恶性横纹肌样瘤是一种主要发生于儿童的高度侵袭性肿瘤^[1]。该病临床较为少见，偶见成年人及青少年的病例报道^[2,3]。儿童恶性横纹肌样瘤以肾脏原发最为常见，曾一度被认为是肾脏Wlims瘤的特殊亚型之一^[4]。1978年Beckwith和Palmer描述该肿瘤为"横纹肌肉瘤样Wlims瘤"，Hass于1981年正式将其定义为独立类型肿瘤。随后，原发于不同部位的儿童恶性横纹肌样瘤陆续被报道，如原发于中枢神经系统、胃肠道、肝脏、膀胱、子宫、卵巢、软组织及心脏等^[5]。根据该肿瘤发生的不同解剖学部位，可将其大致分为肾恶性横纹肌样瘤(malignant rhabdoid tumor of the kidney, MRTK)，中枢神经系统非典型性畸胎样/横纹肌样瘤(atypical teratoid rhabdoid tumor , ATRT)，肾外非中枢神经系统横纹肌样瘤(extrarenal extracranial rhabdoid tumor，EERT)3种类型^[6]。尽管儿童恶性横纹肌样瘤的发病部位千差万别，但普遍具有特征性抑癌基因SMARCB1的缺失或突变^[5]。组织形态学结合免疫组织化学特征是儿童恶性横纹肌样瘤的诊断金标准。由于该病的少见性及发生部位的多样性，目前其尚无统一治疗方案，临床常综合运用手术、化疗及放疗等多种治疗手段，但总体来说预后均较差，5年总体生存(overall survival，OS)率仅为33%^[7]。

在所有儿童恶性肿瘤中，肾脏原发占7%^[8]，而肾横纹肌样瘤仅约占儿童肾脏肿瘤的0.9%～2.0%^[9]。MRTK好发于婴儿和年龄较小的儿童^[10]。该病发病中位年龄为18个月，平均发病年龄为11个月，发病的男性患儿数略多于女性患儿，男女比例为1.5∶1.0^[11]。MRTK起病时较常见的临床表现为肉眼血尿及甲状旁腺激素水平升高所致的高钙血症、腹胀、腹痛、发热等^[9]。

显微镜镜检结果示MRTK肿瘤细胞呈典型横纹肌样，中等大小，细胞核较大、偏位，染色质呈空泡状，细胞质丰富，其内可见嗜酸性包涵体。MRTK的免疫组织化学特点为广泛性波形蛋白(＋)，局灶性上皮细胞膜抗原(＋＋＋)，不同程度间充质和神经外胚层标记(＋)，核内包含物蛋白标记(－)^[12]。MRTK的分子生物学结果显示存在22q11.2 SMARCB1/INI1基因缺失或突变。MRTK影像学表现为CT通常表现为肾脏内部出现较大的异质性、边界不清肿块，常侵及肾蒂，也可见肾包膜增厚、由于肿瘤坏死和(或)出血所致的肾包膜外积液及钙化等表现。MRTK可能会侵犯肾静脉或下腔静脉，可转移至中枢神经系统，所以对该病患儿有必要进行常规头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查。

