患儿　男，84天，因"生长缓慢，易哭闹"就诊。患儿系第1胎第1产，足月，因羊水多行剖宫产，出生体重3.55 kg，出生身长50 cm。查体：体重5 kg(P3)，身长58.4 cm(P3)，头围40.0 cm(P75)，前囟平软3.2 cm × 3.2 cm。精神不佳，哭闹、不配合检查，口周发绀，双手稍发青，声音嘶哑，视听反应不满意，心脏听诊可闻及病理性杂音。双侧隐睾，双足外翻，扶站时呈尖足，立位支撑差。双眼间距稍宽，鼻梁稍短，耳位偏低，鼻唇沟明显至唇角，钢丝样粗硬头发(图1)。辅助检查：心脏超声提示先天性心脏病，房间隔膨出瘤伴缺损(2.0 mm)，右房内强回声光带，房间隔缺损；头颅超声示双侧脑室旁脑白质回声增强；腹部超声显示双肾集合系统轻度分离；阴囊、睾丸、附睾超声示双侧腹腔内隐睾，左侧腹股沟斜疝；血氨基酸分析结果为多种酰基肉碱含量升高。初步诊断：(1)高危儿；(2)铜代谢紊乱(疑似Menkes综合征)；(3)房间隔缺损。

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图1

患儿特殊面容及头发浓密手感粗硬

图2

Sanger测序图　2A：患儿；2B：患儿父亲；2C：患儿母亲

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图1

患儿特殊面容及头发浓密手感粗硬

图2

Sanger测序图　2A：患儿；2B：患儿父亲；2C：患儿母亲

基因检测：患儿家属签署知情同意书，本研究经西安市儿童医院医学伦理委员会批准(20200026)。全外显子组测序分析发现患儿携带 SOS1基因c.508A>G(p.K170E)杂合变异(NM_005633.3)，经Sanger测序家系验证发现患儿父母均未携带此变异(图2)。

家族史：父母身高正常，分别为178 cm、163 cm，且均否认家族中有可疑Noonan疾病史。诊断：Noonan 4型综合征，遗传方式为常染色体显性遗传。

Noonan综合征(Noonan syndrome, NS)是一组可由不同基因突变所致的具有相似临床表现的常染色体显性遗传病^[1]。目前已知Noonan综合征的致病基因包括 PTPN11、SOS1、RAF1、RIT1、KRAS、NRAS、BRAF和 MAP2K1，而其中 SOS1基因变异所导致的Noonan综合征4型约占NS的13%^[2]。 SOS1基因定位于染色体2p22.1，参与编码膜结合鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，该蛋白在信号转导中起作用，控制细胞生长和分化。根据最新人类基因突变数据库报道，已在 SOS1基因上发现109种变异且以错义突变为主。该患儿携带的 SOS1基因c.508A>G(p.K170E)变异为人类基因突变数据库收录的NS相关已知变异。Ko等^[3]在对59名NS患者进行基因型和表型研究时，发现有一名患者携带上述变异，推测该变异可引起相应蛋白的非活跃构象改变；Lee等^[4]在对NS相关表型及发生机制研究时，发现该变异可使RAS分裂激活蛋白激酶活性增强，由于该变异位于离子对连接通道附近，推测可能因为正负电荷改变而改变空间结构。经Sanger测序家系验证发现患儿父母均未携带此变异，为新生变异，但不排除患儿父母生殖细胞嵌合体的可能；经GERP等对其进行保守性预测，结果显示该位点进化上保守，具有潜在的功能影响；经SIFT和Polyphen等对其进行蛋白功能预测，结果显示为有害。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南评级，该变异定义为疑似致病变异。

Noonan综合征4型患儿的临床特征有身材矮小，面容异常，先天性心脏病，隐睾等；外胚层特征包括毛发角化病和卷发，这在 SOS1突变个体中表现更显著；且携带 SOS1突变的患者比未携带 SOS1或 PTPN11突变的患者更易发生肺动脉瓣狭窄，相反房间隔缺损较为少见^[5,6]。该患儿特征性头发如钢丝样，合并生长发育迟缓，起初被疑似诊断为Menkes综合征。早期组氨酸铜替代治疗可能使部分患者临床受益^[7]。通过全外显子组高通量测序，明确为 SOS1基因突变致Noonan 4型综合征。这两个疾病的共同临床表现为特征性钢丝样卷发。该个案提示在特殊面容不典型、没有明显的家族史可以参考时，可能会出现误诊、漏诊，高通量测序有助于复杂遗传病的诊断和有效治疗。在临床管理方面，也要对特殊病例进行有目的的随访，不过多浪费医疗资源，为其提供相应的遗传咨询及治疗等。此外，与毛发异常相关的疾病也应当引起儿科医师的重视。