在19世纪后期，保罗·埃利希开始利用新发展的细胞染色技术来检测白细胞的亚群。埃利希对一类具有分叶细胞核并且对中性染料具有倾向性的细胞进行命名，就此揭开了中性粒细胞神秘的面纱^［1］。在随后的百年间，虽然中性粒细胞的多种生物学功能被逐一发现，例如趋化^［2］、凋亡^［3］、吞噬^［4］、活化、脱颗粒^［5］、产生活性氧和中性粒细胞外诱捕网（neutrophil extracellular trap，NET）^［6］，但是大多数研究者认为短寿命中性粒细胞的作用仅限于在先天免疫反应中消除入侵的病原体。近10年来，随着研究的深入，中性粒细胞在免疫系统中发挥的作用才逐渐受到重视^［7］。

中性粒细胞是最早来源于骨髓的造血干细胞^［8］，在骨髓中逐渐分化为不具备增殖功能的多能祖细胞，随后又分化为粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）。在集落刺激因子的作用下，GMP转化为成髓细胞。成髓细胞随后又经历早幼粒、中幼粒、晚幼粒以及杆状核粒细胞等阶段，最后成为成熟的多形核粒细胞，成熟的多形核粒细胞就是中性粒细胞。成熟的中性粒细胞通过上调CXC趋化因子受体2（CXCR2）、下调CXCR4，从而促进成熟的中性粒细胞从骨髓释放到外周血中^［9］。

人类中性粒细胞占循环白细胞的50%~70%，而小鼠中性粒细胞占循环白细胞的10%~25%^［10］。中性粒细胞被认为是短寿命的终末细胞，这就要求机体每天生产5×10¹⁰~10×10¹⁰个中性粒细胞来应对细胞的损耗。有研究者认为，中性粒细胞在小鼠和人类中的循环半衰期分别为10、8 h^［11］；也有研究者提出平均循环寿命的概念，指出小鼠中性粒细胞平均循环寿命长达12.5 h，而人类中性粒细胞平均循环寿命为5.4 d^［7］。与此同时，随着中性粒细胞的激活，其循环寿命也会延长数倍，循环寿命的延长则意味着中性粒细胞能够执行更为复杂的生命活动。

中性粒细胞的异质性是一个广受关注的问题，但是没有一个标准可以明确定义具有不同功能的中性粒细胞亚群。越来越多的证据表明，小鼠和人在感染、炎症和癌症中存在具有不同作用的中性粒细胞亚群^{［12, 13］}。在严重感染的情况下，例如脓毒症，具有干扰素刺激基因的一类中性粒细胞亚群（G5b-中性粒细胞）在感染早期急剧扩增，发挥杀菌、抗感染作用^［14］。随着感染的加重，中性粒细胞又将分化为具有免疫抑制功能的细胞，即程序性死亡-配体1阳性的中性粒细胞和低密度中性粒细胞^［15］。当机体处于严重的炎症反应时，例如大面积烧伤早期，G5b-中性粒细胞亚群的循环数量将减少，取而代之的是过度活化和功能异常的G3-中性粒细胞（骨髓中未成熟的中性粒细胞）和G4-中性粒细胞（骨髓中成熟的中性粒细胞）大量涌入外周血，从而对血管、组织及器官造成不可逆的损伤（另文发表）。在肿瘤微环境中也有3类中性粒细胞亚群，分别是抗肿瘤的N1型中性粒细胞、促肿瘤的N2型中性粒细胞以及髓源抑制性中性粒细胞^［16］。

笔者团队尚未找到否认中性粒细胞是终末细胞的相关文献。但有研究表明，与静息状态下的中性粒细胞相比，活化的中性粒细胞的基因表达有广泛而显著的变化，中性粒细胞在不同的状态下基因表达的差异提示染色质重塑。另有研究表明，中性粒细胞在受刺激后，常染色质和异染色质均质化^［17］。如此多中性粒细胞亚群的发现提醒研究者重新审视中性粒细胞是终末分化细胞这一理论。

在生理条件下，中性粒细胞主要在肝、脾和骨髓中被清除^［18］。为探讨感染状态下中性粒细胞在什么部位被清除，笔者课题组将1只小鼠核素标记的正常中性粒细胞和LPS刺激的中性粒细胞异体移植给另1只健康小鼠，结果显示核素标记的中性粒细胞进入另1只健康小鼠静脉后，先在肺部滞留约2 h，随后到达肝、脾以及骨髓中被清除（另文发表），提示生理和感染状态下，中性粒细胞被清除的部位并没有显著差别。但是不同条件下，中性粒细胞不同死亡方式对机体的影响却是截然不同的。

