刚刚结束的全国研究生教育会议释放出重要信息，新增的交叉学科将成为我国第14个学科门类。由于学科的特殊性(经费投入、研究人员数量、研究热点等)，医学领域中肿瘤、神经、心血管、免疫等仍然是突破性进展相对更多和更集中的学科，而烧伤和创面修复领域基础前沿进展相对较缓慢，突破性的研究成果相对较少，因此烧伤创面基础研究可能更需要借鉴其他学科领域的前沿进展。如何借鉴，笔者认为可以从以下几个角度来思考。

皮肤是人体面积最大的器官，其功能以往被认为是屏障功能、分泌排泄功能、感觉功能等，近年来最为激动人心的进展来源于对皮肤免疫功能的逐步深入认识，皮肤事实上也是人体最重要的免疫器官之一，它与其他组织器官的交叉对话也是领域内最值得探讨的前沿方向。例如一项研究表明，创面愈合过程中，部分巨噬细胞可能起到类似干细胞的作用，这部分巨噬细胞进入伤口后转化为Fb，进而通过沉积胶原蛋白和其他张力蛋白促进愈合；这种细胞转化需要胞外囊泡中的微小RNA21(miRNA21)调控，一般生理状态下创面愈合患者皮肤渗出液中EV富含miRNA21，但难愈合患者伤口渗出液中miRNA21相对较少，通过靶向巨噬细胞的miRNA21纳米粒能更有效促进细胞转化从而促进创面愈合^[1]。

皮肤能够与肝脏进行交叉对话。南丹麦大学Neess等^[2]报道了小鼠皮肤若缺少一种特殊的脂肪结合蛋白酰基辅酶A结合蛋白，皮毛则变得油腻，且皮肤有损伤使其比健康小鼠更容易失去水分；同时这种小鼠肝脏更容易积累脂肪，可能的机制是由于皮肤水分的丢失，使小鼠感觉冷并引起脂肪分解，分解的脂肪被运送到肝脏导致肝脏脂肪累积。

脊髓也能够影响皮肤的创面愈合。临床研究显示，脊髓损伤患者出现皮肤创面等并发症风险增加，容易导致皮肤伤口感染^[3]。研究人员利用脊髓损伤小鼠模型，通过给小鼠注射V-Sense(一种选择性标记巨噬细胞的全氟化碳示踪剂)对炎症进行量化，结果显示脊髓损伤小鼠的炎症反应减少了约50%，脊髓损伤严重延缓皮肤炎症反应进而导致创面延迟愈合^[3]。进一步的研究需要明确，增强局部炎症或增强全身免疫功能是否可以提高脊髓损伤患者皮肤创面愈合速度，这对于减少脊髓损伤后皮肤损伤并发症也有重要临床意义。

创面与神经调控具有重要的联系。近期苏黎世大学Parfejevs等^[4]将Cre/loxP技术与小鼠皮肤切割伤模型结合，利用体内谱系追踪技术特异性追踪施万细胞，结果显示皮肤损伤后内源性施万细胞从损伤周围神经扩散到受伤皮肤肉芽组织中，这部分施万细胞的增殖和分化有利于创面愈合，特异性敲除施万细胞导致创面延迟愈合、肌Fb减少、再上皮化受抑制，表明了皮肤神经末梢中的施万细胞对皮肤创面愈合至关重要。

上述研究均表明创面愈合过程中，皮肤与其他器官具有重要联系，皮肤创面受到神经、免疫等的精细调控并影响创面愈合的病理生理过程。由于烧伤专业领域的专家和研究生对于神经、免疫等方向的前沿研究了解可能不多，参加相关会议交流也不多，开展跨器官(皮肤和其他组织器官的交叉对话)研究相对较少，因此，需要创面修复领域主动设计和引导跨器官研究，如争取在国家自然科学基金委设计皮肤创面跨器官研究重点项目等；另外也需要创面修复领域的专家组织更多的交叉学科交流，例如可以在中华医学会烧伤外科学分会中成立基础研究组，吸纳免疫、神经等领域专家加入，讨论双方共同感兴趣的基础研究问题，互补各方的"知识盲点"，推进皮肤创面跨器官研究。

