女，53岁，因"反复黑曚、晕厥30年，再发1次"入院。入院后完善相关辅助检查，其中高敏心肌肌钙蛋白I明显升高，氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP)明显升高，肌酸激酶MB型同工酶4升高。心脏彩超检查结果：左心室非对称性肥厚(室间隔1.6 cm)，左心增大并左室收缩功能减低(左心室6.2 cm，左房5.5 cm×7.5 cm×6.5 cm)，二尖瓣重度关闭不全，微量心包积液。十二通道常规心电图检查显示：二度2∶1至三度房室阻滞，不完全性右束支传导阻滞。

基因检测：取患者外周血样本进行DNA提取，采用多重扩增技术进行靶向测序(targeted sequencing)文库制备，目标区域包括与心肌病及心律失常相关的142个基因的外显子及上下游5 bp区域，之后使用Ion Torrent Proton测序平台进行测序和突变位点检测，通过检索国际权威数据库及相关文献进行致病性评估。结果显示患者携带MYH7基因的c.5134C>T杂合突变，导致其编码氨基酸发生p.Arg719Trp错义突变，该突变为ClinVar数据库(https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar)收录的肥厚型心肌病的致病突变(rs121913637)^[1]。随后针对该SNP位点设计PCR引物并进行一代测序验证，验证结果与靶向测序结果一致(图1)。本研究通过了本院医学伦理委员会的审查(LL20200621-C022)，在采集样本前获得了患者直系亲属签署的知情同意书。

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图1

　MYH7基因c.5134C>T杂合突变的Sanger测序验证结果　患者在该位点为GA杂合双峰，说明在互补链上对应的基因型为C/T杂合型

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　MYH7基因c.5134C>T杂合突变的Sanger测序验证结果　患者在该位点为GA杂合双峰，说明在互补链上对应的基因型为C/T杂合型

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是最为常见的遗传性心脏疾病，发病率约为0.2%^[2,3]。HCM主要的临床表现为左室室壁增厚(也可以全心增厚)，其临床诊断标准通常为二维超声心动图下测量的最大室壁厚度成人超过14 mm，青少年11~14 mm，儿童超过正常平均值加2倍的标准差。HCM的临床表现具有极大的异质性，轻症者可以终生无明显症状，而重症者则很快进展为心力衰竭甚至猝死。HCM也是青少年和运动员心源性猝死的主要原因之一^[4]。

HCM是一种单基因遗传病，已有超过20个基因被证实与其发病相关，其中肌小节相关的11个基因超过1400种已报道的突变可导致HCM发病。 MYH7、MYBPC3、TNNT2、TNNI3是最常见的HCM致病基因，而其中 MYH7和 MYBPC3可解释大部分的HCM病例^[5,6,7]。相对而言， MYH7突变导致的HCM发病年龄较早，心肌肥厚程度较重，临床预后较差。对于携带该基因突变的HCM患者，应该结合临床采取更主动的诊疗和干预方案，以避免病情迅速恶化。MYBPC3突变导致的HCM发病年龄较晚，室壁较薄，临床预后较好。 TNNT2基因突变的患者相对而言更容易出现恶性心律失常等。

本例患者临床表现出明显的肥厚型心肌病特征，室间隔明显增厚，且有30年的晕厥史。患者初次出现症状时年仅23岁，属于年轻发病且症状较重。心脏彩超还显示其左心明显增大，已进入肥厚型心肌病扩张期。随着病程的进展，患者随时有恶性心律失常发作，心衰乃至猝死的风险。常规心电图还显示患者存在三度房室阻滞、不完全性右束支传导阻滞，因此患者在医院行心脏起搏器植入手术。基因检测结果显示，该患者携带 MYH7基因的c.5134C>T杂合突变，该突变为已报道的肥厚型心肌病的致病突变。鉴于HCM与遗传的高度相关性和遗传异质性，对临床诊断为HCM的患者，应进行基因检测以明确致病原因。

由于HCM表型存在异质性，不同基因导致的HCM表型和预后有较大差别，因此基因检测对于HCM的诊断和预后，指导临床诊疗有着重要的意义。另外，应用基因诊断技术，对于先证者家族进行进一步的筛查，能够找到携带突变的家族成员，提示患病风险，尽早干预治疗。对于有辅助生殖需求的年轻患者，可以借助胚胎植入前遗传学诊断进行阻断，避免致病突变在家族中遗传。