费城染色体阳性(Ph＋)急性淋巴细胞白血病(ALL)是成年人ALL的常见类型。在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)问世前，Ph＋是成年人ALL的不良预后因素之一。在TKI应用于Ph＋ ALL治疗后显著改善其疗效，完全缓解(CR)率可达90%以上，缓解持续时间较前明显延长，从而使更多Ph＋ALL患者能够行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。采用以TKI为基础化疗获得CR后行allo-HSCT是Ph＋ALL患者的标准治疗方案。目前，移植前微小残留疾病(MRD)检测是否对该病的治疗具有临床指导意义，尚存争议。替代供者移植治疗Ph＋ALL在临床取得理想疗效，但需要前瞻性随机对照试验来证实其疗效。移植后联合TKI治疗可明显改善Ph＋ALL患者的长期生存，但其具体使用方案仍需多中心、大样本量的临床随机对照实验证实，而移植后复发仍是Ph＋ALL患者面临的难题之一。
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费城染色体阳性(Philadelphia chromosome positive, Ph＋)急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)是成年人ALL的较常见类型之一，约占成年人ALL的15%～30%，其发生率可随年龄的增加而增高，在年龄≥50岁的患者中，可约占ALL发生总数的50%。t(9；22)(q34；q11)易位形成新的断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒(breakpoint cluster region-abelson leukemia virus，BCR-ABL)融合基因，编码具有酪氨酸激酶活性的蛋白，根据BCR断裂点的不同，主要分为两种BCR-ABL融合基因的转录本：BCR-ABL p190和BCR-ABL p210。绝大多数Ph＋ALL患者表达P190蛋白，少数患者表达P210蛋白，极少数的患者可同时表达P190和P210蛋白。根据法国、美国和英国协作组(France-America-Britain，FAB)分型标准，Ph＋ALL以L2型多见，免疫表型以CD10＋的B细胞占大多数。在酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)用于Ph＋ALL治疗之前，Ph＋ALL的预后极差，采用与Ph－ALL相同的化疗方案，Ph＋ALL患者的完全缓解(complete remission，CR)率明显低于Ph－ALL，缓解持续时间也较短。Fielding等[1]研究结果显示，Ph＋ALL患者行异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)可明显改善预后，但很多患者因移植前未获得CR、年龄较大、复发等原因丧失移植机会。采用TKI联合化疗可明显提高了Ph＋ALL的CR率(>90%)[2,3]，缓解时间也明显延长，从而使更多患者有机会行allo-HSCT，Ph＋ALL患者的长期生存也得到明显改善[2,3,4,5]。尽管allo-HSCT可明显改善预后，但移植后Ph＋ALL患者仍面临复发的难题。有研究结果显示，移植后采用TKI维持治疗可降低患者复发风险[4,5]。因此，TKI联合allo-HSCT是Ph＋ALL的有效治疗措施。但移植前TKI治疗时BCR-ABL转录水平的改变对移植疗效的影响、移植后如何维持治疗等问题尚存在诸多争议。
Ph＋ALL患者的微小残留病(minimal residue disease，MRD)监测常通过定性、定量检测BCR-ABL转录水平完成。有研究结果显示，移植前TKI联合常规化疗，可提高BCR-ABL融合基因转阴率。一项西班牙的Ⅱ期临床研究前瞻性评估了化疗联合伊马替尼治疗后行allo-HSCT治疗Ph＋ALL的疗效，研究结果显示，在标准化疗的基础上联合伊马替尼(400 mg/d)治疗直到allo-HSCT，CR率达90%，移植时BCRABL转阴率达65%[3]。一项德国多中心ALL研究组对两种伊马替尼联合化疗治疗Ph＋ALL的方案进行研究，方案一为基础化疗1个疗程后，加用伊马替尼连续治疗7周(n＝45)，方案二为基础化疗2个疗程后，加用伊马替尼治疗连续4周(n＝47)，两组基础化疗方案相同，研究结果显示，两组患者CR率均可达95%，但BCR-ABL转阴率分别为52 %和19%(P＝0.01)，该研究指出早期加用伊马替尼治疗、延长伊马替尼治疗时间可促进BCR-ABL融合基因转阴[6]。美国的一项回顾性研究提出了不同观点，该研究纳入197例在CR1期行异基因移植Ph＋ALL患者以比较移植前加用TKI治疗和不加用TKI治疗对MRD的影响，结果显示，移植时两组MRD阴性比例分别为39%和49%[7]。虽然移植前加用TKI可获得低水平的MRD，但目前Ph＋ALL患者MRD的检测方法尚未统一，可能影响疗效的判断。目前中国已开始进行MRD检测方法及结果判断的标准化研究，有望达成共识，以便更好地指导临床研究。