肿瘤、生殖、发育、衰老与组织修复有很多共同的科学问题，某种程度上甚至可以认为肿瘤和生殖是组织修复的另一种形式。我们知道，肿瘤是异常的增生，生殖则表现出一套完整的再生功能。由于巨大的经费投入和最多的研究人员数量，毫无疑问肿瘤是医学中拥有最多亮点的领域。创面愈合和肿瘤生长具有很多共同机制。研究表明，干细胞的谱系可塑性在创面修复中起重要作用，当应激反应性增强子发生活化超越了稳态增强子时，创面发生谱系失真，是一种正常反应；但在肿瘤中，应激反应性转录因子水平持续升高，导致谱系指令过度，进一步激活致癌增强子导致肿瘤发生发展，因此认为干细胞的谱系可塑性可能是创面修复和肿瘤发生的"分界线"^[5]。

肿瘤的很多研究引导了烧伤创面领域的进展，例如鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(BRAF)抑制剂是治疗BRAF突变性黑色素瘤的高效疗法，其主要不良作用是由BRAF野生型细胞中丝裂原活化蛋白激酶通路的反常激活引起的多种皮肤增生性疾病^[6]。加州大学洛杉矶分校的一项研究表明，局部应用BRAF抑制剂vemurafenib可调控胞外信号调节激酶磷酸化和细胞周期进程，诱导人KC增殖和迁移来加速小鼠皮肤创面愈合，且局部BRAF抑制剂不会增加小鼠皮肤鳞状细胞癌的发病率^[6]。

在生殖过程中，早期胚胎皮肤呈现无瘢痕愈合，探索其愈合机制对临床防治瘢痕具有重要价值。研究人员利用遗传谱系分析追踪胚胎皮肤愈合过程，观察到嵌在筋膜中的"哨兵"Fb可将基质胶迅速拉入裸露的伤口，这种反应能迅速修补皮肤创面，防止皮肤感染和出血，这项研究也表明瘢痕起源的特殊Fb谱系不仅存在于皮肤中，而且还存在于筋膜中^[7]。研究人员还利用单细胞分析技术观察到伤口Fb存在12种不同的细胞亚型，其中13%的伤口Fb来源于血液中髓样细胞，且经重编程后成为新的脂肪细胞，实现无瘢痕愈合，这项研究表明了天然的无瘢痕皮肤修复可能部分依赖于循环血细胞^[8]。

衰老医学的前沿进展对创面修复也有重要的借鉴意义。研究表明成年小鼠皮肤伤口边缘KC可分泌Skint蛋白，激活周边树突状上皮T细胞填补创口，而老年小鼠中KC无法分泌Skint蛋白激活免疫细胞^[9]。此外研究人员还检测到婴幼儿真皮Fb能分化为脂肪细胞，产生抗菌肽有效抑制细菌；而随着年龄增长Fb TGF-β信号被激活，逐步丧失脂肪分化功能并逐渐纤维化，成年或老年小鼠使用TGF-β受体化学抑制剂或敲减皮肤TGF-β受体基因均能促进真皮Fb恢复脂肪分化功能，促进皮肤再生^[10]。通过单细胞测序及流式细胞分选，研究人员观察到创面愈合速度慢的老年小鼠皮肤含有更多Fb，而伤口愈合速度快的小鼠则免疫细胞比较丰富，而Fb重编程的不稳定严重影响了老年小鼠创面愈合速度^[11]。这些衰老皮肤相关的基础研究有助于我们进一步理解老年患者皮肤创面愈合机制，有利于个体化治疗方案^[12]。

如何从肿瘤和生殖等领域来借鉴，可以从以下几个角度考虑：(1)新的信号通路或靶点蛋白，特别注意一些新发现的肿瘤、生殖相关基因对创面愈合的作用和机制，可以借助条件敲除小鼠模型来观察是否对创面愈合有影响，进而探讨分子机制。(2)利用新的模式动物讨论创面修复的科学问题，除常规应用大鼠、小鼠、兔、猪等以外，斑马鱼、线虫、蝾螈等可能是研究创面修复的重要工具动物。(3)需要应用和掌握更多新的分子生物学技术，如遗传谱系追踪、单细胞测序分析等来解决创面修复的基础科学问题。