MRTK的分期采用肾母细胞瘤分期标准，目前美国肾母细胞瘤研究协作组(National Wilms Tumor Study Group, NWTSG)和国际儿童肿瘤协会(International Society of Pediatric Oncology, SIOP)分别制定的以解剖学为基础的肾母细胞瘤临床分期标准应用较为广泛，上述二者内容基本一致，仅因手术时间不同而存在部分差异。根据儿童肿瘤协作组(Children's Oncology Group, COG)的肾母细胞瘤分期标准，超过2/3的MRTK患儿诊断时已处于疾病进展阶段[伴肺部和(或)脑部等远处转移]，颅内病变者占10%～15%^[9]。在明确疾病诊断和临床分期后，应立即对MRTK患儿进行相应放疗、化疗、手术的综合治疗。彻底手术是MRTK治疗的重要基础，再辅以化疗、放疗。既往MRTK采用肾母细胞瘤的化疗方案，化疗药物包括长春新碱、放线菌素D、多柔比星及根据病情选择使用的环磷酰胺，但治疗效果不佳，预后极差^[13]。美国肾母细胞瘤研究(National Wilms Tumor Study，NWTS)-5推荐采用包括卡铂和依托泊苷与环磷酰胺交替的化疗方案，其后续病例报道显示ICE方案(异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷)或IE方案(异环磷酰胺＋依托泊苷)与VDC方案(长春新碱＋多柔比星＋环磷酰胺)交替化疗对MRTK有效^[14]。Furtwängler等^[10]来自德国、奥地利及瑞士的一项多中心回顾性对照研究结果显示，AVD方案(放线菌素D＋长春新碱＋多柔比星)比AV方案(放线菌素D＋长春新碱)对术前化疗缩小肿瘤体积的疗效有显著提高，该结果表明多柔比星在体内同样具有体外实验所获得的抑制肿瘤生长作用，提示在化疗方案中更早期使用多柔比星，可能使因肿瘤体积较大而无法接受手术治疗的患儿获得手术机会。化疗虽然对缩小MRTK肿瘤体积有所帮助，但对提高OS率无显著作用。运用综合方法积极治疗后，MRTK的预后仍非常差，5年OS率仅为26%^[15]。临床分期和年龄是决定MRTK预后的主要相关因素，年龄越小则预后越差，比如年龄<6个月患儿OS率为9%，而年龄>2岁患儿OS率为41%^[11]。

ATRT是年龄<3岁儿童的中枢神经系统恶性肿瘤最常见类型(17.3%)^[16]，该病于1996年由Roker首次定义^[17]，于2000年被纳入WHO分类标准，被划分入胚胎性肿瘤类型(还包括髓母细胞瘤和中枢神经系统原始神经外胚层瘤)。Woehrer等^[16]一项以人群为基础的研究结果显示，年龄<14岁儿童ATRT的年标准化发病率为1.38/10⁶人，确诊时患儿平均年龄为14～24个月。Ostrom等^[18]关于美国一项大样本量的调查结果显示，2001－2010年全美国诊断的0～19岁ATRT患儿为586例，占该年龄范围内脑肿瘤发生总数的1.6%，占年龄<1岁脑肿瘤发生总数的10.1%；男性患儿比例为54.2%，女性患儿为45.8%；确诊时患儿中位年龄为1岁，其中年龄<2岁患儿占65.7%；肿瘤原发于小脑幕上患儿占35.8%，原发于幕下占28.3%，原发于大脑其他部位占27.8%，原发于脊髓和马尾占4.6%，原发于其他中枢神经部位占3.4%。中国首例ATRT被报道于1997年^[19]。目前，我国尚缺乏ATRT相关大样本量的调查研究。沈无名等^[20]研究结果显示，10例ATRT患者中，年龄>5岁患者占80%，其中3例患者年龄>30岁，该结果提示我国ATRT患者年龄分布偏大。此外，ATRT发生脑脊液播散比例高达20%，所以该病预后极差，中位生存时间仅为17个月。

ATRT临床表现与其他神经系统肿瘤相比无明显特异性，多表现为头痛、呕吐、嗜睡、肢体无力等肿瘤所致的颅内高压症状及颅神经受压表现。ATRT无特征性影像学改变，肿瘤体积通常较大，伴脑积水、脑实质及硬膜浸润及明显占位效应等恶性征象。组织学上，ATRT常表现为横纹肌样细胞，伴或不伴原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumour，PNET)样胚胎性小圆细胞区域(表现为菊形团形成)、肿瘤性上皮细胞及间叶成分。由于ATRT组织成分多样，故其免疫组织化学表型复杂，诊断较为困难，而INI1缺失是ATRT较具敏感性和特异性的检测指标，有助于该病的鉴别诊断。诊断ATRT时需行全神经轴增强MRI检查，并强烈建议行脑脊液细胞学检查，再结合全面体格检查及影像学检查结果以明确是否存在远处转移。

