脓毒症时发生血容量不足、血管内皮细胞损伤、凝血功能紊乱等影响全身器官的血流灌注，同时伴随着炎症细胞浸润、炎症因子、氧自由基等对组织细胞的直接损伤作用，患者常出现1个或多个器官（包括心、肺、肝、肾等）功能障碍。器官支持治疗，如机械通气、血液透析等已纳入SSC治疗指南，这使得脓毒症的救治成功率明显提高。脓毒症存活患者出院时虽然可以脱离器官支持治疗，但其器官功能却无法得到完全恢复。例如：急性冠脉综合征引起的心功能不全，在度过急性期后虽然心功能得以部分恢复，但由此造成的心肌损伤却难以完全康复。据报道，脓毒症存活患者出院后1年心血管疾病的发生率为29.5%，相较于普通人群，其风险提高了13倍^［4］。脓毒症时发生的急性肾功能不全，在经过血液透析、滤过等肾脏支持治疗后可以明显改善，但肾小球滤过率下降不可避免，并持续较长时间。

有资料显示，严重脓毒症患者出院30 d内再入院率为20%~32%，90 d内再入院率为40%，1年内再入院率高达63%^［5］。导致患者再入院的最主要因素为二次感染，该感染甚至会再次发展为脓毒症。脓毒症后综合征的显著特征即感染概率增加，远高于其他疾病。造成患者二次感染的最关键因素是免疫功能紊乱。业已明确，脓毒症早期机体应对感染时固有免疫反应和适应性免疫反应被全面激活，分泌大量的促炎性细胞因子和抗炎细胞因子。随着规范化治疗水平的提高，大多数患者可以平稳度过急性期。在脓毒症后期，由于免疫细胞大量凋亡、分化和功能异常造成免疫应答低下，并持续数月至数年之久，使机体极易发生二次感染^［6］。此外，胃肠道黏膜屏障破坏增加了病原菌感染的概率。例如，脓毒症状态下缺血缺氧易造成肠道上皮细胞损伤，伴随着肠道菌群失调，使肠道的免疫屏障被显著破坏，进而造成病原菌和内毒素移位进入血液循环。

据报道，25%~50%的严重脓毒症存活患者会继发认知功能障碍，如谵妄、记忆力减退、语言障碍等，且可持续数年^［7］。动物实验观察证实，脓毒症存活小鼠海马神经元突触明显减少，此现象可持续至脓毒症后4个月^［8］。目前，脓毒症后认知功能障碍的发生机制尚未被完全阐明，可能与疾病发展过程中脑组织缺血缺氧、代谢异常、神经系统炎症反应等因素造成不可逆性损伤有关。

脓毒症时组织缺血缺氧，产生大量氧自由基，对细胞有直接杀伤作用，中枢神经系统对此尤为敏感，神经元损伤和凋亡是脓毒症后认知功能障碍的首要因素。机体在脓毒症时呈高代谢状态，加之肝肾功能异常，造成血糖、尿酸、肌酐等在体内大量堆积。这些代谢产物可以直接影响神经细胞功能，例如，肌酐可以通过活化N-甲基-D-天冬氨酸受体，同时抑制γ-氨基丁酸受体影响神经突触功能；高血糖则诱发氧化应激反应，损伤神经细胞和血脑屏障的完整性。炎症因子能穿透血脑屏障，或由脑组织细胞直接分泌，参与调控中枢神经系统炎症反应。其中，晚期炎症介质高速泳动族蛋白B1（HMGB1）可能是影响脓毒症后神经系统症状的重要细胞因子。研究显示，脓毒症小鼠海马组织中HMGB1表达明显增加；拮抗HMGB1可有效减轻脑组织损伤，增加神经元突触的密度，使小鼠的认知功能随之得以改善^{［9, 10］}。

