随着人们对美观需求的日益增长，病理性瘢痕的治疗也逐渐受到关注。病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，前者又称结缔组织增生症，主要表现为皮肤损伤愈合过程中瘢痕组织的无序及过度生长，超过原损伤的边界且持续处于增生状态^［1］；后者多见于外伤，表现为皮肤愈合过程中瘢痕组织增生，但不会超过原损伤边界，且在6~8个月之后转为成熟期，伴有不同程度的萎缩、软化^［2］。病理性瘢痕常伴有瘙痒不适，一些特定部位，如头面部、颈部、手部等处的瘢痕更是对患者心理产生影响，甚至可能导致患者出现社交障碍^{［3, 4］}。目前临床上对病理性瘢痕采用的主要治疗方式包括瘢痕切除再缝合、瘢痕内注射激素、激光治疗、放射治疗、局部压力治疗等^［5］。近年来，A型肉毒毒素（BTX-A）逐渐成为病理性瘢痕的新型治疗方式，其治疗机制及作用存在较大争议。

肉毒毒素是一种由肉毒杆菌分泌的神经肽，通过抑制突触前末梢乙酰胆碱的释放而使其支配的末梢肌肉松弛。目前已报道存在7种不同的肉毒毒素血清学亚型，包括BTX-A、BTX-B、BTX-C、BTX-D、BTX-E、BTX-F、BTX-G^［6］，其中医学上最常使用的是BTX-A和BTX-B，二者被用于治疗肌张力障碍、多汗症、斜视、味觉出汗综合征、疼痛、膀胱过度活动症、贲门失弛缓症、肛裂等^［7］。作为目前研究最多的一种肉毒毒素，BTX-A为无活性的、分子量为150×10³的合成蛋白，当其多肽链被水解成分子量为100×10³的重链和分子量为50×10³的轻链时，肉毒杆菌神经毒素被激活^［8］。目前BTX-A在临床上已被批准应用于眼睑痉挛、面肌痉挛和部分类型的斜视的治疗^［9］。此外，BTX-A已被用于治疗某些神经系统疾病、肌肉骨骼疾病、眼科疾病、上消化道疾病、胃肠道疾病、泌尿科疾病和妇科疾病^［10］。在皮肤美容方面，BTX-A通常被用于缓解面部肌肉松弛并改善皮肤弹性及柔韧性^［11］。而目前已有多项研究表明，BTX-A存在许多超适应证的治疗作用，如可改善皮肤油脂分泌^{［12, 13, 14］}，治疗多汗症、秃发、鳞屑病、瘙痒、皮肤创伤以及平滑肌肿瘤等各种皮肤疾病^{［15, 16］}。BTX-A在瘢痕中的应用研究最早始于2000年，彼时Gassner等^［17］在食蟹猕猴的前额两侧对称性地制作瘢痕模型，并分别注射BTX-A和生理盐水，确认了BTX-A在瘢痕中的疗效。在后续10余年的研究过程中，逐渐形成了BTX-A治疗瘢痕的3种机制假说。

决定皮肤瘢痕最终外观的关键因素是愈合阶段作用在伤口边缘的张力^［18］。因此，瘢痕患者的治疗目标是消除伤口边缘的动态张力，以促进伤口愈合并最大限度地减少瘢痕，从而获得最佳的美学效果^［18］。BTX-A作用于神经末梢，可通过裂解可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体——突触小体相关蛋白25使之失活，来阻止乙酰胆碱和多种其他神经递质从突触前囊泡的释放^［19］，从而抑制胆碱能神经支配的骨骼肌、平滑肌及分泌腺体活动。由局部肌肉牵拉引起的动态张力可通过化学抑制消除，因此，BTX-A对伤口附近肌肉的失神经效应几乎可以完全消除愈合伤口上的动态肌肉张力^［18］。

Gassner等^［20］最早进行了31例患者前额外伤缝合后注射BTX-A的临床研究，在随访第6个月时BTX-A试验组患者的视觉模拟评分法（VAS）评分显著高于生理盐水对照组。Lee等^［3］也报道了30例前额垂直撕裂伤患者术后5 d注射BTX-A的临床试验，结果显示在随访第6个月时BTX-A注射组与未做任何处理的对照组相比，温哥华瘢痕量表（VSS）评分、瘢痕宽度及色泽均显著改善。Hu等^［4］进行了一项针对14例患者面部术后即刻注射BTX-A的临床试验，结果显示在随访6个月时BTX-A组患者瘢痕的VAS评分和宽度较生理盐水对照组显著改善，2组患者间瘢痕VSS评分虽无明显差异，但亚组分析显示BTX-A组患者瘢痕厚度较生理盐水对照组显著降低。以上研究说明，对额部伤口早期注射BTX-A可以减少额肌活动，从而通过早期减张作用抑制瘢痕增生。