烧伤创面修复与生物材料结合比较紧密，烧伤领域也有不少国内课题组开展各类生物材料在创面的应用基础研究，取得了很多重要进展，例如近期付小兵院士团队发现在含有小鼠足部蛋白匀浆构建的三维打印微环境中，骨髓间充质干细胞能更有效向汗腺细胞分化，其转化与高水平表达胶原三螺旋重复蛋白1相关^[13,14]。罗高兴教授团队研制出一种简单、绿色、可大规模制备的超小Cu_5.4O纳米酶，该纳米酶具有多种酶模拟性质、广谱且高效的活性氧清除能力，可应用于糖尿病足溃疡等慢性创面修复^[15]。笔者课题组也利用硫化氢稳定供体JK1与透明质酸构建一种透明质酸-JK1水凝胶，能诱导M1型巨噬细胞向M2型极化，释放抗炎因子从而增强再上皮化、胶原沉积、血管生成和细胞增殖，显著加速创面愈合^[16]。

除了传统生物材料，新型递药技术如微针等也是值得烧伤创面修复领域重视的方向。例如近期一项研究显示，利用甲基丙烯酰化明胶作为微针针尖并在其中掺入具有光热效应的黑磷量子点和载氧的血红蛋白，将聚乙烯醇作为微针基底，制备出近红外光热响应的可控氧气释放微针；在近红外光的照射下黑磷纳米粒子实现光热转化，使皮肤的局部温度升高，导致响应性的氧气释放，有效促进糖尿病创面愈合^[17]。常见的微藻也能成为递药材料，例如南京大学的一项研究表明，一种由活性微藻水凝胶制成的伤口贴片具有优异的氧气输送能力，可促进糖尿病小鼠慢性创面愈合和皮瓣再生^[18]。

新型生物材料与遗传学技术结合可能对皮肤创伤修复产出革命性的治疗方法。一项名为组织纳米转染的新技术甚至能够产生机体自身所需的任何组织类型，研究人员利用植入皮下的纳米芯片，通过触摸方式就对皮肤细胞进行重编程，使其转变为血管内皮细胞，可以快速修复损伤的局部血管，治疗静脉性溃疡等，且该技术快速无创、无免疫抑制反应^[19]。若能够将其用于临床将彻底改变多种难愈性创面的治疗，使得难愈性溃疡可能只需要一枚纳米芯片就能够彻底治愈。

电子皮肤是一种薄的半透明材料，可以模拟人的皮肤功能和机械性能，是人工智能和材料领域的重要研究方向。电子皮肤的前沿进展也使得创面修复有了更多应用可能，如创面的自动监测、远程给药等。浙江大学近期报道了一种智能的柔性电子皮肤伤口敷料，能够通过集成传感器实时监测伤口温度并作为病理感染的早期预测指标；同时通过将紫外线响应的抗菌水凝胶和紫外线-发光二极管(LED)集成到系统中实现抗生素按需释放；当伤口温度持续高于预设阈值时，对诊断为感染的伤口打开集成的紫外线-LED触发释放抗生素，为电子皮肤实施创面动态干预治疗提供了新的策略^[20]。材料领域专家甚至设计了一种自供电电子皮肤^[21]，从人体的日常运动中收集能量，通过柔和的低频电脉冲刺激皮肤，诱导休眠的毛囊重新激活进而长出毛发，可能将来能应用于创面修复过程中的毛囊再生。

材料科学、人工智能等领域的前沿进展可能改变烧伤创面的治疗方式，这也提醒创面修复领域研究人员要更加重视与这些领域的专家学者进行交流和探讨，需要创面修复领域研究人员"主动出击"，根据烧伤临床的需求来寻求这些领域内的专家学者的帮助，通过学术会议、研究生交流等多种形式，争取将这些领域的新进展应用到创面治疗中。

皮肤创面修复的科学问题也可能蕴藏在日常生活中，或者说我们可以多提出一些常识问题来探索创面修复中的基本科学问题。例如：曾受过伤的皮肤创面愈合快还是未受过伤的皮肤创面愈合快？我们可能会认为没有区别。然而研究人员观察到，经历炎症的皮肤伤口愈合速度是从未经历炎症的皮肤的2倍多，经过炎症的干细胞能更好迁移至创面进行修复。最初的炎症促进Aim2(编码一种"损伤和危险"感知蛋白)表达持续增加，炎症再次来临迅速激活Aim2，诱导炎症信号并促进干细胞迁移至创面，这表明非免疫细胞也具有炎症记忆功能，受过伤的皮肤创面愈合更快^[22]。

