谢芳; 鲁锦志; 易村犍; 彭光彩; 郑建平

doi:10.3760/cma.j.issn.1673-419X.2016.02.002

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• 论著 •

铁缺乏及贫血与上皮性卵巢癌顺铂耐药关系的临床研究

国际输血及血液学杂志, 2016,39(2) : 100-107. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-419X.2016.02.002

摘要

目的

探讨铁缺乏及贫血与上皮性卵巢癌顺铂耐药的关系。

方法

选取2011年1月至2014年11月，于长江大学附属第一医院妇科收治并确诊为上皮性卵巢癌的71例患者为研究对象。根据患者对顺铂耐药与否，将其分别纳入顺铂耐药组(n＝33，对顺铂治疗耐药)与顺铂敏感组(n＝38，对顺铂治疗敏感)。顺铂耐药组与顺铂敏感组患者的纳入标准：经活组织检查确诊为上皮性卵巢癌，符合《妇产科学》(7版)有关上皮性卵巢癌的诊断标准；患者实验室检查结果与基本信息均记录完整。排除标准：伴有溶血、脾功能亢进、营养不良性贫血的上皮性卵巢癌患者。选择同期在本院进行体检的50例健康妇女纳入对照组。对照组受试者纳入标准：无妇科及其他系统肿瘤；排除标准：孕妇及经期妇女。顺铂耐药组与顺铂敏感组患者接受手术及以顺铂为基础的联合化疗治疗。顺铂耐药组与顺铂敏感组患者接受治疗后，以及对照组受试者体检时，空腹采集3组受试者外周静脉血，并检测其血清CA125水平、血清铁水平及血液学指标，统计3组受试者CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率。统计学比较顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清CA125水平、血清铁水平、血液学指标，以及CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率。本研究遵循的程序符合长江大学附属第一医院人体试验委员会所制定的伦理学标准，得到该委员会批准。3组受试者年龄、吸烟史、婚姻状况及生育状况等一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

结果

①顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清CA125水平中位数分别为489.4×10^－3 U/L、362.8×10^－3 U/L及14.2×10^－3 U/L，3组比较，差异有统计学意义(χ²＝74.008，P＝0.000)。其中，顺铂耐药组与顺铂敏感组血清CA125水平均显著高于对照组，并且差异均有统计学意义(t＝4.576、4.700，P＝0.000、0.000)；顺铂耐药组与顺铂敏感组血清CA125水平比较，差异却无统计学意义(t＝1.831，P＝0.099)。②顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清铁水平中位数分别为3.5 μmol/L、7.3 μmol/L及16.3 μmol/L，3组比较，差异有统计学意义(χ²＝77.710，P＝0.000)。其中，顺铂耐药组与顺铂敏感组血清铁水平均显著低于对照组，并且差异均有统计学意义(t＝52.958、19.268，P＝0.000、0.000)；顺铂耐药组血清铁水平显著低于顺铂敏感组，并且差异亦有统计学意义(t＝11.63，P＝0.002)。③顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者红细胞计数、血红蛋白(Hb)水平、血细胞比容(HCT)、平均血红蛋白浓度(MCHC)比较，差异均有统计学意义[红细胞计数：(3.2±0.5)×10¹²/L、(3.6±0.5)×10¹²/L及(4.1±0.4)×10¹²/L，F＝35.991，P＝0.000；Hb水平：(92.6±15.3)g/L、(105.7±13.8)g/L及(121.8±12.2)g/L，F＝47.329，P＝0.000；HCT：(28.3±4.5)%、(31.8±4.0)%及(36.6±3.5)%，F＝45.804，P＝0.000；MCHC：(326.2±11.7)g/L、(333.0±12.6)g/L及(334.4±8.3)g/L，F＝6.116，P＝0.003]；3组受试者的平均红细胞体积(MCV)与平均血红蛋白量(MCH)比较，差异却均无统计学意义[MCV：(88.0±9.1)fl、(88.5±5.0)fl与(89.6±4.2)fl，F＝0.747，P＝0.476；MCH：(28.7±3.3)pg、(29.4±1.8)pg与(29.9±1.6)pg，F＝2.942，P＝0.057]。其中，顺铂耐药组与顺铂敏感组红细胞计数、Hb水平、HCT均显著低于对照组，并且差异均有统计学意义(均为P＝0.000)；顺铂耐药组红细胞计数、Hb水平、HCT均显著低于顺铂敏感组，并且差异亦有统计学意义(P＝0.001、0.000、0.000)。顺铂耐药组MCHC低于对照组，且差异有统计学意义(P＝0.001)；顺铂敏感组MCHC与对照组相比，差异无统计学意义(P＝0.538)；顺铂耐药组MCHC低于顺铂敏感组，差异有统计学意义(P＝0.010)。④顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率比较，差异均有统计学意义(CA125阳性率：93.9%、89.5%及4.0%，χ²＝91.144，P＝0.000；铁缺乏发生率：81.8%、42.1%及4.0%，χ²＝52.101，P＝0.000；贫血发生率：81.8%、57.9%及12.0%，χ²＝42.543，P＝0.000)。其中，顺铂耐药组CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率均显著高于对照组，并且差异均有统计学意义(χ²＝67.139、52.958、40.459，P＝0.000、0.000、0.000)。顺铂敏感组CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率亦均显著高于对照组，并且差异均有统计学意义(χ²＝65.252、19.268、19.268，P＝0.000、0.000、0.000)。顺铂耐药组铁缺乏发生率显著低于顺铂敏感组，并且差异亦有统计学意义(χ²＝11.630，P＝0.001)；而顺铂耐药组与顺铂敏感组CA125阳性率及贫血发生率相比，差异却无统计学意义(χ²＝0.455、4.727，P＝0.500、0.030)。