影响脓毒症患者长期康复的另一重要因素是精神障碍及其伴随出现的躯体功能障碍，包括焦虑、抑郁、创伤后应激障碍（PTSD）等。对ICU出院患者的荟萃分析显示，患者焦虑发生率约32%^［11］、抑郁发生率约29%^［12］、PTSD发生率约44%^［13］。其中PTSD症状复杂多样，包括生理和心理症状，如情绪变化、食欲减退、疲乏无力、肢体麻木等，与神经认知功能障碍和肌肉器质性疾病症状存在重叠性，应注意加以鉴别。目前，重症患者治愈后出现精神障碍的相关机制尚不明确，可能与神经系统的慢性损伤、神经内分泌功能紊乱相关。

脓毒症患者由于多器官功能障碍，在治疗期间长期卧床制动，并接受器官辅助支持治疗。脓毒症患者在ICU住院治疗过程中常出现体重减轻、肌肉萎缩等继发表现。据此，2009年有学者提出了ICU获得性衰弱（ICU acquired weakness，ICU-AW）的概念，又称ICU获得性肌无力，是指ICU重症患者除危重疾病外无明确原因而继发的肌无力^［14］。ICU-AW可致重症患者呼吸肌无力、脱机困难、住院时间延长及病死率增加。存活患者中大多数不能完全恢复肌力，会遗留不同程度的功能障碍，出院后不能独立完成站立、行走等日常活动，该影响可持续数年之久，严重降低了患者的生存质量。床上休息或制动所致肌无力无疑是重症患者发生肌无力的最主要原因，研究表明，卧床者肌力每日降低1.0%~1.5%。此外，高代谢状态造成的持续性消耗是导致患者肌肉萎缩、活动受限的次要原因。

反映脓毒症严重程度的脓毒症相关性器官功能衰竭评价、急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ与长期预后并不完全相关，目前尚无用于预测脓毒症长期预后的指标。据临床观察，高龄是影响脓毒症长期预后的最主要因素，老年脓毒症患者出院后发生中重度认知障碍的风险较中青年患者增加10%，焦虑、抑郁和PTSD的发生率也明显高于正常人群，这可能与高龄患者神经退行性病变有关。此外，入院前健康状况^［15］、住院期间制动、虚弱、出现谵妄状态、听力障碍、视力障碍以及家庭护理缺失等都是脓毒症患者长期预后不良的危险因素^［5］。

脓毒症状态下免疫功能抑制涉及固有免疫反应和适应性免疫反应。中性粒细胞和巨噬细胞的趋化和吞噬能力降低，对病原菌的直接清除作用下降，一方面导致原有感染灶难以清除，另一方面导致脓毒症患者易受二次感染威胁。树突状细胞（DC）表面人类白细胞抗原（HLA）-DR等分子表达明显减少，DC向适应性免疫细胞提呈抗原的能力受限，造成T淋巴细胞、B淋巴细胞增殖受抑。笔者在既往的研究中，定量分析了严重烧伤患者CD14⁺单核细胞上HLA-DR表达量，结果显示HLA-DR持续低表达与MODS发生率和病死率有明显的相关性^［16］。因此，目前将CD14⁺单核细胞HLA-DR表达量的动态变化用于监测机体免疫状态和评估脓毒症预后。T淋巴细胞是调控免疫反应的主要效应细胞，在脓毒症发生后大量凋亡，并且向抑制性2型Th方向分化。研究证实，脓毒症早期出现淋巴细胞减少与患者28 d内病死率及1年内病死率均相关^［17］。由此可见，免疫功能障碍不仅造成脓毒症感染持续，病程迁延，也是导致出院患者发生二次感染的重要因素，直接影响脓毒症的长期预后。

脓毒症后期，机体不仅表现出严重免疫失衡，并且伴随有营养代谢紊乱，称之为持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征。高代谢状态是脓毒症发展过程中特征性的病理生理变化之一，表现为糖和脂肪的利用障碍，蛋白质大量分解，导致高血糖、高血脂以及骨骼肌的过度消耗。有资料显示，大面积烧伤患者的机体高代谢状态可持续数年之久^［18］。代谢紊乱产生过量的血糖、乳酸、尿素氮、肌酐等，不仅对心、脑、肾等器官组织具有损伤作用，同时也可以影响免疫细胞功能。蛋白质大量消耗引起机体进行性消瘦、创面愈合延迟和继发感染、骨骼肌萎缩等，是脓毒症患者发生ICU-AW的直接原因。

