普遍认为瘢痕疙瘩是一种皮肤纤维化疾病，由痤疮、烧伤、手术切口等皮肤损伤引发，其组织学表现为Fb的大量增殖和胶原蛋白等ECM的过度沉积。与增生性瘢痕（HS）等其他类型的瘢痕不同^［1］，瘢痕疙瘩不会自发消退，且边缘部位不断侵入周围的正常皮肤，呈现不受控制的生长模式，这提示瘢痕疙瘩具备了一定的肿瘤倾向。活跃生长的瘢痕疙瘩不仅造成外表的不美观，且引发瘙痒、疼痛等症状，临床治疗难度大，复发率高，影响患者的身心健康，因此需要深入了解瘢痕疙瘩的发病机制，以寻求更佳的治疗方案。本文参考肿瘤的几大特征^{［2, 3］}，以肿瘤的视角重新描述瘢痕疙瘩的发病机制，以期为瘢痕疙瘩的研究和临床治疗提供参考。

肿瘤细胞能够通过生长信号的自给自足刺激自身的生长，这加速了肿瘤的生长。在瘢痕疙瘩细胞中也有类似的现象。

机体通过诱导不正常细胞凋亡而维持内环境稳态，然而几乎所有类型的肿瘤细胞都能逃避凋亡，实现不受控的生长。通常情况下，伤口的上皮化和瘢痕胶原蛋白的形成伴随着组织学上细胞数量的逐渐减少，但是KF表现出与肿瘤细胞相似的对细胞凋亡行为的抵抗力，这可能是瘢痕疙瘩病变迟迟不能消退成熟的重要原因。瘢痕疙瘩凋亡抗性的产生可能归因于以下几个方面。

肿瘤不断诱导血管形成以为肿瘤生长提供营养补给和清扫废物的通道，这对其生长扩张至关重要。据称，人类约一半的肿瘤能够表达VEGF家族分子及其受体，这些因子在新生血管的形成中起重要作用。相较于正常皮肤，瘢痕疙瘩可能具有更强的血管形成能力。Yoo和Kim^［16］使用皮肤镜在90%的人瘢痕疙瘩病变中观察到了血管结构，但仅在27%的HS中观察到了血管结构，且瘢痕疙瘩边缘区域的毛细血管相较于中心区域扩张程度更明显^［17］。已有研究显示，瘢痕疙瘩患者血清和病变组织/细胞中VEGF水平上调^［18］；Tanaka等^［19］观察到，瘢痕疙瘩患者外周循环中CD34⁺内皮祖细胞的数量是正常供体的2倍，而且前者VEGF的基因表达是后者的6倍。

多种细胞可能参与到瘢痕疙瘩的血管形成中。Ong等^［20］观察到瘢痕疙瘩KC与KF共培养能够增加VEGF的合成与分泌，促进人脐静脉内皮细胞的增殖和三维毛细血管样结构的形成。Ammendola等^［21］认为，类胰蛋白酶阳性的肥大细胞也与瘢痕疙瘩的血管生成相关。

EMT是与上皮细胞极性丧失及其发展为具有侵袭性和迁移性的间充质细胞有关的过程，该过程对肿瘤的局部浸润和远处转移至关重要，EMT的小分子抑制剂已被用于胆管癌等的治疗中。迄今为止，关于瘢痕疙瘩的研究倾向于关注真皮Fb，但体外研究观察到，KC及其EMT在瘢痕疙瘩的发生发展中也起到重要作用。

免疫组织化学技术检测显示，与正常皮肤相比，瘢痕疙瘩表皮中E钙黏蛋白下调，波形蛋白和Fb特异性蛋白1上调，β连环蛋白的分布从胞膜转向胞质和胞核。Hahn等^［22］等使用基因芯片技术检测到，与正常皮肤KC相比，瘢痕疙瘩KC中黏附相关基因表达降低，间充质标志物和EMT标志物的mRNA水平升高。体外实验观察到，与正常皮肤KC间接触较为紧密不同，瘢痕疙瘩KC形成较松散的集落，散布范围更广，且迁移速率明显快于正常皮肤KC。

TGF-β^［23］、TNF-α、低氧诱导因子1α可诱导体外瘢痕疙瘩KC的EMT^［24］，与KF的共培养也能够诱导人永生化KC发生EMT^［25］。此外，有报道称机械应力、低浓度血清等可调节皮肤瘢痕疙瘩KC的EMT^［26］，但这些因素是否在瘢痕疙瘩EMT中发挥作用有待进一步验证。目前尚无证据证明瘢痕疙瘩KC向真皮区室的迁移及随后向Fb的重编程^［27］，因此瘢痕疙瘩在体内是否存在EMT现象以及表现为何种类型的EMT尚需进一步研究。