既往认为移植时MRD阳性患者有较高的复发风险，但进入TKI时代后，移植前MRD水平与移植疗效是否相关尚存争议。不同于TKI于慢性粒细胞白血病治疗中的应用，Ph＋ALL中还未定义TKI治疗时间与分子生物学缓解的关系[8,9]。Lee等[10]研究结果显示，移植前首次给予伊马替尼治疗4周后BCR-ABL转录水平较诊断初期下降3log水平以上，患者行allo-HSCT后可获得较好的疾病无进展生存(progression-free survival，PFS)率及低复发率。然而，Yanada等[11]研究结果显示，BCR-ABL转录水平的快速下降没有提高患者的无复发生存(relapse-free survival，RFS)率，也没有降低其复发风险。Mizuta等[2]对51例接受TKI联合化疗获得CR后行allo-HSCT的Ph＋ALL患者的研究结果显示，经3年随访，MRD呈阳性组的复发率显著高于MRD呈阴性组(10.0%比41.3%，P＝0.025)。同时，一项明尼苏达大学医学中心的研究结果显示，移植前使用TKI获得MRD呈阴性的患者有较低复发率[6]。一项法国多中心临床研究纳入了473例于CR1期行allo-HSCT的Ph＋ALL患者，根据移植前的MRD水平分为低危组(MRD≤10－4)及高危组(MRD>10－4)，但是两组之间5年的总生存(overall survival，OS)率(40%比40%)、无病生存(disease free survival，DFS)率(48%比48%)、累计复发率(35%比35%)、非复发病死率(non-relapse mortality，NRM，25%比24%)比较，差异无统计学意义(P>0.05)[5]。尽管目前MRD已成为移植前的常规监测指标，但由于一方面MRD监测的标准方法尚未统一，另一方面MRD与移植疗效的关系仍缺乏大样本量的前瞻性临床研究结果证实，因此，移植前MRD水平对移植结果的影响仍存较大争议。较多研究结果显示，无论移植前是否达到MRD阴性，只要有合适供者，Ph＋ALL患者就应尽早在CR期接受allo-HSCT治疗[5,6,10,11]。
TKI在Ph＋ALL治疗中作用日益突显，但移植后的应用指征、应用时机及TKI中断时机，目前尚无定论。早期的研究结果显示，移植后早期应用TKI可以引起严重全血细胞数量下降，易导致治疗中断[3,12]，因此，目前Ph＋ALL患者应用TKI的主要有2个治疗时机：一个是造血重建后即给予TKI维持治疗，另一个是检测到BCR-ABL融合基因后再给予TKI维持治疗。Kebriaei等[13]研究结果显示，在Ph＋ALL患者造血重建后给予TKI治疗并维持治疗至移植后6个月，32例患者中有7例患者因疾病复发而中断治疗，随访3年未发现移植后接受TKI治疗的DFS(HR＝0.8、P＝0.7)，NRM(HR＝0.8、P＝0.7)，OS(HR＝0.6、P＝0.2)均产生明显影响。Nishiwaki等[14]对34例行allo-HSCT的Ph＋ALL患者的研究结果显示，移植后7例患者接受伊马替尼维持治疗，其治疗方案分为两种：一种为移植后检测到MRD阳性即给予伊马替尼维持治疗，另一种为移植开始即接受伊马替尼治疗，尽管后者MRD阴性持续时间较长(6个月比12个月)，但移植后两组患者MRD一旦转为阳性，最终都会血液学复发。但随访3年发现，移植后接受伊马替尼治疗可获得较好的OS率(66.7%比29.6%，P＝0.03)，但对无白血病生存(leukemia-free sursival，LFS)无明显影响(0比29.6%，P＝0.29)。Chen等[4]研究结果显示，82例行allo-HSCT的Ph＋ALL患者中移植后接受伊马替尼治疗为62例，其中，一部分患者造血重建后即给予TKI治疗，另一部分连续2次进行聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)结果示BCR-ABL转录水平升高或者植入后BCR-ABL转录水平≥10－2才开始接受TKI治疗，并持续治疗至连续3次BCR-ABL呈阴性或者分子学CR时间≥3个月，方可停止伊马替尼治疗。该结果显示，70.9%(44/62)的患者发生伊马替尼治疗相关性药物不良反应，9例(16.1%)患者因上述反应中断伊马替尼治疗，随访5年后，移植后使用TKI和未使用TKI患者的ALL复发率比较(10.2%比33.1%)，差异有统计学意义(P＝0.016)，且DFS率分别为81.5%和33.5%，二者比较，差异也有统计学意义(P＝0.000)[4]。尽管尚缺乏大规模、多中心的随机对照研究结果证实移植后采用TKI维持治疗可使Ph＋ALL患者生存受益，但移植后给予TKI治疗可明显提高患者的生存率，降低复发率。关于Ph＋ALL患者移植后TKI维持治疗的使用指征及停药时机，迄今尚无定论，仍需要大规模、多中心的随机对照实验进一步验证。