另一个看起来似乎不是问题的问题，即白天创面愈合快还是晚上创面愈合快？研究人员通过对118例烧伤患者的临床对比试验观察到，创面愈合发生在晚上平均需要28 d，如果发生在白天则只需要17 d，进一步机制研究显示白天时小鼠皮肤细胞会更活跃，通过增殖迁移填补伤口，因此生物钟可通过影响肌动蛋白来控制皮肤创面修复^[23]。

日常生活中，口腔溃疡和皮肤溃疡都是常见的创面，口腔溃疡的愈合速度和皮肤创面愈合速度哪个更快？研究人员组织了一批健康志愿者，在知情同意前提下于口腔里和手臂皮肤上分别划1个小伤口，定期检查伤口并行连续活检，结果表明口腔伤口平均愈合时间约6 d，而同样状态下的皮肤伤口则需约14 d；机制研究表明，口腔黏膜上皮细胞中的转录因子如SOX2、PITX1、PITX和PAX9等水平比皮肤细胞高，促进细胞迁移并调控炎症反应，有利于创面愈合并减少瘢痕^[24]。皮肤过表达SOX2显著促进小鼠创面愈合，因此SOX2可能是创面愈合潜在靶点^[24]。

皮肤美容时，为何化学换肤、微晶磨皮、激光治疗等造成的损伤反而可促进皮肤修复再生？研究表明，Toll样受体3(TLR3)在皮肤损伤修复中起主导作用，皮肤损伤后TLR3高表达，通过感知双链RNA(dsRNA)，激活下游Wnt/Shh等信号通路，促进毛囊生长并诱导皮肤再生^[25]。另一项临床研究也显示，17例接受激光皮肤再生治疗的患者皮肤组织中dsRNA和视黄酸的含量明显上升，dsRNA类似物Poly(I∶C)显著促进皮肤视黄酸合成，而视黄酸则激活TLR3促进创面修复^[26]。

以上科学问题的来源可能都是日常所见却容易忽视的问题，因此也需要我们结合临床，多从"小处"着手提出好的科学问题，一个好的科学问题也许就能指出创面修复的重要方向，再通过将基础和临床相结合，借助相关学科的前沿进展来探索解决创面修复中的重要基础问题。

笔者认为可以从以下角度关注和思考创面修复的基础科学问题：(1)从组织再生与微环境调控方面思考，理清血管新生、Fb、巨噬细胞、其他免疫相关细胞、胶原、生长因子之间的网络调控关系。(2)着眼于细胞重编程与干细胞分化，探讨Fb的异质性、干细胞对创面修复的影响。(3)关注材料适配与器官再造，从材料角度与生物角度探索皮肤替代物。(4)针对复杂难愈合创面，利用其他领域前沿进展寻找新的创面治疗药物或治疗手段。

为了更好地将基础与临床融合，解决烧伤创面修复科学问题，笔者也建议通过学会、杂志等交流平台，开展以下工作：(1)从临床出发，提出好的科学问题，寻找不同研究背景人员交流探讨，开展以皮肤为主的跨器官研究。(2)建立创面修复基础临床融合的科研梯队，吸引发育生物学、分子生物学、免疫学、药理学、遗传学、生物材料等不同背景人员加入创面修复研究。(3)创面修复的科学问题可能也是肿瘤、生殖、衰老等方面的科学问题，需要更多从肿瘤、生殖相关的前沿进展中搜索到可能的解决办法。(4)进一步重视在烧伤和创面修复领域引入前沿研究技术和方法来解决皮肤创面的科学问题，加强研究人员对前沿技术的掌握。

历史发展的浪潮滚滚而来，在付小兵院士等专家的带领下，国家卫生健康委员会已发文建议设立创面修复科，这既是对我们创面修复领域的肯定，也是响应众多难愈合创面患者的迫切需求。此时此刻作为创面修复学科的科研人员，我们更不可懈怠，需要努力提升自身素质，为烧伤和创面修复领域的发展做出自己的贡献。