Richter综合征(RS)是一种由低度恶性淋巴细胞增殖性疾病，向更高度恶性淋巴细胞增殖性疾病转化和(或)并发的一种疾病，多为B细胞疾病之间的转化。导致RS转化的影响因素复杂，发病率低，现行治疗方案对该病患者的预后差，诊断金标准为活组织检查。目前，RS主要治疗方案包括化疗、造血干细胞移植(HSCT)及新药试验等，部分年轻患者可从HSCT治疗中获益。若在RS转化早期及时诊断，选择合适治疗方案，则可能延长患者生存期。笔者拟就目前对RS的发病机制及其诊断与治疗的相关研究进展进行综述。
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Richter综合征(Richter syndrome，RS)是一类罕见的淋巴造血系统疾病，是由低度恶性淋巴细胞增殖性疾病，向更高度恶性淋巴细胞增殖性疾病转化和(或)并发的一种疾病。其中，绝大多数RS向弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)转化，被临床称为经典型RS；亦有少部分向霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)转化，被称为变异型RS。研究发现，RS向经典型RS与变异型RS转化，既可呈克隆相关性(占80%)，也可独立发生[1,2]。
RS发病隐匿，对于低度恶性淋巴细胞增殖性疾病患者，若治疗效果欠佳，需高度警惕发展为RS的可能，应对患者尽早行活组织检查予以确诊。美国的经典型RS患者中，2%～8%由慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)转化为RS。一旦CLL患者确诊后，每年发生由CLL转化为RS的几率为0.5%(5年和10年转化为RS的几率分别为2.1%与4.8%)，其中经治疗的CLL患者，每年转化为RS的几率为1.0%(5年和10年转化为RS的几率分别为5.0%与15.2%)，RS患者的中位生存期为2.1年[3]；而11%～30%由滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)转化为RS[4,5]；13%由淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma，LPL)转化为RS[6]；11%由脾边缘区淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)转化为RS[6]。CLL患者确诊后每年转化为变异型RS的几率为0.05%(10年转化为变异型RS的几率为0.5%)，变异型RS患者的中位生存期为3.9年[7]。文献报道，国内0.9% CLL患者可发生RS转化[8]。
导致CLL转化为RS的风险因素包括：恶性淋巴细胞增殖性疾病高级别临床分期，zeta相关蛋白(zeta-associated protein，ZAP-70)阳性表达率≥20%，CD38＋表达率≥30%，免疫球蛋白重链可变区(immunoglobulin heavy chain variable region，IgHV)突变状态(突变率<2%)，荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测有del(17p)或del(11q)、NOTCH1、P53、P16INK4A等基因突变，淋巴结直径≥3 cm，化疗药物，特别是嘌呤类似物和烷化剂的使用，人类Epstein-Barr病毒(epstein-barr virus，EBV)感染，恶性淋巴细胞增殖性疾病微卫星不稳定性检测发现微卫星不稳定性表型，β2-微球蛋白(microglobulin，MG)，以及乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平高等[3]。目前，对于导致CLL转化为RS的确切发病机制尚未完全阐明。
研究发现，合并＋12和11q－染色体异常的CLL患者易发生RS[9]。其中，＋12染色体异常在RS患者中最为常见，因细胞增殖有关基因大多数集中在12q13和12q22之间。合并＋12染色体异常CLL患者，肿瘤细胞增殖速度快，疾病进展快且预后差[9]。合并11q－染色体异常的CLL/小细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)患者，由于共济失调毛细血管扩张症致病基因(ataxia-telangiectasia mutated，ATM)丢失，转化为RS的风险较高[10]。