移植后采用伊马替尼可明显改善Ph＋AIl患者的移植疗效，但目前有关移植后采用二代TKI治疗的研究仍较少。O'Hare等[15]研究结果显示，二代TKI抑制酪氨酸激酶活性较伊马替尼更为强效，尤其是达沙替尼可靶向抑制多种激酶，可与活化和灭活艾贝尔逊白血病病毒结合，可抑制除T315I突变以外的对高剂量伊马替尼耐药的多种突变，还可抑制Src家族激酶、c-kit和EPH受体A2等其他酪氨酸激酶及血小板源性生长因子受体，该结果提示二代TKI在Ph＋ALL的治疗中可能比伊马替尼更具优势。因此，移植后给予二代TKI维持治疗不失为一项有效治疗措施。Caocci等[16]研究结果显示，10例Ph＋ALL患者在行HSCT后给予达沙替尼维持治疗，达沙替尼的治疗时间为3～75个月，中位治疗时间为17个月，给药剂量为50～100 mg/d，4例患者发生2级血液学不良反应(中性粒细胞和血小板均减少)，2例患者发生了1～2级非血液学不良反应(腹泻/胸腔积液)，患者生存时间为8～87个月，中位生存时间为22个月，该结果表明移植后给予达沙替尼维持治疗可被耐受，并能有效的阻止疾病复发及清除残留疾病。Teng等[17]研究结果显示，6例Ph＋ALL患者行allo-HSCT后给予达沙替尼维持治疗的中位随访时间为387 d，2例患者(22.2%)发生2级以上药物不良反应(当达沙替尼给药方案改为50 mg/次×2次/d，患者即好转)，3例患者(50.0%)发生髓外复发，该结果表明移植后给予达沙替尼具有可耐受性，达沙替尼能够有效清除循环中的白血病细胞，但髓外复发仍是个难题。尽管O'Hare等[15]研究结果显示，二代TKI在Ph＋ALL的治疗上可能较伊马替尼更具优势，但由于目前移植后采用伊马替尼治疗取得良好的临床疗效。因此，二代TKI是否可成为Ph＋ALL患者的一线治疗方案尚需要更多的研究结果证实。
Ph＋ALL患者单纯接受化疗的中位生存期仅为9个月，远期存活率≤20%[18]。一项多中心的研究结果已证实allo-HSCT治疗Ph＋ALL的疗效，该研究中纳入167例Ph＋ALL患者，5年OS率从单纯化疗或自体移植的19%提高至42%，复发率从81%下降至32%，EFS率从17%提高至36%[1]。Lee等[19]研究结果显示，伊马替尼联合allo-HSCT治疗Ph＋ALL患者3年的复发率、NRM、DFS率、OS率分别为3.8%、18.7%、78.1%、78.1%[19]。Dombret等[20]分析103例行HSCT的Ph＋ALL患者(包括同胞相合者46例、无关供者14例和自体移植者43例)疗效的研究结果显示，同胞相合移植可明显提高OS(P＝0.03)，可延长缓解持续时间(P<0.001)。目前以TKI为基础化疗获得CR后行同胞相合的allo-HSCT是Ph＋ALL患者的首选治疗方案。但同胞间人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)完全相合的概率仅为30%，因此对于缺乏同胞相合供者的Ph＋ALL患者来说，替代供者移植(无关供者移植、亲缘间单倍体移植、脐带血移植)是否可供选择，迄今尚存争议。Hulegårdh等[21]比较了亲缘间移植(n＝24)和无关供者移植(n＝24)治疗Ph＋ALL的疗效，5年复发率的HR为0.7(P＝0.46)，NRM的HR为3.0(P＝0.08)。Fielding等[1]研究结果也显示，亲缘间全相合移植者(n＝45)、无关供者移植者(n＝31)的5年OS率分别为44%和36%，但二者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。相比较无关供者移植，亲缘间单倍体供者具有容易得到、不需要等待较长时间、可采集足够数量的干细胞、具备二次采集等的优势，因此单倍体移植的研究越来越多。周洁等[22]对22例接受亲缘单倍体供者骨髓＋外周血干细胞移植的Ph＋ALL患者疗效的研究结果显示，2年RFS率为57%。陈欢等[23]对101例PH＋ALL患者采用非体外去T的亲缘间单倍体移植的研究结果显示，5年的OS率、DFS率、累计复发率、NRM分别为74.0%、65.8%、20.3%和15.6%，与同期全相合移植者比较，5年的OS率、DFS率、累计复发率、NRM疗效相当(68.2%、61.0%、30.4%和9.6%)，二者比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。