研究表明，肿瘤细胞的转化伴随着能量代谢的重编程，即使在氧气充足的情况下仍优先采用糖酵解途径供能，这个过程被称为有氧糖酵解或Warburg效应，瘢痕疙瘩组织中的“三高”现象——高耗氧率^［28］、高乳酸含量^［29］、高ATP含量^［30］即让人联想到这种特殊的能量代谢方式。Vincent等^［31］首先在体外分离的人KF中观察到糖酵解相关酶类的高表达，并观察到人KF优先采用糖酵解的能量代谢途径而非氧化磷酸化；Li等^［32］也观察到相似的现象。虽然目前尚不清楚KF有氧糖酵解的代谢方式是其本身固有的，还是随缺氧环境进化获得的，但已明确的是，采用有氧糖酵解的代谢方式，KF能获得更强的二磷酸腺苷-ATP转化效率，能产生多种中间体参与到核苷酸和氨基酸的生物合成中，且能减少由线粒体氧化导致的活性氧的产生。除此之外，研究表明，有氧糖酵解具有促进Fb增殖以及促进其向肌Fb转化的作用^{［33, 34］}，肌Fb已被报道参与瘢痕疙瘩的发生发展。

慢性炎症反应似乎是由于起始诱导因素的持续存在或消除炎症反应所需的机制失衡所致，能够促进肿瘤发生，并参与到肿瘤发展的多个环节中。瘢痕疙瘩中也存在强烈的炎症反应。Dong等^［35］提出，瘢痕疙瘩易感者皮肤中的促炎基因对创伤更加敏感，这可能归因于相关促炎基因上调的阈值下降以及上调的持续时间延长。已有研究者在瘢痕疙瘩组织、细胞及瘢痕疙瘩患者外周血中观察到IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等的上调^［36］。此外，有研究者在瘢痕疙瘩中观察到核因子κB的激活^［37］，而核因子κB是多种促炎基因的必需转录因子。而有报道称抗炎细胞因子IL-37在瘢痕疙瘩患者血清^［38］和瘢痕疙瘩组织^［39］中下调，且这可能与瘢痕疙瘩的严重程度相关。

有研究者在瘢痕疙瘩中观察到大量炎症细胞的存在，包括巨噬细胞（以M2型为主）^［40］、肥大细胞、树突状细胞、T淋巴细胞，而B淋巴细胞的水平改变不明显。Bagabir等^［41］观察到瘢痕疙瘩中存在类似三级淋巴组织的细胞聚集体，这是一种常在肿瘤在内的慢性炎症部位中观察到的新生淋巴组织。此外，有研究者观察到炎症细胞与Fb间的相互作用^［42］，它们之间可能通过旁分泌作用或间隙连接进行所谓的“细胞谈话”。

瘢痕疙瘩的临床特征类似于非恶性局部侵袭性皮肤肿瘤，这说明不能仅仅以普通瘢痕的视角去看待瘢痕疙瘩。一些学者在科研工作中尝试借鉴肿瘤相关研究思路去探究瘢痕疙瘩的发病机制，已经从遗传易感性、组织特性（缺氧与血管生成等）、分子靶标（TGF-β等途径）方面阐明了瘢痕疙瘩的肿瘤倾向^［43］。这样的研究结果为应用肿瘤的治疗方法处理棘手的瘢痕疙瘩提供了参考，临床中早已观察到单纯手术切除瘢痕疙瘩会造成瘢痕疙瘩接近100%的复发率，而手术与放射治疗、化学治疗联合应用似乎可在一定程度上降低瘢痕疙瘩的复发率。但是，瘢痕疙瘩的基底膜似乎保持完整且并不发生远处转移，因而不能将瘢痕疙瘩完全归类为肿瘤，将来还需要更多的研究揭示瘢痕疙瘩为什么仅呈现水平式扩张，却不突破基底膜或皮下组织，及皮肤损伤后发生的愈合过程又是如何进展为具备肿瘤特质的瘢痕疙瘩或不具备肿瘤特质的HS的。由于篇幅有限，本文仅重点探讨瘢痕疙瘩肿瘤特征的表现，并未对其背后的机制进行深入探讨。另外，本文主要围绕瘢痕疙瘩肿瘤“种子”部分进行描述，而对“土壤”部分的涉及较少，希望将来能对这些方面进行更多的思考和总结。