结论

上皮性卵巢癌患者可出现铁缺乏及贫血现象，并且顺铂耐药上皮性卵巢癌患者铁缺乏更为严重。这提示对上皮性卵巢癌患者铁缺乏进行干预，可能是改善其顺铂耐药的潜在途径，而补铁治疗有望成为辅助治疗顺铂耐药上皮性卵巢癌的有效措施。

引用本文: 谢芳, 鲁锦志, 易村犍, 等. 铁缺乏及贫血与上皮性卵巢癌顺铂耐药关系的临床研究 [J] . 国际输血及血液学杂志, 2016, 39(2) : 100-107. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-419X.2016.02.002.

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上皮性卵巢癌是国际公认的导致患者死亡率最高的妇科肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势。2001－2008年，美国上皮性卵巢癌患者5年生存率<30%^[1]。手术联合铂类药物为主的化疗方案为上皮性卵巢癌的一线治疗方案，但>50%患者存在复发或耐药风险。多种因素可导致上皮性卵巢癌患者对化疗药物耐药，但具体耐药机制目前尚未明确。对顺铂耐药的上皮性卵巢癌患者大多伴随铁缺乏及贫血等营养不良症状，但血清铁水平及贫血与上皮性卵巢癌患者对顺铂耐药的关系目前尚不清楚。同时，糖类抗原CA125可用于上皮性卵巢癌的辅助诊断，同时也作为上皮性卵巢癌治疗后疗效观察指标和复发判断指标之一，对上皮性卵巢癌具有较高诊断价值。本研究对上皮性卵巢癌患者接受手术联合以顺铂为基础的化疗方案治疗后的血清CA125水平，血清铁水平及血红蛋白(hemoglobin，Hb)水平等血液学指标进行检测，分析顺铂敏感与顺铂耐药上皮性卵巢癌患者血清铁水平及其贫血特点，以探讨上皮性卵巢癌患者血清铁水平及贫血与顺铂耐药的关系，为指导临床对上皮性卵巢癌患者进行合理输血治疗及合理使用铁剂提供实验依据。现将研究结果报道如下。

1　资料与方法

1.1　研究对象

选取2011年1月至2014年11月，于长江大学附属第一医院妇科收治并确诊为上皮性卵巢癌的71例患者为研究对象。根据患者对顺铂耐药与否，将其分别纳入顺铂耐药组(n＝33，对顺铂治疗耐药)与顺铂敏感组(n＝38，对顺铂治疗敏感)。顺铂耐药组和顺铂敏感组患者纳入标准：经活组织检查确诊为上皮性卵巢癌，符合《妇产科学》(7版)^[2]有关上皮性卵巢癌的诊断标准；患者实验室检查结果及基本信息均记录完整。排除标准：伴有溶血、脾功能亢进、营养不良性贫血的上皮性卵巢癌患者。顺铂耐药组上皮性卵巢癌患者年龄为29～76岁，平均为(50.6±8.8)岁；顺铂敏感组上皮性卵巢癌患者年龄为28～65岁，平均为(52.0±9.6)岁。选择同期在本院进行体检的50例健康妇女纳入对照组。对照组受试者纳入标准：无妇科及其他系统肿瘤。排除标准：孕妇及经期妇女。对照组受试者年龄为30～70岁，平均为(42.2±12.2)岁。本研究遵循的程序符合长江大学附属第一医院人体试验委员会所制定的伦理学标准，得到该委员会批准。3组受试者年龄、吸烟史、婚姻状况及生育状况等一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