对于烧伤患者而言，创面感染是诱发、加重脓毒症的主要因素^［19］。因此，及时有效的创面处理是改善预后的关键所在。烧伤创面附近组织变性坏死，渗出液中富含蛋白质，在创面愈合过程中，病原微生物侵袭焦痂深层，导致创面焦痂下的渗出液中聚集大量炎症介质和细菌毒素，这些介质与毒素通过回吸收进入血液循环，诱发全身性炎症反应。首先，应尽早切除焦痂，去除坏死组织，清洁并封闭创面，同时根据血液、创面、体液的细菌培养结果合理应用抗菌药物治疗^［20］。其次，在有效控制感染的基础上，积极的创面管理也是影响烧伤患者康复的关键问题，包括创面疼痛管理、创面修复等。值得注意的是，阿片类镇痛药物，如芬太尼、吗啡等，对细胞免疫和体液免疫具有一定的抑制作用，合理适度使用才能达到双赢的治疗目标^［21］。

脓毒症患者病情危重，入住ICU治疗期间与家属分离，经历侵入性治疗、活动受限、意识障碍，并且随时面临死亡威胁，给患者带来巨大的心理创伤。尤其是烧伤科重症患者，伤后创面带来的肢体功能障碍、毁容等一系列问题严重影响患者的生活质量和心理健康。尽早对脓毒症患者进行心理干预，缓解患者焦虑、抑郁情绪，能有效防止PTSD的发生，有助于改善患者长期预后。有学者提出由护理人员和家属以简单多样的ICU日记形式记录脓毒症患者每日治疗情况，帮助患者填补在ICU治疗中的记忆空白，改变患者对创烧伤经历的认知是有效心理干预的第1步^［22］。但是ICU日记预防PTSD的有效性仍然存在争议^［23］。对于存在焦虑、抑郁等心理障碍的脓毒症患者，经过心理专科医师的系统评估确诊，可以在其指导下给予抗焦虑药物治疗干预，例如作用于γ-氨基丁酸受体的苯二氮䓬类、靶向5-羟色胺受体的药物等^［24］。

早期运动功能的康复是通过被动活动、辅助运动、主动运动和阻力练习、体位、转移到椅子上和站立等运动方式来实现的。2008年，Morris等^［25］首次报道了一项对ICU住院并进行机械通气的患者进行早期活动的前瞻性研究，早期活动组患者在开始机械通气的48 h内即在医护人员辅助下进行主动训练，从翻身、床上静坐、床边静坐、扶着椅子移动到最后实现独立行走。而对照组患者只提供基础治疗和护理。该研究结果显示，早期活动组患者的平均住院天数较对照组缩短。2009年，Schweickert等^［26］进行了前瞻性的随机双盲试验，结果证实，在ICU中对机械通气患者进行早期康复治疗不仅安全性和耐受性良好，并且可以缩短谵妄持续时间和机械通气时间，患者在出院时也可以获得更好的功能结局。自此，ICU中长期卧床的传统治疗模式逐渐被“早期活动”的理念所取代。

随着人们对重症患者早期活动的日益重视，科学系统的集束化早期康复管理也逐渐形成。Vasilevskis等^［27］率先提出“ABCDE集束化管理”，包括疼痛监测/管理（A）、唤醒和呼吸协调训练（B）、镇痛/镇静方式的选择（C）、谵妄监测/管理（D）以及早期锻炼/运动（E）。随后又加入家庭参与因素（F），形成最新的“ABCDEF集束化管理”。旨在通过A到F的步骤，使患者在最佳镇痛和镇静状态下，进行早期活动，以预防谵妄和ICU-AW发生。美国的一项多中心前瞻性研究观察了6 000余例ICU患者的预后，结果显示遵循“ABCDEF集束化管理”的患者，其院内病死率较低，且谵妄和昏迷时间缩短^［28］。一项以脓毒症患者为目标的回顾性分析同样证实，接受康复治疗的患者住院期间病死率和出院后6个月内病死率均明显下降^［29］。目前，“早期活动可以改善重症患者预后”已逐渐成为共识，且不应受限于机械通气等因素。