中性粒细胞有多种死亡方式，主要包括凋亡、坏死、NET诱导的死亡（NETosis）以及巨噬细胞吞噬破坏（在肝脾或骨髓中）^［10］。其中巨噬细胞吞噬破坏可分为2种方式，第1种是老化的中性粒细胞通过上调细胞膜表面CXCR4表达，从而将中性粒细胞引导回骨髓进行清除^［19］；第2种是巨噬细胞吞噬凋亡的中性粒细胞和抵抗感染后死亡的中性粒细胞^［20］。包含多种颗粒物质的中性粒细胞就像是一个武器库，细胞凋亡可以阻止有害分子的释放，巨噬细胞在细胞膜破裂之前进行中性粒细胞的吞噬和清除对维持组织稳态至关重要^［3］。而中性粒细胞坏死是对机体有害的死亡方式，坏死中性粒细胞内大量的杀菌物质涌入外周循环和脏器，对组织和器官产生不利影响。适度的NETosis可有效网罗细菌并将其消灭，但当中性粒细胞过度活化时，过度的NETosis无法区分细菌和正常细胞，就会给机体造成损伤^［21］。

在轻度感染的情况下，骨髓中的中性粒细胞在多种介质，特别是粒细胞集落刺激因子的作用下发育成熟，并在组织微环境中的细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-8、补体5a、白三烯B4等）的作用下向炎症部位迁移，发挥先天免疫作用^［1］。严重感染时，在多种细菌毒素及细胞因子的刺激下，骨髓中的中性粒细胞趋化方向性受损，无法正确趋化到感染灶，在组织和脏器中大量浸润^［22］，且骨髓中大量未成熟中性粒细胞被释放入血^［12］。

笔者课题组先前的研究结果表明，中性粒细胞的趋化功能不仅可以部分反映感染患者先天免疫系统的状态，还可以反映感染的严重程度和器官的功能状态。为精准探讨中性粒细胞的趋化功能，笔者课题组纳入142名健康人的中性粒细胞，构建趋化模型，同时设计并开发了一种新的趋化原图分析系统，对中性粒细胞琼脂糖趋化的图像进行多层次分析，确定了趋化功能指标的正常范围：趋化距离≥1 755.85 µm、最大趋化速度≥14.63 µm/min、趋化指数≥39.63、趋化细胞比例≥3.34%。另外，笔者课题组还检测了53例ICU中出现严重感染、MODS或MOF的患者中性粒细胞趋化能力，得出所有患者中性粒细胞的趋化距离均较健康人显著缩短，且最大趋化速度、趋化指数以及趋化细胞比例显著降低。趋化原图分析系统的创建以及趋化功能指标正常范围的确立为临床患者病情严重程度的预估提供了新方法^［23］。

中性粒细胞可通过吞噬功能来清除病原体和细胞碎片。基础研究中常采用带荧光的细菌和中性粒细胞共孵育来检测中性粒细胞的吞噬能力，但这种方法的检测结果似乎是不准确的。在感染状态下，中性粒细胞会在体内进行吞噬病原菌的活动，但已经吞噬病原菌的中性粒细胞再次吞噬病原菌的能力明显降低。另外有研究显示，在吞噬细菌后，中性粒细胞启动多种有效机制，旨在杀死细胞内细菌^［24］。与此同时，中性粒细胞在吞噬过程中发生细胞内酸化，随后凋亡^［25］或坏死^［26］，从而影响再吞噬。因此，当进行中性粒细胞吞噬能力检测时，直接认定中性粒细胞吞噬能力下降是不严谨的，中性粒细胞吞噬能力的降低可能是由于其已经吞噬了病原菌。希望未来有更为科学和先进的方法来精准评估疾病状态下中性粒细胞的吞噬能力。

对中性粒细胞的评价，应该立足于宏观和微观2个角度。从宏观的角度来看，中性粒细胞作为机体免疫的第1道防线，与多种疾病的发生和发展都有着千丝万缕的关系，而非仅在炎症和感染中起作用。另外，中性粒细胞并不是孤立的免疫细胞，其与其他免疫细胞和实质细胞之间存在广泛的相互作用。从微观的角度来看，由于中性粒细胞的异质性，不同亚群的中性粒细胞在不同的疾病以及在疾病的不同阶段所发挥的功能都是大相径庭的。考虑到中性粒细胞在不同类型疾病中行为和反应的差异，针对某种疾病的中性粒细胞“一刀切”治疗是不可取的。比如临床对于中性粒细胞减少的患者采用集落刺激因子来诱导中性粒细胞的骨髓动员，临床医师不能仅停留在中性粒细胞数量恢复正常的假象中，而不关注骨髓中释放出来的中性粒细胞是否能发挥作用。骨髓中释放出来的中性粒细胞能否发挥正常作用是值得深究的。虽然现在研究者逐渐意识到了中性粒细胞的重要性和复杂性，但关于这些神秘中性粒细胞究竟在各种疾病的发生和发展过程中发挥着怎样的作用仍然有待进一步研究。另外，将这些已经发现的中性粒细胞治疗靶点真正应用到临床中，仍然有很长的路要走。期待在不久的将来，可以根据中性粒细胞不同亚群的不同特性，对相关疾病进行精准干预治疗。