骨髓脂肪组织(MAT)是骨髓腔内的重要组成部分，与骨髓外脂肪组织不完全相同。目前对MAT功能的认识，已不再局限于单纯的被动填充骨髓腔的作用。骨髓脂肪细胞(BMA)来源于骨髓间充质干细胞(MSC)，可分泌瘦素、脂联素等多种脂肪因子，从而参与调节骨髓微环境，并对成骨细胞形成及骨髓造血等生理过程产生影响。BMA还与部分骨代谢性疾病、血液系统疾病及肿瘤等的多种病理过程相关。笔者拟就BMA的生物学特性及其与上述疾病的关系进行综述如下，旨在为临床更全面地认识BMA提供依据，并为上述疾病治疗寻找潜在的治疗靶点。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
脂肪组织作为机体的重要组成部分，曾被认为只具有储存能量的作用。但近年研究发现，脂肪组织与免疫反应及炎症等病理、生理过程密切相关。骨髓脂肪组织(marrow adipose tissue，MAT)是存在于骨髓腔中的一种特殊脂肪组织。骨髓脂肪细胞(bone marrow adipocyte，BMA)是MAT的主要成分，也是骨髓造血微环境的重要组成部分。BMA可分泌多种脂肪因子，并与微环境中其他细胞接触而相互作用，故其在体内分布情况及功能备受关注。笔者拟就BMA的生物学特性及其与骨代谢性疾病、血液系统疾病及肿瘤等的关系进行综述，旨在更全面地认识BMA，为上述疾病治疗寻找潜在的治疗靶点。
BMA为单泡脂肪细胞，呈近圆形，大小不一，平均直径约为50 μm，小于皮下和内脏脂肪细胞。BMA的细胞核较小，细胞内含有1个约占细胞体积90%的脂滴，脂滴主要成分为三酰甘油。婴儿期个体骨髓腔中以具有造血功能的红骨髓为主，随着年龄增长，红骨髓逐渐被黄骨髓取代，而骨髓腔也主要由脂肪组织填充，这种转化从远心端的指、趾骨向心发展至中轴骨[1]。MAT在体内水平与个体年龄呈正比[2]，而且男性体内MAT水平高于同龄女性，长骨中MAT水平高于中轴骨。与红骨髓多分布于骨干骺端不同，MAT多分布于骨干和骨骺。成年人MAT体积约占全身脂肪组织的7%[3]。
多数学者认为，BMA与成骨细胞、成软骨细胞均来源于骨髓中具有多向分化潜能的间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)[4]。BMA表面可表达CD90，271，133，105及117等造血干细胞及MSC表面标志物，而不表达CD45和CD34。因目前对BMA的研究尚未深入，其特异性分子生物学标志物亦尚未被发现[4]。
BMA成脂基因表达具有棕色脂肪细胞与白色脂肪细胞基因表达的双重特点，其可高表达过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)γ，后者可激活甘油-3-磷酸脱氢酶(glycerol-3-phosphate dehydrogenase，GPDH)，脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)，脂联素(adiponectin)，脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(adipocyte fatty acid-binding protein，FABP)4及瘦素(leptin)等BMA相关成脂基因表达。与白色脂肪细胞相比，BMA的adiponectin，leptin及FABP4基因表达明显减低；而与棕色脂肪细胞相比，BMA的DNA断裂因子相似蛋白(cell death-inducing DNA fragmentation factor，α subunit-like effector A，CIDE)A及PPARγ辅助活化因子(PPARγ coactivator，PGC)1α基因表达减低，而碘甲腺原氨酸脱碘酶Ⅱ(deiodinase iodothyronine type Ⅱ，DIO2)基因表达增高[5]。
MRI对脂肪和水极其敏感，是区分红骨髓和黄骨髓的最佳无创检测手段。脂肪质子具有短T1弛豫时间，因此在自旋回波(spin-echo，SE)序列T1W1上黄骨髓信号较高，类似于皮下脂肪。红骨髓含水量较多，在SE序列T1W1上的信号强度较皮下脂肪低。MRI检测BMA含量为定性检测，非定量检测，而质子磁共振波谱分析可定量检测BMA含量，其原理是利用水和脂肪中质子共振频率不同，以水共振波谱为标准测定脂肪共振波谱，最终以脂肪峰下面积与水峰下面积的百分比表示BMA含量[6]。
近年，对脂肪组织功能的认识已不仅局限于能量代谢，还包括其内分泌效应。MAT同骨髓外脂肪一样，可分泌多种细胞因子及趋化因子。