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表1

3组受试者一般临床资料比较[例数(%)]

表1

3组受试者一般临床资料比较[例数(%)]

组别	例数	年龄(岁，±s)	吸烟史		婚姻状况		生育状况
组别	例数	年龄(岁，±s)	吸烟	不吸烟	未婚	已婚	未生育	已生育
顺铂耐药组	33	50.6±8.8	2(6.1)	31(93.9)	1(3.0)	32(97.0)	1(3.0)	32(97.0)
顺铂敏感组	38	52.0±9.6	3(7.9)	35(92.1)	0(0)	38(100.0)	0(0)	38(100.0)
对照组	50	42.2±12.2	0(0)	50(100.0)	2(4.0)	48(96.0)	3(6.0)	47(94.0)
F/χ²值		2.292	3.823		1.486		2.442
P值		0.106	0.148		0.476		0.295

1.2　方法

1.2.1　主要仪器与试剂

顺铂(批号：H20040813、H37021358，山东齐鲁制药厂)；i2000 SR化学发光免疫分析仪配套试剂盒[批号：71012Ju00、29133M500，美国雅培诊断产品(上海)有限公司)]；AU5400全自动生化分析仪配套试剂盒[批号：634300、675512，德国罗氏(Roche)诊断产品(上海)有限公司]；法国ABX Pentra DF120全自动细胞分析仪配套试剂盒(批号：140401、110129，珠海贝索生物技术有限公司)。i2000 SR化学发光免疫分析仪(美国雅培公司)；AU5400全自动生化分析仪(日本奥林巴斯公司)；ABX Pentra DF120全自动血细胞分析仪(法国ABX公司)。

1.2.2　顺铂耐药组与顺铂敏感组治疗方案及顺铂耐药与顺铂敏感判断标准

顺铂耐药组与顺铂敏感组上皮性卵巢癌患者均接受手术联合以顺铂为基础的化疗方案治疗6～8个疗程。治疗后对两组患者进行定期随访，记录两组患者的临床表现、血清CA125水平及超声或CT检查结果。上皮性卵巢癌患者血清CA125水平再次>35×10^－3 U/L和(或)出现影像学诊断证据，则诊断为上皮性卵巢癌复发^[2]。其中，复发距离化疗结束时间≤6个月者为顺铂耐药者，>6个月者为顺铂敏感者^[3]。

1.2.3　3组受试者血样标本采集

顺铂耐药组、顺铂敏感组患者接受手术联合以顺铂为基础的化疗方案治疗后，以及对照组受试者体检时，均使用乙二胺四乙酸二钾(ethylenediaminetetraacetic acid dipotassium salt，EDTA-K2)抗凝管空腹采集外周静脉血5 mL。其中，3 mL血样以3 000 r/min离心15 min(离心半径为13.5 cm)，取上层血清，4 ℃条件下保存，用于检测血清CA125水平和血清铁水平；剩余2 mL不进行离心操作，直接置于4 ℃条件下保存，用于Hb水平等血液学指标检查。

1.2.4　3组受试者血清CA125水平检测

采用i2000 SR化学发光免疫分析仪检测耐药顺铂组、敏感顺铂组及对照组受试者血清CA125水平，所用试剂为仪器配套试剂盒。实验操作步骤严格按照仪器操作规程进行。

1.2.5　3组受试者血清铁水平检测

采用AU5400全自动生化分析仪检测顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清铁水平，所用试剂为仪器配套试剂盒。实验操作步骤严格按照仪器操作规程进行。

1.2.6　3组受试者血液学指标检查

采用ABX Pentra DF120全自动血细胞分析仪检测顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者抗凝全血中红细胞计数，Hb水平，红细胞比容(hematocrit，HCT)，平均红细胞体积(mean corpuscular volume，MCV)，平均血红蛋白量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)及平均血红蛋白浓度(mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC)等血液学指标，并记录检测结果。所用试剂为仪器配套试剂盒。实验操作步骤严格按照仪器操作规程进行。

1.2.7　CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率

CA125呈阳性、铁缺乏及贫血的界定标准分别为：血清CA125水平>35×10^－3 U/L，血清铁水平<6.6 μmol/L，Hb水平<110 g/L^[2,4]。CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率的计算公式分别为：CA125阳性率(%)＝CA125呈阳性受试者例数/总受试者例数×100%；铁缺乏发生率(%)＝铁缺乏受试者例数/总受试者例数×100%；贫血发生率(%)＝贫血受试者例数/总受试者例数×100%。