研究报道，CLL患者接受烷化剂和嘌呤类似物治疗后，发生RS的几率高于未接受治疗者(分别为4%与2%)[11]。该研究认为，CLL转化为RS的风险与烷化剂等化疗药物在体内累积有关，因该类化疗药物可抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ活性，也可能与该类化疗药物导致疾病诱导期延长及患者免疫功能严重缺陷有关。嘌呤类似物氟达拉滨可抑制T淋巴细胞增殖，从而激活EBV克隆，促进CLL患者发生RS。
在CLL病程中发生的细胞遗传学异常，可导致CLL转化成RS。研究证实，CLL转化成RS的患者中，P53与NOTCH1基因突变、P16INK4A基因失活及C-MYC基因激活等B细胞淋巴瘤(B cell lymphoma，BCL)基因多态性发生率，均高于未发生RS转化的CLL患者[12]。
研究结果显示，CLL患者由于CD4＋T与CD8＋T细胞功能异常，可导致机体免疫功能缺陷。EBV＋ B细胞被激活后，可逃避免疫监测，发生克隆性增生，最终导致CLL转化为RS[7]。
微卫星不稳定性表型高水平表达和超甲基化人类错配修复基因(human mutL homolog，hMLH)1启动子表达，可发生在CLL转化为RS的过程中，而未发生RS转化的CLL患者中未发现此现象[13]。DNA错配修复基因突变失活后，DNA复制产生的错配及错配可能导致的基因突变，可随着细胞分裂而逐渐在细胞中累积，导致微卫星不稳定性表型高水平表达。
Parikh等[14]对导致CLL转化为RS的影响因素进行多因素分析的结果表明，LDH与β2-MG水平增高及ZAP-70表达增高，均为诱发RS的危险因素。该研究同时发现，CD38＋表达和淋巴结直径≥3 cm，在RS发生中起着重要作用。导致CLL转化为RS具体作用机制，可能为在CLL淋巴结中存在一个分子循环，在此分子循环中多种作用机制相互影响，构成完整的发病过程。
RS患者的主要临床表现为：①非感染性发热、短期内体重减轻及盗汗等全身性症状；②进行性淋巴结病变、骨髓造血功能进行性衰竭；③淋巴结外病变，包括胃肠道、中枢神经系统、皮肤、眼睛、睾丸、肺及肾脏等。④血清LDH与γ-球蛋白水平增高。
活组织检查为诊断RS的金标准。RS可能只累及部分淋巴组织。采用18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像术(fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography-CT，18F-FDG PET-CT)检查，可有助于检出可疑淋巴结，利于RS早期临床诊断。对RS进行活组织检查时，若未能正确取得病变淋巴结或结外组织时，则易发生RS漏诊。CLL患者骨髓中大B细胞所占比例≥7%，β2-MG水平>5 mg/L，对RS诊断具有重要意义。一旦RS诊断成立，可进行双侧骨髓活组织检查及FISH试验，明确有无骨髓受累及评估预后。对于伴del(17p13.1)的RS患者，预后较差，建议患者参加RS新药临床试验进行疾病治疗。由于RS累及中枢神经系统发生率低(4%)，对于RS累及睾丸、鼻窦及硬膜外腔者，或超过2个淋巴结外病变者，可进行腰椎穿刺术或头颅MRI检查，以明确有无中枢神经系统受累[15]。
目前，临床对于RS尚缺乏有效治疗方法，临床上主要根据其病理类型及转化是否与克隆相关进行治疗。经典型RS治疗方案主要包括化疗，造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)及新药的应用等。HL变异型RS通常采用HL治疗方案，如多柔比星(doxorubicin)＋博来霉素(bleomycin)＋长春新碱(vincristine)＋达卡巴嗪(dacarbazine)，即ABVD化疗方案，该方案对大多数HL变异型RS患者治疗有效，但易复发[16]。
以蒽环类药物为基础的RS综合化疗方案包括：①利妥昔单抗(rituximab)＋环磷酰胺(cyclophosphamide)＋多柔比星(doxorubicin)＋长春新碱(vincristine)＋泼尼松(prednisone)，即R-CHOP化疗方案；②利妥昔单抗(rituximab)＋环磷酰胺(cyclophosphamide)＋长春新碱(vincristine)＋脂质体多柔比星(liposomal doxorubicin)＋地塞米松(dexamethasone)，即R-hyper-CVAD化疗方案。研究结果显示，对于接受R-hyper-CVAD化疗方案治疗的RS患者，完全缓解(complete remission，CR)率为38%，显著高于接受R-CHOP方案治疗者的7%，并且差异有统计学意义(P<0.05)，但前者的总生存(overall survival，OS)期为10个月，显著短于后者的27个月，差异亦有统计学意义(P<0.05)[17]。
