明确。
5．有待开展血清GP73对慢性肝病患者筛查的成本-效益研究，以探讨其社会经济效益。
6．加强相关基础研究，阐明血清GP73在肝脏炎症和肝纤维化进程中发挥作用的分子机制，为临床应用提供理论依据。
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北京大学持有2项高尔基体蛋白73相关专利
