探讨毛囊单位提取（FUE）移植术联合重组牛碱性成纤维细胞生长因子（rb-bFGF）凝胶和米诺地尔酊剂治疗继发性瘢痕秃发（下称瘢痕秃发）的临床效果。
采用回顾性观察性研究方法。根据不同治疗方法，将空军军医大学第一附属医院2013年3月—2017年4月接诊的符合人选标准的仅行FUE移植术的瘢痕秃发患者50例［男26例、女24例，年龄（28±13）岁］纳入单纯FUE组，将该单位2017年5月—2020年4月接诊的符合人选标准的行FUE移植术后1~14 d使用rb-bFGF凝胶+术后15~180 d使用米诺地尔酊剂的瘢痕秃发患者50例［男32例、女18例，年龄（27±9）岁］纳入FUE+rb-bFGF+米诺地尔组。观察并计算2组患者术后3、6个月的脱发率，术后12个月的毛发成活率和患者满意率，术后12个月内的不良反应发生率。对数据行χ2检验、Fisher确切概率法检验、独立样本t检验。
术后3、6个月，单纯FUE组患者脱发率均明显高于FUE+rb-bFGF+米诺地尔组（t=70.850、42.610，P<0.01）。术后12个月，FUE+rb-bFGF+米诺地尔组患者毛发成活率为（91.0±2.8）%，明显高于单纯FUE组的（80.9±6.9）%（t=9.665，P<0.01）。术后12个月，单纯FUE组患者中非常满意者25例、相当满意者12例、稍微满意者10例、不满意者2例、非常不满意者1例，FUE+rb-bFGF+米诺地尔组患者中非常满意者42例、相当满意者5例、稍微满意者3例；单纯FUE组患者满意率为74%（37/50），明显低于FUE+rb-bFGF+米诺地尔组的94%（47/50），P<0.01。术后12个月内，与FUE+rb-bFGF+米诺地尔组比较，单纯FUE组患者移植区毛囊炎、毛发方向异常、皮肤坏死发生率无明显变化（P>0.05），供区瘢痕发生率明显升高（P<0.05）。
与单独行FUE移植术相比，FUE移植术联合rb-bFGF及米诺地尔外用能降低瘢痕秃发患者FUE移植术后脱发率，提高术后毛发成活率及患者满意率，且不良反应少，利于瘢痕秃发的治疗。
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继发性瘢痕秃发（以下简称瘢痕秃发）是指由烧伤、其他外伤、手术等其他原因引起的真皮全层非特异性破坏、毛囊不可逆性损害造成的永久性秃发［1］，影响美观，造成患者不同程度的心理障碍。近年来，毛囊单位提取（FUE）移植术在瘢痕秃发治疗中的应用愈加成熟，但由于瘢痕区血运差，移植术后毛发成活率较低，在70%~80%之间［2, 3］。此外，常规FUE移植治疗秃发术后（瘢痕秃发患者亦不例外），毛囊陆续进入休止期，3周左右开始脱发，持续12个月左右才趋于稳定。较长的脱发期给患者带来较大的困扰，因此如何降低脱发率、提高毛发成活率、减少不良反应是当前临床研究的难点问题。
本回顾性观察性研究符合《赫尔辛基宣言》的基本原则。根据空军军医大学第一附属医院伦理委员会政策，临床资料可以在不泄露患者身份的前提下进行分析、使用。
纳入标准：（1）患者年龄为18~60岁，瘢痕秃发时间≥2年。（2）秃发面积>5 cm2。（3）采用单纯FUE移植术治疗或行FUE移植术+重组牛碱性FGF（rb-bFGF）凝胶+米诺地尔酊剂治疗。排除标准：（1）FUE移植术中毛囊移植面积<5 cm2。（2）未能完成随访，临床资料不完整的患者。
空军军医大学第一附属医院2013年3月—2020年4月接诊的100例瘢痕秃发患者符合入选标准，纳入本研究。根据不同治疗方法，将2013年3月—2017年4月接诊的、仅行FUE移植术的患者纳入单纯FUE组（50例），将2017年5月—2020年4月接诊的、进行FUE移植术后联用rb-bFGF凝胶+米诺地尔酊剂的患者纳入FUE+rb-bFGF+米诺地尔组（50例）。2组患者临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2组继发性瘢痕秃发患者的临床资料比较
2组继发性瘢痕秃发患者的临床资料比较
| 组别 | 例数 | 性别（例） | 年龄（岁，） | 受伤原因（例） | 秃发面积（cm2，） | 秃发时间（年，） | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | 热液烫伤 | 其他 | |||||