Ziade等^［21］同样进行了30例患者面部外伤缝合后注射BTX-A的临床试验，但该研究仅对试验组患者进行BTX-A注射治疗且未明确注射方法，而对照组患者未进行任何处理，治疗后1年，2组患者的患者瘢痕评估量表（PSAS）、观察者瘢痕评估量表（OSAS）及VSS评分无明显差异，但试验组患者VAS评分明显高于对照组。Chang等^［22］对60例唇裂术后患者采用BTX-A治疗术后瘢痕，治疗后第6个月时试验组患者的VSS、VAS评分及瘢痕宽度均较注射生理盐水的对照组显著改善。Huang等^［23］报道了30例患者Park Z内眦赘皮成形术后注射BTX-A的临床研究，结果显示随访3个月时BTX-A组患者VSS评分中的瘢痕厚度、柔软度及VAS评分较注射生理盐水的对照组均有显著改善。上述3项研究说明，对面部伤口早期注射BTX-A抑制面部表情肌活动可以通过早期减张作用抑制瘢痕增生。

除上述临床研究外，有研究团队将BTX-A联合局部减张压迫法应用于头面部术后瘢痕的管理^{［24, 25, 26, 27］}。观察组患者在术后即刻于切缘周围肌内注射BTX-A，并在术后使用减张胶布进行局部压迫，而对照组患者术后不行任何治疗，随访6个月~1年，观察组患者瘢痕较对照组显著改善。该研究结果进一步说明BTX-A可通过早期减张作用抑制瘢痕增生。

目前的临床研究中，绝大部分将BTX-A在1周内应用于外伤及术后瘢痕的研究均提到BTX-A可以抑制突触间神经递质的传递，从而具有一定程度的肌肉松弛效果^［18］。因此，在伤口局部注射BTX-A后局部肌肉松弛，可减轻伤口处表皮的张力，最终在组织修复过程中减缓瘢痕的形成。但是各研究团队对于BTX-A的注射时间、部位及剂量选择均有所不同，目前仍未得出公认的注射治疗标准。部分研究选择瘢痕宽度作为评估疗效的标准，但未提及如何评估实际瘢痕部位切口周围初始张力及注射治疗后张力改变情况，因此难以客观评估BTX-A的疗效。未来需客观评估瘢痕周围张力改变，从而制订合适的BTX-A注射治疗标准，指导BTX-A在瘢痕治疗中的应用。

皮肤受到外伤后，机体分泌大量巨噬细胞、肥大细胞及淋巴细胞，聚集于创面，启动炎症反应，并介导由Fb分泌的以胶原为主的大量ECM紊乱排列并沉积于创面，形成瘢痕性愈合^［28］。已有研究表明，BTX-A可以改变与伤口愈合相关的Fb活性，在体外培养人Fb的过程中，BTX-A显著抑制了Ⅰ、Ⅲ型胶原的表达，从而抑制瘢痕增生^［29］。已有体外实验证实BTX-A可上调Rac1、Cdc42、RhoA基因表达，从而抑制人皮肤Fb的生长，且BTX-A对Fb的抑制作用与BTX-A浓度呈正相关^［30］。此外，BTX-A还可抑制Fb增殖及分化为肌Fb^［31］，诱导Fb凋亡并降低α平滑肌肌动蛋白和肌球蛋白Ⅱ的表达，并下调TGF-β₁、VEGF、基质金属蛋白酶1和血小板衍生生长因子A等与瘢痕Fb浸润性生长相关的基因^{［32, 33, 34］}。由此可见，BTX-A可以通过调节Fb相关基因表达抑制Fb分泌胶原等结缔组织，从而抑制瘢痕生长。

Kim等^［5］报道了45例前额撕裂伤患者术后进行BTX-A注射的临床研究，结果表明治疗6个月后BTX-A组患者石溪瘢痕评估量表（SBSES）及VAS评分较注射生理盐水的对照组有显著改善，病理标本也显示BTX-A组患者瘢痕活检样本中胶原纤维的沉积较对照组明显减少，提示BTX-A可能通过抑制结缔组织增生抑制瘢痕生长。

除早期术后瘢痕外，BTX-A也逐渐被应用于难治性肥厚性瘢痕及瘢痕疙瘩的治疗。瘢痕疙瘩由于瘢痕组织的无序、过度增生，常常更大、更厚，且组织内多为致密的胶原和纤维组织，其中的Fb有较强的增殖活性^［1］。治疗瘢痕疙瘩的主要目的是抑制病灶内的结缔组织增生，目前临床常用的方式是在瘢痕疙瘩内直接注射类固醇激素，但个体对于激素治疗的反应存在较大差异^［35］。此外，激素疗法可致局部皮肤萎缩及毛细血管扩张，并引起皮脂分泌异常、痤疮等多种不良反应，从而导致周围区域瘢痕疙瘩的复发^{［36, 37, 38］}。而BTX-A通过调控Fb增殖及胶原代谢^［29］，可在抑制瘢痕增生的同时避免激素疗法所致的多种不良反应。

