例1　孕妇，24岁，G₁P₀，月经周期4/30天，自然怀孕。否认孕期放射线、毒物接触史，否认服用致畸药物。夫妻双方身体健康、无异常表型，非近亲婚配。孕24周行胎儿系统超声检查，发现胎儿左侧脑室后角增宽(10.1 mm)，右侧脑室后角宽7 mm，第三脑室宽2.4 mm，第三脑室上方见10 mm×8.2 mm×6.6 mm液性暗区，无彩色血流信号，透明隔腔宽3.7 mm，提示胼胝体发育不良。胎儿头颅MRI显示两侧小脑半球尚清，后颅窝蛛网膜下腔宽径约0.57 cm，小脑蚓部存在，未见明确异常信号；胼胝体未见明确显示；双侧脑室分离，右侧脑室后角宽约1.0 cm，左侧脑室后角宽约1.1 cm，第三脑室宽约0.2 cm，上方可见一直径约8 mm液性间隙，第四脑室大小及形态未见异常；大脑各叶结构对称，未见明确异常信号影，中线结构无明显移位。诊断为胎儿胼胝体缺如。经遗传咨询及知情同意后，孕妇及家属选择终止妊娠。提取胎儿DNA进行染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis，CMA)，结果为arr 18q21.2q23(48 278 570-78 077 248)×1～2 (图1)，提示染色体18q21.2-q23嵌合性缺失。缺失区域有171个基因，其中78个为OMIM收录基因，包括SMAD4、ATP8B1、CCBE1、CTDP1、CYB5A、DCC、FECH、MALT1、MC4R等。为获知该异常来源于父母遗传还是新发突变，对父母行外周血染色体检查，结果未见异常。

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图1

例1染色体微阵列芯片结果　提示18q21.2-23区域DNA拷贝数缺失

图2

例2染色体微阵列芯片结果　提示17q11.2区域DNA拷贝数重复

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图1

例1染色体微阵列芯片结果　提示18q21.2-23区域DNA拷贝数缺失

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例2染色体微阵列芯片结果　提示17q11.2区域DNA拷贝数重复

例2　患儿，男，4岁，剖宫产出生。出生体重3.2 kg，身长50 cm。2岁时行小儿智能发育量表(CDCC)测试，智能量表智力发展指数(Mental Developmental Index, MDI)<50(参考标准：MDI>80)，相当于12.0月水平；动作量表精神运动发展指数(Psycho-motor Developmental Index, PDI)<50(参考标准：PDI>80)，相当于9.7月水平。并且行0.35T MRI头颅平扫＋弥散成像检查，结果显示两侧大脑半球对称，灰白质分界清晰，未见明显异常信号，枕大池大，胼胝体体部偏薄，两侧侧脑室体部平行，信号正常，第三、四脑室无扩张，中线结构居中无偏斜，脑干、小脑形态、信号未见明显异常，垂体信号可见，髓鞘化正常。弥散未见明显异常。局部筛窦以及左侧乳突区T2高信号。睡眠脑电图检查结果为相应年龄正常儿童脑电图。2岁半能独立行走，3岁多会喊爸爸妈妈。被诊断为脑瘫、智力低下。在我院就诊时，患儿母亲已妊娠19周，为避免再次生育类似患儿，要求进行遗传学检测，经知情同意后行CMA，结果为arr[hg19]17q11.2(29 061 631-30 395 625)×3(图2)，涉及11个OMIM基因，包括NF1和RNF1。讨论　胼胝体是胎盘类哺乳动物脑内特有的神经纤维体，连接左右大脑半球，整合两半球之间的神经信息，是人类有效认知的功能基础，其发育情况可代表脑神经结构发育总体状况^[1]。胼胝体发育不良(agenesis of corpus callosum，ACC)为先天性中枢神经系统畸形，1812年由Reil首次报道^[2]。一般由影像学检查确诊，超声和MRI是直接可视的检查方式，但超声存在假阳性和假阴性。MRI是体内诊断ACC的金标准，并能区分部分性缺失和完全性缺失，同时可发现超声不能发现的其他颅脑结构异常^[3,4,5]。根据是否伴发异常，分为单纯性(仅有胼胝体异常)和复合性(合并其他异常)ACC。目前病因仍未明确。我们通过CMA探索遗传因素在其发生过程中的作用，拓宽对此病的认识。

ACC的发生与环境、遗传相关。酒精综合征、代谢异常、胎儿宫内感染病毒都可导致其发生^[3,6]。基因突变、缺失和重复均能影响胼胝体的形态、结构，从而产生一系列神经系统及神经系统外症状。在单纯性和复合性ACC患者中，文献统计染色体异常为18%。但最近研究显示，单纯性ACC患者罕有染色体异常，有学者认为染色体异常仅在复合性ACC中存在^[7]。总体上，ACC的遗传异常主要体现在8、11、13-15、18号染色体上。基因缺失多表现在1、2、3、11、15、16、21、22和X染色体，缺失一个或多个基因。基因重复大多为4、5、6、8、11、12、14和19号染色体的部分三体；13、18、21、22号染色体的三体；以及三倍体等^[8,9]。一些遗传综合征也与ACC的发生相关，常见的有X连锁显性遗传的Aicardi综合征、常染色体隐性遗传遗传的Andermann综合征。染色体的微缺失也与ACC相关，对此应做CMA^[3]。