| 单纯FUE组 | 50 | 26 | 24 | 28±13 | 34 | 16 | 15±11 | 14±11 |
| FUE+rb-bFGF+米诺地尔组 | 50 | 32 | 18 | 27±9 | 35 | 15 | 11±11 | 16±11 |
| 统计量值 | χ2=1.478 | t=0.422 | χ2=0.047 | t=1.882 | t=1.072 | |||
| P值 | 0.224 | 0.674 | 0.829 | 0.063 | 0.286 | |||
注：FUE为毛囊单位提取，rb-bFGF为重组牛碱性成纤维细胞生长因子；其他为化学烧伤、手术
术前采用EOS 6D MarkⅡ型数码相机（日本佳能公司）拍摄移植区。FUE移植术具体方法如下。采用透明网格膜（每个网格1 cm2）测量秃发面积，从左至右按顺序赋予每个网格一个序号，统计网格数量，按30~35个毛囊单位/cm2预估毛囊数量，选取枕部安全供区部位及面积［4, 5］。将供区毛发剪短至皮外毛干长2 mm［6, 7］。局部常规消毒，采用5 g/L利多卡因、1.875 g/L布比卡因、10 mL生理盐水以及盐酸肾上腺素溶液，配制成含1/100 000盐酸肾上腺素的肿胀液20 mL，对供区范围进行局部麻醉。由经验丰富、行植发术3年以上的手术医师，采用FUEPK-7000型FUE器（韩国LeadM公司）沿毛囊生长方向旋入内径0.7 mm钻针，深度为6~10 mm，每平方厘米提取15个毛囊单位，轻柔操作，避免脱髓鞘以及横断毛囊，确保毛囊折损率<5%［8］。将取出的毛囊暂存于4 ℃由rb-bFGF混悬液（5 g rb-bFGF加入100 mL生理盐水）浸泡后的湿纱布上。若毛囊单位提取数量在1 000个以上，则分次提取毛囊，将毛囊离体时间控制在2 h内。将移植区局部轻度肿胀麻醉，采用22 G针头沿头皮原毛发生长方向及角度打孔，深度5~10 mm，边打孔边种植，术中喷洒rb-bFGF混悬液，保持术区湿润。术毕，采用生理盐水冲洗创面，全头中度加压包扎1 d。
FUE移植术后1 d，2组患者均常规去除外包扎，轻柔清洁。单纯FUE组患者术后无其他特殊处理。FUE+rb-bFGF+米诺地尔组患者移植区和供区于术后1~14 d外用rb-bFGF凝胶（规格：每5克含21 000 IU rb-bFGF，珠海亿胜生物制药有限公司），每天4次，每次1 g；于术后15~180 d，外用50 mg/mL米诺地尔酊（规格：60 mL∶3 g，山西振东安特生物制药股份有限公司）每天2次，每次1 mL。
患者于术后3、6、12个月来院复查，均在相同光照条件下同术前拍照，观察毛发生长情况，收集不良反应发生情况。
收集患者术前及每次随访的照片。选择2组患者移植区3处1 cm2范围，依据术前透明网格膜内标记的序号及植发位置，统计术后即刻、3、6、12个月的每平方厘米毛囊单位数量（毛囊单位移植密度），结果取均值。并计算术后3、6个月的脱发率，脱发率=（术后即刻每平方厘米毛囊单位数量-术后3、6个月每平方厘米毛囊单位数量）÷术后即刻每平方厘米毛囊单位数量×100%；计算术后12个月毛发成活率，毛发成活率=（术后12个月每平方厘米毛囊单位数量÷术后即刻每平方厘米毛囊单位数量）×100%［7］。
术后12个月随访时，采用5级标准（非常满意、相当满意、稍微满意、不满意、非常不满意），以自制问卷的方式由2组患者本人或家属进行疗效满意度评定，并计算患者满意率，患者满意率=（各组非常满意患者例数+各组相当满意患者例数）÷各组患者总例数×100%［7］。
采用SPSS 22.0统计软件对数据进行处理。计量资料数据均以表示，组间比较行独立样本t检验；计数资料数据以频数/百分率表示，组间比较行χ2检验、Fisher确切概率法检验（软件自动略去该统计量值）。P<0.05为差异有统计学意义。
术后即刻，单纯FUE组、FUE+rb-bFGF+米诺地尔组患者毛囊单位移植密度分别为（32.7±2.1）、（32.8±2.0）个/cm2，组间比较差异无统计学意义（t=0.296，P=0.768）。
术后3、6个月，单纯FUE组患者脱发率均明显高于FUE+rb-bFGF+米诺地尔组（P<0.01）。见表2。
2组继发性瘢痕秃发患者FUE移植术后各时间点脱发率比较（%，）