Xiao等^［39］对19例面、颈、胸、背、臀部及耳垂肥厚性瘢痕患者肥厚性瘢痕注射3次BTX-A，结果表明随访第6个月时所有患者瘢痕色泽、柔软度及瘙痒症状均较治疗前显著改善。Shaarawy等^［40］进行了一项包含24例患者的随机对照试验，试验组及对照组患者在瘢痕疙瘩内分别注射BTX-A及类固醇激素，结果表明2种疗法均能显著减小瘢痕的体积、厚度，改善瘢痕组织红肿，但关于试验组患者的主观不适感报道显著少于对照组。还有一些临床研究表明，BTX-A与激素对瘢痕疙瘩有类似的作用效果，但BTX-A组患者瘢痕复发率明显低于激素治疗的对照组^{［41, 42, 43］}。Pruksapong等^［44］报道了1项针对复发性瘢痕疙瘩的BTX-A和激素对比治疗的临床研究，结果表明在治疗后1、3个月随访时BTX-A组患者的VSS评分较激素治疗组有所改善，但差异无统计学意义（P>0.05），说明BTX-A可代替激素，成为瘢痕疙瘩治疗的另一种选择，且BTX-A较激素治疗减少了注射痛、局部皮肤萎缩的风险及治疗次数；但是治疗后6个月随访时激素治疗组的VSS评分较BTX-A组明显改善，可能与肉毒毒素在体内的代谢周期为6个月相关。上述研究均证明BTX-A具有抑制结缔组织增生的效果，从而抑制瘢痕生长。

本研究团队采用不同剂量BTX-A对42例额部皱纹患者进行治疗，其中一部分患者在额部每个注射点肌内注射2.0 U BTX-A，另一部分注射4.0 U BTX-A，结果显示2组患者的皮肤净弹性在治疗后第2周随访时均显著降低，而皮肤净弹性仅与局部Fb、胶原蛋白和弹性纤维相关^［45］，由此说明BTX-A可诱导Fb和胶原束代谢，并最终影响皮肤的机械性能。该作用与BTX-A在体内的浓度相关，BTX-A从治疗后第2周随访时开始抑制胶原蛋白的合成和沉积，而在治疗后第16周随访时该抑制作用逐渐减弱。此外，本研究团队还分别使用总剂量10.0 U或20.0 U的BTX-A对42例额部皱纹患者进行分点注射治疗，结果显示2组患者的额部油脂分泌均被BTX-A显著抑制，且抑制程度与局部药物浓度呈正相关^［14］，由此说明BTX-A同样可减轻瘢痕周围皮脂分泌异常、痤疮等不良反应，成为瘢痕疙瘩的新型辅助疗法。但由于BTX-A在局部组织的代谢周期是4~6个月，是否需要定期多次注射治疗仍需进一步研究。

病理性瘢痕在局部引起红斑、瘙痒等症状，说明病灶长期处于慢性炎症及活跃增生状态^［46］。近年来，已有研究者提出皮肤神经源性炎症是病理性瘢痕的发病机制^［47］。在病理性瘢痕的形成过程中，由于TGF-β等炎症介质过度表达，导致创面愈合过程中发生胶原重塑失调^［48］。与此同时，创面愈合过程中产生的机械应力及瘢痕组织中过度表达的TGF-β又反过来刺激Fb向肌Fb分化，并高表达α平滑肌肌动蛋白，引起创面收缩，进一步刺激周围神经末梢形成一个不断自我反馈的持续炎症反应微环境^{［49, 50, 51］}。已有学者观察到，BTX-A可在体外瘢痕来源Fb中通过抑制TGF-β/Smad通路及与之相关的胞外信号调节激酶通路^{［29，52］}，从而发挥抗炎作用，抑制瘢痕增生^［53］，但其具体机制仍有待深入研究。

2018年1项包含17例患者的BTX-A治疗胸部正中切口瘢痕的随机对照试验研究结果表明，在治疗后随访6个月时BTX-A注射组患者的VSS评分较生理盐水对照组有显著改善，作者认为这可能与BTX-A抑制TGF-β表达并抑制Fb向肌Fb分化，从而减轻瘢痕周围皮肤炎症相关^［54］。