ATRT的治疗方案迄今尚无统一标准。由于该病患儿发病年龄小、肿瘤位于颅内，手术切除困难，考虑治疗对神经认知功能的远期影响，对于年龄较小患儿应避免放疗。ATRT目前尚未建立标准化疗方案，仍借用PNET/髓母细胞瘤方案。该病常用化疗方案为ICE方案(异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷)、VCD方案(长春新碱＋环磷酰胺＋多柔比星)、VCA方案(长春新碱＋环磷酰胺＋放线菌素D)、年龄调整的鞘内注射甲氨蝶呤方案治疗。对于有明确胚系突变、强化疗后仍有残留病灶以及化疗反应不佳的ATRT患儿建议进行维持治疗，未能接受完整剂量化疗的患儿也可考虑进行维持治疗。常用的维持治疗药物包括三芥环磷酰胺、依托泊苷、替莫唑胺等。ATRT预后较差，大部分患儿于疾病早期出现局部病变进展或于诊断1年内出现原位和(或)转移部位复发，中位生存时间为6～18个月^[21]。年龄小和远处转移是ATRT的预后不良因素^[21]，全部完整切除肿瘤组织和放疗可延长其远期生存。ATRT患者的生存时间随年龄增长而延长。Tekautz等^[22]研究结果显示，年龄>3岁患儿的2年OS率为89%，而年龄<3岁患儿仅为17%，究其结果，与年龄相对较大患儿运用大剂量烷化剂化疗及接受放疗有关。Benesch等^[21]对欧洲横纹肌样瘤注册中心(European Rhabdoid Registry, EU-RHAB)的19例患儿的回顾性研究结果显示，常规治疗(手术、化疗、放疗)后接受大剂量化疗(high-dose chemotherapy，HDCT)联合自体移植患儿的2年无进展生存(progression-free survival，PFS)率为(29±11)%，2年OS率为(50±12)%。该结果表明约1/3的ATRT患儿在HDCT后可获得持续缓解，因此，对于病灶局限、常规化疗反应良好、化疗后无残留或微小残留的ATRT患儿，HDCT可能有效，而对其长期生存的影响，仍有待进一步观察研究。

除肾脏、中枢神经系统外，EERT可发生于躯干、四肢、头颈部、腹部、盆腔、腹膜后等部位，还可发生于胸腺、肝脏、心脏、膀胱、外阴、子宫颈等实质性脏器。由于EERT发生部位和器官较为多样，临床统计较为困难，因此，目前国内、外尚无该病基于大样本量的发病率调查结果。EERT发病年龄跨度较大，较肾脏横纹肌样瘤晚^[23]，其发病年龄为2个月～56岁，中位发病年龄为7.3岁^[24]。EERT发生率占儿童软组织肉瘤的0.9%^[15]。该病预后极差，5年OS率约为20%^[25]。

扩大手术切除是EERT获得长期生存的重要因素之一，尤其是对于无远处转移灶、对化疗反应良好的EERT患者而言。但由于EERT具有高度侵袭性，术后肿瘤可很快复发或远处转移，究其原因，可能与术后免疫功能的暂时抑制、肿瘤细胞基因表达的改变、术后伤口愈合过程中大量肿瘤生长因子及促血管生成因子的释放促进了原先休眠状态的微转移灶有关，也可能是围手术期中断化疗使微小转移灶进展所致。尽管放疗似乎可以改善ATRT患儿的预后，但对于EERT患儿，放疗的作用并不明确，因为放疗对缩小肿瘤体积或减少远处转移并无显著作用。已有研究结果显示，放疗获益可能存在年龄因素的混淆^[26]。由于EERT临床非常少见，并且缺乏标准治疗方案，联合化疗或加用新型药物所起的作用同样也缺乏随机对照试验的验证结果。目前北美主要采用COG方案治疗EERT，而欧洲则采用欧洲软组织肉瘤协作组(European Soft Tissue Sarcoma Study Group，EpSSG)方案^[6]，其常用化疗药物包括异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷、长春新碱、多柔比星、环磷酰胺和放线菌素D。