瘦素是一种分子量约为16 kD的跨膜蛋白，可调节能量摄入及代谢，其缺陷可导致个体肥胖。瘦素可直接或间接对T淋巴细胞产生影响，如促进胸腺释放naïve T细胞至周围淋巴器官及淋巴组织，抑制调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)的T细胞受体(T cell receptor，TCR)信号，增强辅助性T细胞(helper T cell，Th)的TCR的敏感性，上调白细胞介素(interleukin，IL)-2表达，以及促进Th向Th1极化等。研究发现，部分与T淋巴细胞相关的自身免疫性疾病患者体内瘦素水平偏高[7]。瘦素缺乏的ob/ob小鼠体内，其脑脊髓炎、关节炎、结肠炎、肝炎、肾毒性肾炎、肾小球肾炎及非肥胖糖尿病等疾病易感性减低，但若人为提高其瘦素水平后，上述疾病易感性相应增强。由此可见，瘦素可作为一种促炎因子参与机体免疫应答。
脂联素属于可溶性胶原超家族成员之一，作为胰岛素增敏激素，其可促进脂肪酸氧化和糖吸收，进而加强胰岛素对糖异生的抑制作用。同时，脂联素也可通过抑制血管内皮细胞黏附分子、细胞间黏附分子及E选择素等表达，从而减低肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α诱导的单核细胞趋化效应[8]，或抑制巨噬细胞噬菌活性及其分泌TNF-α，IL-6和干扰素(interferon，IFN)-γ的能力。
抵抗素的名称源于对胰岛素的抵抗作用，肥胖人群体内抵抗素水平明显高于健康个体。对正常小鼠给予重组抵抗素，可导致其产生葡萄糖耐量受损及胰岛素活性降低。抵抗素可增强单核细胞及巨噬细胞释放TNF-α、IL-12等炎症因子的能力，且其促炎效力与激活核转录因子(nuclear factor，NF)-κB通路有关[9]。
其他骨髓脂肪因子，包括TNF-α，IL-6，单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein，MCP)-1及调节活化正常T细胞表达与分泌因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES)等。其中，TNF-α由前脂肪细胞和脂肪细胞产生，其对脂肪组织代谢起着重要作用，包括抑制脂肪合成，促进脂肪溶解，诱导产生瘦素，引起胰岛素抵抗，抑制前脂肪细胞分化及促细胞凋亡等[10]。IL-6可通过降低胰岛素诱导的酪氨酸磷酸化，葡萄糖转运及下调胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)-1表达，从而导致胰岛素抵抗。MCP-1可诱导巨噬细胞趋化，从而抑制MCP-1或其受体表达，进而减少巨噬细胞浸润，减轻动脉粥样硬化等疾病严重程度或延缓病程[11]。RANTES因子具有招募T淋巴细胞的功能。故上述骨髓脂肪因子均具有促炎效力。
与皮下或内脏脂肪细胞多聚集在一起不同，BMA相对散在分布于骨髓微环境中。目前多认为，BMA在形态上与白色脂肪细胞更为相似，且均具有储存能量的功能。三酰甘油的脂肪酸(fatty acid，FA)组成中，BMA的单不饱和FA含量明显低于皮下脂肪细胞，而多不饱和FA含量，则高于皮下脂肪细胞。限制进食的动物和神经性厌食症患者均表现出骨髓外脂肪含量减低，而MAT含量升高症状。这表明，MAT与白色脂肪组织(white adipose tissue，WAT)对于营养代谢的应答有明显差异。Thompson等[12]认为，这可能是由于饥饿时，机体系统信号启动了BMA对胃饥饿素等应答过程，进而促进BMA增殖导致的。棕色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)含有丰富的线粒体，而WAT中线粒体含量极低，MAT中则介于二者之间。棕色脂肪细胞可表达产热或肾上腺素反应的相关基因，如解偶联蛋白(uncoupling protein，UCP)1和β3肾上腺素能受体(adrenergic receptor，AR)基因，而BMA不表达，故无法产热。上述研究结果表明，BMA同时具有白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞的某些特性，但又不与其完全相同，因此BMA是一种特殊的脂肪细胞。