Phillips等^［9］在高加索人群中进行了1项对40例甲状腺切除术后早期进行BTX-A注射的随机对照试验，观察到在治疗后6个月随访时BTX-A组与生理盐水对照组患者OSAS、PSAS及VSS评分均无显著差异；但在亚组分析中研究者观察到，既往有严重瘢痕病史的患者经BTX-A治疗后瘢痕显著改善，这可能与BTX-A在局部通过抑制TGF-β，减轻炎症有关。Kim等^［55］也进行了1项采用BTX-A治疗亚洲人群甲状腺瘢痕的自身对照试验研究，结果表明在治疗后随访第6个月时BTX-A治疗组患者SBSES评分较生理盐水对照组有显著改善，但他们的研究未包含更长时间的随访结果，且未将患者是否术前即有“瘢痕体质”这个因素考虑在内。

另有一些研究者也尝试将BTX-A与激素联合应用进行瘢痕治疗。Rasaii等^［56］进行了1项比较曲安奈德单独治疗与曲安奈德联合BTX-A治疗瘢痕疙瘩的临床研究，并使用VSS进行疗效评价，观察到2组患者的治疗效果无显著差异，但曲安奈德联合BTX-A治疗组患者在疼痛和瘙痒评分方面较曲安奈德单独治疗组有显著改善，推测可能与BTX-A可以减轻注射部位局部炎症反应有关。朱加伟^［57］也进行了类似的临床试验，同样观察到BTX-A与激素联合治疗组患者瘢痕瘙痒、疼痛及瘢痕复发率较单纯激素治疗组有明显改善。赵媛媛和申琳^［58］观察到，瘢痕疙瘩患者注射BTX-A治疗后第1、3、5个月瘢痕痒痛程度明显低于注射复方倍他米松。同样地，张琼玲等^［59］进行了类似的临床试验，也证实了BTX-A在治疗瘢痕疙瘩顽固性痒痛中的有效性。上述2项研究均证实了BTX-A可以改善瘢痕疙瘩患者局部炎症所引起的瘙痒、疼痛等症状。

BTX-A与激素联合治疗也可以通过减轻注射部位局部炎症反应改善瘢痕临床表现，并减少瘢痕复发；但绝大部分研究的随访终点均定在治疗后6个月，因此缺少更长期的随访结果。上述研究对于BTX-A注射的次数与疗程无统一标准，有研究中对患者仅行1次BTX-A注射，也有研究中对患者行多次BTX-A注射，且均未解释采用相应治疗方法的原因，未来应在随访过程中关注BTX-A在体内的药代动力学改变，明确合适的给药浓度，以制订统一的治疗标准。此外，瘢痕的瘙痒与疼痛评估均较主观，缺乏客观证据支持研究结果，未来需更深入探讨其分子作用机制，从基础层面解释BTX-A在瘢痕形成过程中的抗炎效果。

在绝大部分的临床研究中，除了注射部位的暂时性疼痛外没有报道使用BTX-A治疗瘢痕后存在并发症及其他不良反应。仅查询到有1篇文献报道，在肉毒毒素注射治疗面部瘢痕后，30例患者中的1例在注射7 d后出现面部的不对称型微笑^［21］；另有1篇文献报道了30例患者中的1例BTX-A治疗侧在注射3 d后出现轻度上睑下垂^［23］。但由于目前相关研究数量仍较少，BTX-A在病理性瘢痕治疗中的安全性需待进一步评估。

目前关于BTX-A治疗瘢痕的机制主要有3种，包括早期减张、抑制结缔组织增生及减轻皮肤炎症作用。BTX-A在瘢痕治疗中的3种机制并不是绝对独立的，瘢痕形成过程中往往同时面临着张力过高、结缔组织增生以及皮肤炎症反应等多种问题，在不同类型瘢痕中可能存在不同的主导因素，由此BTX-A在不同类型瘢痕治疗中的主要作用机制可能有所区别。临床研究显示，不同类型的瘢痕选择BTX-A治疗均有一定疗效，且由于BTX-A在体内的代谢时间为6个月，疗效多体现在治疗后6个月内。且目前不同研究团队所选择的BTX-A注射时间、方式及配比尚无统一标准，并缺乏1年以上的长期随访结果，BTX-A治疗瘢痕的长期效果仍有待进一步验证。此外，目前BTX-A与类固醇激素治疗对瘢痕外观的改善程度相当，且BTX-A与类固醇激素联合应用可减轻瘢痕局部瘙痒、红肿、疼痛等并改善激素治疗所致的皮脂分泌异常、痤疮等不良反应。未来需进行更加深入的BTX-A抑制瘢痕增生的机制研究，从基础层面了解BTX-A治疗瘢痕的原理，并制订合适的BTX-A注射治疗标准，且进行更长时间的随访观察，以评估其长期疗效。