目前，恶性横纹肌样瘤尚缺乏标准化治疗方案，主要根据肿瘤的发生部位选择相应的肾脏肿瘤、脑瘤或软组织肉瘤的治疗方案，包括手术、合理的放疗和化疗。通常铂类、表鬼臼毒素、氧氮磷环类、蒽环类药物等可被联合用于恶性横纹肌样瘤的化疗方案中，也常使用直接鞘内注射药物(甲氨喋呤、皮质醇、阿糖胞苷、马磷酰胺)和(或)大剂量化疗联合造血干细胞移植^[14]。EU-RHAB对所有类型横纹肌样瘤都推荐使用包括手术、放疗和化疗(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺、多柔比星、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)以及鞘内注射甲氨喋呤，并推荐使用卡铂和噻替哌预处理后行造血干细胞移植^[27]。与早期研究结果相比，ATRT的预后已提高至近50%，而MRTK的预后无明显改善，仍为20%～25%^[13]。总体而言，虽然"具良好预后因素"的患儿，即肿瘤局限地处于疾病早期且年龄相对较大的患儿，预后有所改善，但是恶性横纹肌样瘤的OS率仍令人沮丧^[28]。目前，恶性横纹肌样瘤的化疗不良反应相关病死率已达5%，故提高烷化剂剂量等加强化疗强度的方法并不可行，因此，靶向治疗成为目前恶性横纹肌样瘤治疗的研究新方向。SMARCB1在表观遗传调控、细胞周期进程和信号交叉传导中起着重要作用，为国内、外学者提供了广阔的基础研究及临床试验的发展领域。组蛋白甲基化抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、细胞周期依赖蛋白激酶(cyclin-dependent protein kinase, CDK)抑制剂、Aurora-A激酶抑制剂等都是目前靶向治疗恶性横纹肌样瘤的研究重点^{[29,30,31,32,33]}。其中，组蛋白甲基化抑制剂[zeste同源基因增强子(enhancer of zeste homolog, EZH)2抑制剂]目前已进入药物Ⅰ期临床试验，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(vorinostst)也已完成单中心的药物临床Ⅰ期研究，多中心联合的药物Ⅰ期试验正在进行中，选择性Aurora-A抑制剂(alisertib)也已通过COG横纹肌样瘤工作组的认可，运用于儿童恶性横纹肌样瘤治疗的药物Ⅱ期临床试验。此外，基因芯片技术提示干扰素及内皮抑素、PLK1抑制剂也值得进一步探索^[34,35]。随着临床研究的进展和新药的不断研发，相信在不久的将来，联合靶向药物的综合治疗可以显著改善恶性横纹肌样瘤这一高度致死性疾病的预后。

近年来，随着恶性横纹肌样瘤被逐步认识与研究，无论是单个的案例分析亦或是较大样本量的临床病例回顾性分析，该病始终被描述为一类少见、高度侵袭性和致死性的疾病。该肿瘤发病部位较多，可依靠其典型组织病理学表现及特异性免疫组织化学表现明确诊断。目前尚无恶性横纹肌样瘤的标准治疗方案，推荐采用包括手术、化疗和放疗等在内的综合治疗。此外，恶性横纹肌样瘤的OS率仍较低，需依赖各临床中心的紧密合作以获得大样本量的资料以对该病的治疗及预后进行综合分析，并通过前瞻性随机对照试验来确定其最佳治疗方案。同时，基于发病机制的靶向治疗正成为恶性横纹肌样瘤治疗中的研究热点，有望成为改善疾病预后的突破口。