脓毒症患者多数伴有高代谢状态，尽早给予营养支持是改善患者预后的重要手段。由于每例患者年龄、性别、身高、体重等因素的差异，首先应该在精确测定患者静息能量消耗（REE）的前提下提供能量支持。Zusman等^［30］开展了一项回顾性研究，在利用间接热量测定法明确重症患者REE后，给予不同比例的热量供给，观察到当热量供给为70%REE时，患者60 d内病死率最低，而供给不足和过量均会增加患者病死率。其次，应保证充足的蛋白质供给。多项临床试验对比了不同量蛋白质营养支持下重症患者的预后情况，低剂量蛋白量和高剂量蛋白量均增加患者的院内病死率和出院后6个月内病死率。随后的研究结果显示，初期给予低剂量蛋白质，3 d后逐渐增加剂量的策略对重症患者长期预后最为有益^［31］。近年来大量研究提示，机体感染后免疫细胞需要消耗大量谷氨酰胺以维持正常功能，外源性补充谷氨酰胺能有效改善机体免疫抑制状态^［32］。Stehle等^［33］通过荟萃分析证实，补充谷氨酰胺的重症患者，感染发生率、院内病死率均显著降低，机械通气时间明显缩短。

2019年欧洲肠外肠内营养学会针对危重症患者营养支持治疗指南建议，在脓毒症患者休克改善、血流动力学稳定后，应尽早开始肠内营养支持，如合并其他禁忌证，可使用肠外营养支持进行替代。其中，葡萄糖或碳水化合物的补充量不超过5 mg·kg^-1·min^-1；肠外营养应常规包含静脉用脂肪乳制剂（不超过1.5 g·kg^-1·d^-1）；可应用富含ω-3脂肪酸的肠内营养制品；对于接受肠外营养的患者，可添加富含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的脂肪乳制剂（0.1~0.2 g·kg^-1·d^-1）；严重烧伤和创伤患者，可以经肠内营养给予谷氨酰胺；对于明确有维生素D缺乏的患者，可以外源性补充维生素D^［34］。

数十年来，人们对脓毒症病理生理过程的认识逐渐加深，从过度的炎症反应到机体免疫功能紊乱，针对脓毒症的治疗理念也发生了日新月异的变化。早期以控制炎症反应为目的的治疗策略均以失败告终，目前以改善免疫功能紊乱为靶向的调理策略成为研究热点，包括靶向固有免疫反应的重组γ干扰素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和适应性免疫反应的胸腺肽α1、程序性死亡分子1（PD-1）/PD-1配体1（PD-L1）抗体等^［35］。尽管SSC治疗指南尚未给出相关指导性意见，但是大量临床资料已经证实免疫调理对改善脓毒症预后具有积极价值。值得注意的是，免疫调理治疗最好在监测评价患者免疫状态的基础上进行。研究显示，对HLA-DR低下的免疫麻痹患者，给予重组γ干扰素或GM-CSF可以明显恢复患者外周血单核细胞HLA-DR表达水平，并且缩短住院时间。

目前不断开发的免疫调理制剂大多数效应较单一，包括PD-1/PD-L1抗体等。脓毒症免疫功能紊乱涉及固有免疫和适应性免疫系统，并且与炎症反应、凝血功能障碍等相互影响。因此，多途径、多机制调控可能发挥更佳的免疫调理效果。笔者曾组织了一项全国多中心前瞻性临床试验，联合使用胸腺肽α1和乌司他丁治疗严重脓毒症，兼顾了抗炎和调理免疫反应，结果显示，联合疗法组患者28 d和90 d的存活率较使用传统治疗方案的对照组均显著提高^［36］。迄今为止，此治疗方法在脓毒症治疗研究中的效果仍十分令人瞩目，由此证明联合治疗理念的正确性和合理性。但遗憾的是，目前大多数临床试验只局限于脓毒症住院患者，尚未对其出院后数年内的长期效果进行评价。