2组继发性瘢痕秃发患者FUE移植术后各时间点脱发率比较（%，）
| 组别 | 例数 | 3个月 | 6个月 |
|---|---|---|---|
| 单纯FUE组 | 50 | 67.5±2.8 | 34.1±2.4 |
| FUE+rb-bFGF+米诺地尔组 | 50 | 33.9±1.8 | 14.6±2.2 |
| t值 | 70.850 | 42.610 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 |
注：FUE为毛囊单位提取，rb-bFGF为重组牛碱性成纤维细胞生长因子
术后12个月，FUE+rb-bFGF+米诺地尔组患者毛发成活率为（91.0±2.8）%，明显高于单纯FUE组的（80.9±6.9）%（t=9.665，P<0.001）。
术后12个月随访，单纯FUE组患者中非常满意者25例（50%）、相当满意者12例（24%）、稍微满意者10例（20%）、不满意者2例（4%）、非常不满意者1例（2%），FUE+rb-bFGF+米诺地尔组患者中非常满意者42例（84%）、相当满意者5例（10%）、稍微满意者3例（6%）；单纯FUE组的患者满意率为74%（37/50），明显低于FUE+rb-bFGF+米诺地尔组的94%（47/50），P<0.001。
术后12个月内，单纯FUE组患者移植区毛囊炎、毛发方向异常、皮肤坏死发生率高于FUE+rb-bFGF+米诺地尔组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。单纯FUE组患者供区点状低色素瘢痕发生率明显高于FUE+rb-bFGF+米诺地尔组（P<0.05）。见表3。
2组继发性瘢痕秃发患者FUE移植术后12个月内的不良反应发生情况比较［例（%）］
2组继发性瘢痕秃发患者FUE移植术后12个月内的不良反应发生情况比较［例（%）］
| 组别 | 例数 | 移植区 | 供区 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 毛囊炎 | 毛发方向异常 | 皮肤坏死 | 点状低色素瘢痕 | ||
| 单纯FUE组 | 50 | 2（4） | 4（8） | 1（2） | 8（16） |
| FUE+rb-bFGF+ 米诺地尔组 | 50 | 0 | 2（4） | 0 | 1（2） |
| P值 | 0.495 | 0.678 | >0.999 | 0.031 | |
注：FUE为毛囊单位提取，rb-bFGF为重组牛碱性成纤维细胞生长因子
例1 女，22岁，额、顶、左颞部热液烫伤后瘢痕秃发17年于2015年6月就诊，秃发面积为22 cm2，治疗方法为单纯FUE移植。患者术中毛囊单位移植密度为35个/cm2；术后即刻毛囊单位移植总量为770个；术后3、6个月脱发率分别为66.3%、31.4%；术后12个月毛发成活率为80.0%，患者满意度为相当满意；术后12个月内未出现任何不良反应。见图1。
例2 女，41岁，额、顶部热液烫伤后瘢痕秃发40年于2019年3月就诊，秃发面积为35 cm2，治疗方法为FUE移植+rb-bFGF+米诺地尔。患者术中毛囊单位移植密度为35个/cm2；术后即刻毛囊单位移植总量为1 225个；术后3、6个月脱发率分别为34.1%、14.3%；术后12个月毛发成活率为91.4%，患者满意度为非常满意；术后12个月内未出现任何不良反应。见图2。
例3 男，35岁，额部热液烫伤后瘢痕秃发28年于2014年6月就诊，秃发面积为40 cm2，治疗方法为单纯FUE移植。患者术中毛囊单位移植密度为30个/cm2；术后即刻的毛囊单位移植总量为1 200个；术后3、6个月脱发率分别为68.0%、31.4%；术后12个月毛发成活率为85.0%，患者满意度为相当满意；术后12个月内枕部供区出现点状低色素瘢痕，随时间推移逐渐模糊。见图3。
瘢痕秃发区毛囊移植术后，毛发成活率受多种因素限制。瘢痕区血运差，植发密度越高，毛发成活率越低，当毛囊单位移植密度超过35个/cm2时，极易导致移植毛发生长不良、坏死，甚至局部皮肤组织的缺血坏死［2］。因此本研究中，所有患者毛囊单位移植密度为30~35个/cm2，最大单次毛囊单位移植量约为1 320个。除植发密度外，毛囊离体时间直接影响毛发成活率，离体时间越长，毛发成活率越低。因此，本研究团队将毛囊离体时间控制在2 h内［7, 8］，降低损耗。
