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34岁，孕二产一，丈夫39岁，育有一子，现4岁，体健。孕妇平素月经规律，夫妇均无先天性疾病及家族遗传病史，无烟酒不良嗜好，否认孕期病毒感染、毒物和放射线接触史，无水源污染史。孕期未定期行产检。孕12周超声检查胎儿颈项透明层厚度(nuchal translucency，NT)为1.0 mm，孕18周血清学筛查为低风险，孕24周在外院进行系统超声检查未见明显异常。孕34周＋3时在我院进行常规产前检查，超声显示胎儿双顶径测不出(因头型不规则)，头围30.6 cm，腹围33.5 cm，股骨长径6.6 cm，胎心搏动规律，羊水指数14 cm，胎盘位于前壁，成熟度Ⅱ级；胎儿头型不规则，鼻根凹陷，前额突出明显，丘脑融合，双侧脑室体部融合(图1)，手指、足趾因孕周及体位因素显示不清。超声检查提示胎儿为全前脑畸形，疑诊为Apert综合征。孕妇坚决要求引产。经我院伦理委员会讨论同意后终止妊娠。于34周＋6引产，娩出一死男婴，可见特殊面容、并指(趾)(图2)。在征得其亲代知情同意后，留取引产胎儿皮肤组织，提取DNA并进行基因检测，同时抽取其父母外周血样进行验证。基因检测结果显示胎儿FGFR2基因的第7外显子中存在c.758C>G(P253R)杂合突变，其父母均未携带该突变(图3)。综合其临床表现和基因检测结果，将胎儿诊断为Apert综合征。
Apert综合征(OMIM 101200)是一种罕见的多颅缝早闭综合征，发病率为1/65 000[1]。本病主要表现为颅缝早闭所致的头颅异常、突眼和面中部严重发育不良、手/足并指(趾)畸形。目前，产前超声诊断的Apert综合征的报道较少。
Apert综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病[2]，多为散发病例，而患者的后代有50%的遗传风险。有研究显示，99%的Apert综合征是由于成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)基因S252W和P253R错义突变所致[3]。FGFR属于受体型蛋白酪氨酸激酶，成纤维细胞生长因子(FGF)与FGFR结合形成的信号通路在胚胎发育、骨骼形成、纤维化等方面发挥着重要的作用。间充质干细胞和成骨细胞的增殖和分化是重要的骨形成过程。FGFR2基因的S252W和P253R均为功能增强型突变。有研究表明，S252W突变可通过增强Runx2的表达，从而促进成骨细胞分化，最终导致颅缝早闭。也有研究者[4]报道，FGFR2 S252W功能获得性突变可导致细胞增殖增加和未成熟成骨细胞分化减少。相反，Chen等[5]通过FGFR2 S252W小鼠模型，证实增强的FGFR2活性可能诱导骨细胞凋亡的增加，从而导致冠状缝早闭。Luo等[6]用FGFR2 P253R小鼠模型模拟人类Apert综合征，通过在成体骨、软骨和中枢神经系统祖细胞中分别对FGFR2进行P253R突变，发现异常的颅骨形态是由颅底，脑底部和脑组织发育不良的综合作用引起的。这些发现加深了我们对于Apert综合征异常颅骨形态发病机制的认识，为进一步分析该病的颅骨表型以及临床治疗提供了新的线索。
本例胎儿NT无增厚，中孕期唐氏综合征筛查为低风险，故未做羊水染色体分析。有研究表明，46.9%的Apert综合征患儿的父亲年龄≥ 35岁[7]。本例胎儿父亲39岁，与文献报道相符。本研究中，患儿的基因突变为P253R，表现为颅面部骨骼畸形和手足并指(趾)畸形，但父母表型正常，且均未检测到上述突变，提示患儿为新发突变。
Apert综合征的产前超声图像特征为前额隆起、尖颅、短头，头颅形状不规则，双侧肢体对称性并指(趾)，颜面部正中矢状切面轮廓线异常，面容特殊合并其他畸形[8]。产前超声显示胎儿头型不规则、特殊面容以及合并侧脑室融合，引产后发现胎儿指(趾)融合，并经过基因诊断进一步确诊为Apert综合征。
Apert综合征由于颅面骨的畸形和指(趾)融合，患儿出生后多死于呼吸道梗阻和颅内压增高引起的并发症，后期可出现视力障碍和智力低下等，需进行多次手术治疗[9]，给家庭带来沉重的经济和心理负担。本例胎儿侧脑室前角和后角发育正常，外院孕中期超声检查未见异常，但随着孕周的增加，侧脑室体部融合更加明显，表现为特殊面容，至孕晚期超声检查时才发现。因此，对于Apert综合征进行定期产前检查非常重要。Apert综合征不仅有颅面部的特殊畸形，还可能合并多种手足畸形。产前超声可根据胎儿颅面部的典型表现及早发现Apert综合征，对孕妇决定是否继续妊娠、新生儿的早期治疗以及再次妊娠时的遗传咨询均有重要的参考价值。
所有作者均声明不存在利益冲突