Iida等[24]对46例因Ph＋ALL行allo-HSCT患者疗效的研究结果显示，亲缘全相合移植者(n＝22)、亲缘单倍体移植者(n＝8)、无关供者(n＝16)移植5年的DFS率(分别为13.6% 、62.5%和25.0%)比较，差异无统计学意义(P＝0.2)，而复发率(83.0% 、12.5%和38.9%)、移植相关死亡率(transplantation related mortality，TRM，20.0%、28.6%和51.0%)比较，差异有统计学意义(P<0.05)，该研究结果显示亲缘单倍体移植与全相合移植相比可提高DFS率，降低复发率，但TRM仍是影响患者长期生存的难题之一。近年对脐带血移植在成年人ALL患者中应用价值的研究较多，但由于脐带血移植时干细胞数量少、造血重建慢、感染发生率高等原因，使脐带血移植的应用受限。Piñana等[25]对45例行脐带血移植的PH＋ALL患者疗效的研究结果显示，5年的OS率、EFS率、复发率分别为44%、36%和31%。而Konuma等[26]比较脐带血移植(n＝20)、非亲缘骨髓移植(n＝7)和亲缘间骨髓/外周血移植(n＝13)治疗Ph＋ALL的疗效，5年的OS率分别为62.0%、73.8%和48.5%，三者比较，差异虽然无统计学意义(P>0.05)，但尚不能排除上述研究中样本数量太小对统计学分析结果的影响。而Onishi等[27]比较脐带血移植与无关供者移植疗效的研究结果显示，3年的OS率分别为100%和49%，3年的LFS分别为85%和38%，两者比较，差异均有统计学意义(P＝0.02)，该结果表明脐带血移植的疗效优于无关供者移植。上述研究结果均说明，替代供者移植可能是Ph＋ALL患者的治疗选择之一，但是由于上述研究多为单中心、回顾性研究，因此，替代供者allo-HSCT在Ph＋ALL治疗中的地位，仍需大规模、多中心的前瞻性对照研究进一步证实。
TKI联合化疗及allo-HSCT可明显改善Ph＋ALL患者的长期生存，但移植后约有30%的患者发生复发[28]，这也是影响Ph＋ALL患者长期生存主要原因之一。迄今为止，Ph＋ALL移植后复发的患者尚无公认的挽救性治疗措施[29]。对于有合适供者的Ph＋ALL患者，二次移植可能是治疗选择之一。Czyz等[30]研究结果显示，移植时患者如果处于CR期，其长期生存可得到明显改善。对于已使用伊马替尼治疗仍发生复发的患者而言，使用达沙替尼等二代TKI仍可获得较好的血液学缓解，即使存在基因突变，上述缓解时间仍可持续数月[31]。Ishida等[32]对1例Ph＋ALL患者初次行allo-HSCT后复发，再次给予伊马替尼治疗不能耐受，故给于达沙替尼治疗的研究结果显示，该患者较快获得分子学CR，二次移植后1年仍保持分子学CR。二代TKI联合化疗在复发Ph＋ALL中，也可获得一定疗效。Benjamini等[33]一项Ⅱ期临床实验的研究结果显示，17例复发Ph＋ALL患者采用达沙替尼联合Hyper-CVAD化疗方案治疗，其中位随访时间为52个月，3年的OS率为26%，3年后仍有30%患者仍保持CR。目前，TKI联合供者淋巴细胞输注(donor lymphocyte infusion，DLI)的新治疗方案在移植后复发患者中取得一定疗效。Fava等[34]对1例21岁男性Ph＋ALL患者的研究结果显示，该患者移植3个月复发后给予达沙替尼联合DLI治疗，1个月获得血液学CR，4个月后获得分子学CR，57个月后患者自行中断达沙替尼治疗，69个月后患者一般状况好，PCR阴性。TKI，尤其二代TKI，应用于复发的Ph＋ALL患者，一定程度上改善了预后，但目前专门关于这方面的研究极少，因此移植后复发Ph＋ALL患者是否选用TKI治疗，选择何种TKI，与何种化疗方案联合，怎样联合，疗效如何等一系列问题还需要大规模的随机对照研究来证实。
TKI联合allo-HSCT是Ph＋ALL的首选治疗方案，但该方案仍存在许多问题亟待关注和解决，而移植前MRD状态对移植结果的影响目前还存在争议，但这一争议的解决方法主要系建立MRD的标准监测方法。目前，Ph＋ALL患者CR率可达90%以上，供者的选择已成为Ph＋ALL治疗的关键所在，而替代供者移植是否能取得与同胞相合移植相似的疗效，还需多中心的研究结果证实。此外，多数研究认为移植后给予TKI治疗可明显提高患者疗效，但是移植后TKI应用指征、维持时间和停药时机，以及选择二代TKI是否更具有治疗优势，仍需要临床随机对照试验进一步验证。
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