本研究中FUE+rb-bFGF+米诺地尔组患者术区（移植区和供区）连续使用rb-bFGF凝胶14 d。术后，rb-bFGF凝胶可通过手术创面及移植的毛囊根部渗透至真皮层。术区完整毛囊的隆突部位含大量毛囊干细胞，bFGF可通过促进毛囊干细胞分化为上皮、包含毛囊附属器的真皮组织及血管内皮细胞［10］，促进创面愈合、改善头皮瘢痕［11, 12, 13, 14, 15］。现已证实毛发生长周期与真皮乳头、相邻毛囊间上皮、基质以及毛囊外根鞘之间相互作用有关，FGF-2可调节毛发生长周期，促进真皮乳头层细胞增殖，增加毛发直径及数量［16, 17］。2周后，术区创面完全愈合，rb-bFGF很难通过正常的皮肤屏障，故停用该药。患者移植区和供区于术后15~180 d改为外用米诺地尔。米诺地尔可扩张头皮血管，改善局部血运；同时通过诱导真皮乳头内β连环蛋白的活性，刺激毛囊细胞增殖和分化，提高生长期毛发比例，促进毛发生长［18, 19, 20, 21, 22, 23］。但由于米诺地尔酊剂有一定的刺激性，本研究于毛发移植2周后才开始使用，以减少皮炎发生可能。
本研究中，术后3、6个月，单纯FUE组患者脱发率均明显高于FUE+rb-bFGF+米诺地尔组。术后12个月，FUE+rb-bFGF+米诺地尔组患者毛发成活率和患者满意率均明显高于单纯FUE组。说明rb-bFGF凝胶及50 mg/mL的米诺地尔酊剂外用可降低患者FUE移植术后脱发率，同时提高术后12个月瘢痕区毛发成活率及患者满意度，利于患者的自信心重建。
Garg［24］对雄激素脱发患者行FUE移植术时，将患者自身提取的3 mL富血小板血浆（PRP）局部注射入移植区。与术后即刻相比，术后1个月PRP组60%（12/20）患者移植区毛发密度>75%，空白对照组所有患者移植区毛发密度均<75%；术后6个月，PRP组100%（20/20）患者移植区毛发密度均>75%，明显高于空白对照组的20%（4/20）。因此提出PRP能减少毛囊损耗，促进毛发快速进入生长期，提高毛发成活率。相对于PRP需要自体血浆制备，rb-bFGF联合米诺地尔更加简捷，且本研究中FUE+rb-bFGF+米诺地尔组患者术后6个月脱发率仅为（14.6±2.2）%，临床效果确切。
本研究显示，FUE+rb-bFGF+米诺地尔组0例、单纯FUE组2例（4%）患者移植区出现毛囊炎，可能与组织缺血缺氧、局部组织抗感染能力降低有关［7］。此外，FUE+rb-bFGF+米诺地尔组0例、单纯FUE组1例（2%）患者移植区出现皮肤坏死，可能与瘢痕组织局部血运较差相关，而术中低浓度肾上腺素肿胀液的使用及术后的肿胀会进一步加重局部缺血，导致皮肤组织坏死，这例患者经换药治疗，3周后创面愈合。本研究显示，FUE+rb-bFGF+米诺地尔组2例（4%）患者、单纯FUE组4例（8%）患者出现毛发生长方向异常，其多与术后局部组织肿胀、移植毛囊受到挤压后旋转有关。尽管术中采用内径0.7 mm细钻针，每平方厘米提取约15个毛囊单位［8］，仍不能完全避免枕部优势供区点状低色素瘢痕的发生［25］。但联合治疗后，FUE+rb-bFGF+米诺地尔组患者供区点状低色素瘢痕发生率为2%（1/50），远远低于单纯FUE组的16%（8/50），这可能与rb-bFGF局部外用，促进创面愈合，降低瘢痕发生率有一定相关性［26］。2组患者枕部供区点状瘢痕，随时间推移均有模糊迹象。整体来看，FUE+rb-bFGF+米诺地尔组患者移植区与供区不良反应发生率均较单纯FUE组低，这可能与局部提高rb-bFGF浓度，促进创面愈合、减少瘢痕产生有关［27, 28, 29, 30］。
受限于rb-bFGF生物活性的限制，rb-bFGF凝胶需要4 ℃冷藏，使用便利性差；后期若能采用微粒体包裹rb-bFGF提高其常温下的稳定性，同时对米诺地尔进行阶梯剂量的前瞻性临床对照研究，则更有利于提高毛发成活率。
本研究在传统FUE移植术基础上联合rb-bFGF及米诺地尔外用降低了瘢痕秃发FUE移植术后脱发率、提高了毛发成活率及患者满意度，且不良反应少，利于瘢痕秃发的临床治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