胼胝体发育涉及大量基因，基因异常可导致多种临床症状，目前很多基因和表型之间没有对应关系。本文例1胎儿缺失的DNA片段中包括多个致病基因，这些基因的异常可导致临床症状。其中RTTN突变导致胼胝体异常、智力缺陷、多小脑回畸形伴癫痫；CTDP1突变导致先天性白内障-面部畸形-神经病变综合征(congenital cataracts facial dysmorphism neuropathy syndrome，CCFDN)；DCC突变导致Ⅰ型镜子动作；PIGN与Ⅰ型多发性先天异常-张力减退-癫痫综合征有关^[10,11,12]。SMAD4、ATP8B1、CCBE1、CYB5A、FECH、MALT1、MC4R等基因的异常与其他一些疾病相关，疾病相关基因见表1。病例2患儿17q11.2微重复，有文献提示该片段重复可能与发育迟缓相关，但尚无确切的病因学依据^[13]。该区域有致病基因NF1、RNF135。NF1突变与Ⅰ型神经纤维瘤、幼年型粒单核细胞白血病、沃森综合征、家族性脊髓神经纤维瘤、神经纤维瘤-努南综合征相关；而RNF135突变则与巨头-巨大儿-面部畸形综合征有关。

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表1

例1胎儿DNA缺失区域所含疾病相关基因

表1

例1胎儿DNA缺失区域所含疾病相关基因

编号	OMIM ID	疾病名称	基因	基因定位
1	#211600	进行性家族性肝内胆汁淤积症1型	ATP8B1	18q21.31
2	#147480	妊娠期肝内胆汁淤积症1型	ATP8B1	18q21.31
3	#243300	良性复发性肝内胆汁淤积1型	ATP8B1	18q21.31
4	#235510	Hennekam综合征	CCBE1	18q21.32
5	#604168	先天性白内障-面部先天性畸形-神经病变综合征	CTDP1	18q23
6	#157600	Ⅰ型镜子动作	DCC	18q21.2
7	#177000	红细胞生成性原卟啉症	FECH	18q21.31
8	#227300	先天性第Ⅴ、Ⅷ因子结合不足症	LMAN1	18q21.32
9	#615468	免疫缺陷	MALT1	18q21.32
10	#601665	肥胖	MC4R	18q21.32
11	#614080	多发性先天异常-张力减退-癫痫发作综合征1型	PIGN	18q21.33
12	#611038	孤立型小眼畸形3	RAX	18q21.32
13	#614833	小头畸形身材矮小多小脑回伴癫痫综合征	RTTN	18q22.2
14	#615598	长岛型掌跖角化症	SERPINB7	18q21.33
15	#260350	胰腺癌	SMAD4	18q21.2
16	#174900	幼年性息肉病	SMAD4	18q21.2
17	#175050	幼年性息肉病伴遗传性出血性毛细血管扩张症	SMAD4	18q21.2
18	#139210	Myhre综合征	SMAD4	18q21.2
19	#610954	Pitt-Hopkins综合征	TCF4	18q21.2
20	#613267	Fuchs角膜内皮营养不良	TCF4	18q21.2
21	#174810	家族性扩张性骨溶解	TNFRSF11A	18q21.33
22	#602080	早发型Paget骨病	TNFRSF11A	18q21.33
23	#612301	常染色体隐性骨硬化病7型	TNFRSF11A	18q21.33
24	#607842	先天性听觉闭锁	TSHZ1	18q22.3
25	#608572	Burn-McKeown综合征	TXNL4A	18q23

ACC预后复杂、临床咨询棘手。患儿可伴有腭裂、头型异常、癫痫、发育迟缓、视听觉缺失等，新生儿期和童年期出现喂养困难的可能性高，并可存在如厕训练延迟、睡眠障碍、自伤行为、情绪失控、语言表达和接受障碍等问题，个体之间记忆力水平差异较大，智商水平随年龄增长有所改善。总的说来，大多研究认为ACC无特定预后，单纯性ACC大多预后良好，而复合性ACC通常预后不良。65%～75%单纯性ACC患者神经系统发育正常，但即便如此，单纯性ACC的预后也复杂多样；复合性ACC的预后取决于伴发的其他异常，如中枢神经系统异常、综合征及染色体异常等。在产前诊断过程中，有时很难确定ACC是否合并颅内、颅外异常、是否存在染色体异常，因此，建议对新诊断的ACC行CMA以获得较多的信息，便于咨询预后^[1]。医生解释预后要严谨，因为目前大多关于ACC的研究、随访是短期的，对神经发育的观察局限在学前期，而大多患儿是在入学后表现出学习困难。远期表现如运动障碍、注意力缺陷多动障碍、自闭症等，需要到特定年龄才能观察到。另外，一些产前诊断为单纯性ACC的患儿在出生后发现其他异常。因此，产后及时的、长期的随访对最终诊断有重要的意义。