以铂类药物为基础的RS综合化疗方案包括：①利妥昔单抗(rituximab)＋地塞米松(dexamethasone)＋阿糖胞苷(cytarabine)＋顺铂(cisplatin)，即R-DHAP化疗方案；②利妥昔单抗(rituximab)＋异环磷酰胺(Ifosfamide)＋环磷酰胺(cyclophosphamide)＋依托泊苷(etoposide)，即R-ICE化疗方案。
目前，应用于RS治疗的新药包括：①依鲁替尼(ibrutinib)：是一类具有高度选择性的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Bruton tyrosine kinase，BTK)，在针对CLL及相关疾病治疗的Ⅰb/Ⅱ期临床试验中，与奥法木单抗(ofatumumab)联合治疗3例RS患者，其中2例患者获得部分缓解(partial response，PR)[18]。目前该药已进入Ⅲ期临床试验[19]。②idelalisib(美国吉利德科学公司)：为首个选择性口服磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)抑制剂，其在治疗非霍奇金淋巴瘤和CLL临床试验中取得良好疗效[20]。③venetoclax(ABT-199，美国艾伯维公司和罗氏公司联合开发)：为BCL-2拮抗剂，目前在CLL治疗中具有良好反应，目前已进入Ⅱ期临床试验[17]。④NOTCH1抑制剂：与化疗药物联合使用，为治疗高危CLL患者的新方案[21]。
RS患者的化疗整体反应率(overall response rate，ORR)较低，OS期较短，HSCT可用于RS患者缓解后治疗和(或)挽救治疗。文献报道，接受HSCT治疗RS患者的OS期(5.2年)，明显长于未接受HSCT治疗者(0.7年)，并且差异有统计学意义(P<0.05)[22]。HSCT适合于对年轻RS患者进行治疗，达CR后接受HSCT治疗的年轻RS患者OS期明显延长，3年OS率达75%；达CR但未接受HSCT治疗的年轻RS患者，3年OS率仅为27%；复发性或难治性RS患者接受HSCT作为挽救治疗，3年OS率仅为21%[23]。因此，患者一旦确诊为RS，应接受R-CHOP方案化疗，对联合化疗反应较好而且有合适供体的RS患者，应及早对其采取HSCT方案治疗。
因CLL大多数转化为DLBCL，若为克隆不相关RS患者，治疗方案与原发性DLBCL的方案相同。目前，R-CHOP化疗方案为治疗原发性DLBCL的一线化疗方案。2013年，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)规定，对于克隆不相关DLBCL化疗达到CR者，应定期复查，不建议对其进一步采取HSCT治疗措施[15]；对于未达CR者，应给予以铂类药物为基础的综合化疗后，再行自体HSCT(autologous HSCT，auto-HSCT)治疗[24]。对于异基因HSCT(allogeneic HSCT，allo-HSCT)治疗，建议用于嘌呤类似物难治的或伴抑癌基因TP53突变CLL转化的RS患者[14]。
若为克隆相关RS患者，建议首选参加RS新药临床试验，当新药临床试验不可用时，可选择R-CHOP方案治疗，获得CR后再行HSCT治疗。对于接受R-CHOP方案治疗无反应者，可给予以铂类药物为基础的诱导方案治疗。克隆相关RS患者应选择allo-HSCT治疗，对于无合适供体或非allo-HSCT候选者，可进行auto-HSCT治疗。对于以蒽环类和(或)铂类药物为基础的综合化疗方案无反应的RS患者，可根据其年龄、体能状态、合并症及患者自身情况选择个体化治疗方案，考虑新药临床试验和(或)支持治疗相结合[14]。
研究结果显示，RS患者的治疗预后差，且影响治疗效果的因素复杂，包括RS转化是否克隆相关、CLL确诊时的临床分期、CD38＋表达情况、IgHV突变状态、淋巴结直径≥3 cm及13q14缺失等[25]。RS患者OS期评估，可采用RS积分系统，即包含体能状态评分>1分、血清LDH水平增高(≥1.5倍正常值上限)、血小板计数<100×109/L、肿瘤直径≥5 cm及发生RS前接受≥2种方案治疗共5个指标，每个指标达到相应标准，则计为1分，根据5个指标的总分情况，可将RS患者分为低危组(0～1分)、低中危组(2分)、高中危组(3分)与高危组(4～5分)[23]。Tsimberidou等[23]研究结果显示，上述4组RS患者的平均OS期分别为1.12、0.90、0.33及0.14年。
现行治疗方案对RS患者治疗的总体预后均较差，目前RS尚缺乏有效的治疗方案。通过不断深入研究RS发病机制及其对不同治疗方案的反应，或可改善RS患者的整体生存结局，使该病患者获得更长的OS期成为可能。
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