BMA与骨髓外脂肪细胞一样，可储存或释放能量，从而为骨髓内多种生理过程提供能量。同时，BMA也可通过旁分泌及自分泌效应调节骨髓微环境，从而对成骨细胞形成及骨髓造血等生理过程产生影响。BMA与成骨细胞均来源于MSC，MSC向下分化过程中，BMA分泌的饱和脂肪酸可负向调节成骨细胞形成，使其矿化程度、碱性磷酸酶活性及成骨基因表达均降低。目前，人们对于BMA对骨髓造血影响的认识尚浅，且存在较多争议。对小鼠模型研究表明，BMA含量较丰富的尾椎中，其CD45＋造血干细胞数量较胸椎中减少25%，而粒/单系、巨核/红系等祖细胞数量更是减少60%～70%；成脂障碍小鼠经过2次5.5 Gy致死剂量照射并接受同基因造血干细胞移植后，其白细胞及血红蛋白水平恢复更为迅速[13]。人BMA培养上清液，可抑制造血干/祖细胞向B淋巴细胞分化，且呈现剂量依赖效应。此现象与老年人BMA含量较青壮年更为丰富，而B淋巴细胞数量减低相一致[14]。这些结果均表明，BMA增多可抑制骨髓造血功能。然而，在BMA数量增多的C3H/HeJ小鼠中，其造血功能正常；Ebf1-/-基因敲除小鼠(无法产生足量B淋巴细胞)中，其BMA数量增多，但除B淋巴细胞外的其他造血系统功能均为正常[15]。Corre等[16]体外实验结果显示，人BMA可在无其他促造血因子存在的情况下，可促进CD34＋造血干细胞向粒细胞及粒/单细胞分化。而这些研究又表明，BMA对造血功能无抑制作用，甚至具有促进作用。由此可见，BMA与骨髓造血过程之间的关系较为复杂，其功能及机制尚需进一步研究。
目前研究表明，BMA与骨代谢性疾病、血液系统疾病及肿瘤等多种疾病的病理过程相关。
对于BMA与骨质量之间的关系，目前仍存在争议。骨质疏松患者MAT含量增高，而病情缓解时MAT又降低。制动、失重、糖尿病或糖皮质激素治疗等，均存在MAT含量增加的同时骨量减少现象，这表明BMA对骨累积可产生负面影响。然而，在个体青春期，骨质快速积累达到高峰的同时，MAT也在迅速增多，即发生红骨髓向黄骨髓转化[16]。这提示，骨质量与MAT可同时增加，且BMA对于成骨细胞发挥最大效力促进新骨产生至关重要[17]。这些矛盾的证据提示，机体内可能存在2种不同的MAT，一种是终生存在的(即组成型)，而另一种可在局部或系统环境刺激下产生(即诱导型)。
很多研究表明，脂肪因子与血液系统疾病存在一定联系。体外实验结果发现，瘦素对白血病细胞株MO7E及部分急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML)原代肿瘤细胞具有促增殖作用，并存在剂量依赖效应[18]。与此一致，瘦素在骨髓微环境中浓度较高，而某些白血病肿瘤细胞，可高表达瘦素受体，且AML复发或慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)急变时瘦素受体表达可增高。K562、HEL等白血病细胞株表面，也存在瘦素受体过表达现象[19]。脂联素及抵抗素异常表达也被证明与某些血液系统疾病的发生相关。Yokota等[20]研究发现，脂联素可通过诱导凋亡从而抑制髓系细胞增殖，但对淋巴细胞及红细胞影响极小。同样，Petridou等[21]研究结果也发现，脂联素水平与儿童AML发病呈负相关关系。Dalamaga等[22]研究结果发现，血浆游离瘦素及脂联素水平较低，是MDS发病的2个独立危险因素。埃及一项研究发现，儿童急性淋巴细胞白血病患者血浆脂联素水平低于健康儿童，而抵抗素水平则较高，且复发与初发急性淋巴细胞白血病患儿间，血浆脂联素水平和抵抗素水平比较，差异也均有统计学意义(P<0.05)[23]。由于这些临床研究检测的多为外周血中脂肪因子浓度，故目前尚缺乏直接证据表明，BMA分泌的脂肪因子对骨髓微环境可产生重大影响，从而导致血液系统疾病发生及发展。
胰岛素抵抗可通过高胰岛素血症直接刺激细胞增殖，或通过提高胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)等促增值、抑凋亡生长因子，参与肿瘤发生、发展。研究表明，脂联素可通过增强胰岛素敏感性、抗炎及抑制血管新生等发挥抗肿瘤效应[24]。脂联素可通过活化AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)系统，上调p53及p21表达，而p53及p21可使肿瘤细胞发生细胞周期停滞，进而发挥抗肿瘤效应。
BMA是与骨髓外脂肪细胞不尽相同的一类特殊脂肪细胞。作为骨髓微环境的重要组成部分，BMA可参与调节造血及成骨等生理活动，并与多种疾病病理过程相关。对于BMA在上述疾病的病理生理过程中所起到的确切作用，目前的认识尚浅，并且缺乏一致性认识，仍需有关BMA的多中心、大样本的前瞻性研究进一步证实。相信随着研究的深入，BMA或将成为多种疾病治疗的潜在治疗靶点。
