患者1(图1，Ⅱ1) 男，41岁，轻度智力障碍，自幼聋哑，面容无明显异常，生活能基本自理。外周血染色体核型为46，XY，der(18)(图2)。其父母表型正常，否认近亲结婚。
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患者1(图1，Ⅱ1) 男，41岁，轻度智力障碍，自幼聋哑，面容无明显异常，生活能基本自理。外周血染色体核型为46，XY，der(18)(图2)。其父母表型正常，否认近亲结婚。
患者2(Ⅱ3)女，38岁，为患者1的妹妹，轻度智力障碍，面容异常，眼距宽，左眼斜视，嘴角下垂，生活能基本自理。已生育1子，表型和智力均正常。外周血染色体核型为46，XX，der(18)(图2)，其18号衍生染色体的结构与患者1不同。
患者1和患者2表型正常的弟弟(Ⅱ4)曾生育一异常儿(Ⅲ2)，外院基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing，CNV-seq)显示18p11.32p11.21区存在11.78 Mb的重复，18q23区存在3.52 Mb的缺失。其妻再次怀孕时羊水CNV-seq检测未见异常。为进一步明确诊断，经患者及其亲属知情同意，抽取其外周血样进行CNV-seq检测，结果显示患者1和患者2均携带18号染色体末端缺失和重复：患者1染色体18p11.21pter区存在11.8 Mb的重复，18q23qter区存在3.54 Mb的缺失；患者2染色体18p11.21pter区缺失11.8 Mb，18q23-qter区重复3.59 Mb(图3)。对其家系成员进行外周血染色体核型分析，发现母亲(Ⅰ2)及表型正常的弟弟(Ⅱ4)均携带18号染色体臂间倒位，父亲(Ⅰ1)染色体核型未见异常。本研究通过了本院医院伦理委员会的审查(2019036)。
臂间倒位是染色体长臂和短臂分别发生断裂后，中间片段倒转180°重新连接而成。携带者在减数分裂中将形成特有的倒位环，产生不平衡的配子。有研究显示，子代继承不平衡重组染色体的风险与亲代携带者的性别、涉及的染色体、倒位片段的长度和断裂点的位置有关。Anton等[1]认为，重组染色体产生的概率在很大程度上取决于倒位片段的大小。倒位片段越长，不平衡重组染色体重复和缺失的部分越短，生育异常后代的可能性越大。反之，倒位片段越短，则重复和缺失的部分越长，出现不孕、流产及死产的概率越大，娩出异常胎儿的概率越低。本文中母亲为18号染色体大片段臂间倒位携带者，两例患者则分别继承了其产生的两种不平衡重组配子。
患者1为dup(18p)/del(18q)重组染色体携带者，其18p11.21pter区存在约11.8 Mb的重复。18p重复患者的报道较少，其临床表型从正常、轻度异常到不同程度的智力障碍不等。患者1表现为轻度智力障碍和聋哑，DECIPHER数据库中已收录数例该区段重复的病例，其重复片段大小不等，常见的表型有智力障碍、自闭症表现等，其中2例携带小于上述重复片段的患者(patient：285404；327131)存在感音神经性听力障碍表现；同时，患者1的18q23qter区缺失3.54 Mb。DECIPHER数据库中收录的18q23qter区缺失患者的临床表型包括智力障碍、语言发育迟缓、面部异常、自闭症等，均与本例患者的表型类似。
18p缺失是常见的染色体异常，其断裂点分散于18号染色体短臂，包括近着丝粒区域，常涉及CETN1、TGIF1、LAMA1、SMCHD1、GNAL等基因，可导致18p缺失综合征。其中TGIF1基因的突变或缺失与前脑无裂畸形以及轻度前脑无裂畸形造成的面部畸形有关。LAMA1基因的产物与LAMB1和LAMB2结合，形成基底蛋白，其纯合或复合杂合突变可导致Poretti-Bolshauser综合征，与小脑异常、高度近视、视网膜营养不良、眼部异常以及认知障碍有关。SMCHD1在X染色体失活的过程中起重要的作用。此外，研究者在2型面肩胛肱型肌营养不良症患者中也检测到了SMCHD1基因的突变或缺失[2]。18p缺失综合征患者的表型多样，主要包括轻至重度的智力障碍、语言发育落后、身材矮小、面部畸形、睑下垂、斜视、骨骼畸形、生长激素缺乏等[2,3]。患者2染色体18p11.32-p11.21区缺失11.8 Mb，临床表现为轻度智力障碍、面容异常、眼距宽、左眼斜视、嘴角下垂，与典型的18p缺失综合征相符。18号染色体长臂重复并不多见，其中18q12.1-18q21.2和18q22.33-18qter区被认为是导致18-三体综合征表型的关键区域[4]，但本例患者并无18-三体综合征的表型，提示其重复片段并未涉及该综合征的关键区域。
染色体倒位携带者临床上通常无异常表型，其发现主要是通过对表型异常后代的遗传学检测、对异常胎儿的产前诊断以及对有不良孕产史者的咨询等。在遗传咨询时，应充分告知其生育染色体不平衡后代的风险，并通过产前诊断，必要时通过胚胎植入前诊断避免异常儿的出生。
所有作者均声明不存在利益冲突