1.3　统计学分析方法

本研究数据采用SPSS 17.0统计学软件对所得数据进行统计学分析。采用Ssize软件，确定满足本研究统计检验的最小样本量。对计量资料先行正态性检验、方差齐性检验；对呈正态分布的年龄及血液学指标水平等计量资料采用±s表示，3组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD法。对呈非正态分布的血清CA125及铁水平等计量资料以中位数(四分位数间距)表示，3组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用扩展的t检验。顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者吸咽史、婚姻状况、生育状况、CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率等计数资料采用率(%)表示，3组间比较采用χ²检验，组间两两比较采用调整检验水准后进行比较，调整的检验水准。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1　顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清CA125水平比较

顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清CA125水平比较，差异有统计学意义(χ²＝74.008，P＝0.000)。其中，顺铂耐药组与顺铂敏感组血清CA125水平均显著高于对照组，并且差异均有统计学意义(t＝4.576、4.700，P＝0.000、0.000)；而顺铂耐药组与顺铂敏感组血清CA125水平比较，差异却无统计学意义(t＝1.831，P＝0.099)。顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清CA125水平比较，见表2。

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表2

顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清CA125水平比较[×10^－3 U/L，中位数(四分位数间距)]

表2

顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清CA125水平比较[×10^－3 U/L，中位数(四分位数间距)]

组别	例数	血清CA125水平
顺铂耐药组	33	489.4(841.2)
顺铂敏感组	38	362.8(719.4)
对照组	50	14.2(13.2)
χ²值		74.008
P值		0.000

注：①使用SPSS 17.0统计学软件进行Kruskal-Wallis H检验，分析结果中的统计值为χ²值。②顺铂耐药组vs对照组：t＝4.576，P＝0.000；顺铂敏感组vs对照组：t＝4.700，P＝0.000；顺铂耐药组vs顺铂敏感组：t＝1.831，P＝0.099

2.2　顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清铁水平比较

顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清铁水平比较，差异有统计学意义(χ²＝77.710，P＝0.000)。其中，顺铂耐药组与顺铂敏感组血清铁水平均显著低于对照组，并且差异均有统计学意义(t＝52.958、19.268，P＝0.000、0.000)；顺铂耐药组血清铁水平显著低于顺铂敏感组，并且差异亦有统计学意义(t＝11.63，P＝0.002)。顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清铁水平比较，见表3。

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表3

顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清铁水平比较[μmol/L，中位数(四分位数间距)]

表3

顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血清铁水平比较[μmol/L，中位数(四分位数间距)]

组别	例数	血清铁水平
顺铂耐药组	33	3.5(3.8)
顺铂敏感组	38	7.3(4.8)
对照组	50	16.3(5.3)
χ²值		77.710
P值		0.000

注：①使用SPSS 17.0统计学软件进行Kruskal-Wallis H检验，分析结果中的统计值为χ²值。②顺铂耐药组vs对照组：t＝52.958，P＝0.000；顺铂敏感组vs对照组：t＝19.268，P＝0.000；顺铂耐药组vs顺铂敏感组：t＝11.630，P＝0.002

2.3　顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血液学指标比较

顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者红细胞计数、Hb水平、HCT、MCHC比较，差异均有统计学意义(F＝35.991、47.329、45.804、6.116，P＝0.000、0.000、0.000、0.003)；3组受试者MCV与MCH比较，差异均无统计学意义(F＝0.747、2.942，P＝0.476、0.057)。其中，顺铂耐药组及顺铂敏感组红细胞计数、Hb水平、HCT均显著低于对照组，并且差异均有统计学意义(P＝0.000)；顺铂耐药组红细胞计数、Hb水平、HCT显著低于顺铂敏感组，并且差异亦有统计学意义(P＝0.001、0.000、0.000)。顺铂耐药组MCHC低于对照组，差异有统计学意义(P＝0.001)；顺铂敏感组MCHC与对照组相比，差异无统计学意义(P＝0.538)；顺铂耐药组MCHC低于顺铂敏感组，差异有统计学意义(P＝0.010)。顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血液学指标比较，见表4。

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表4

顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血液学指标比较(±s)

表4

顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者血液学指标比较(±s)

组别	例数	红细胞计数(×10¹²/L)	Hb水平(g/L)	HCT	MCV(fl)	MCH(pg)	MCHC(g/L)
顺铂耐药组	33	3.2±0.5	92.6±15.3	28.3%±4.5%	88.0±9.1	28.7±3.3	326.2±11.7
顺铂敏感组	38	3.6±0.5	105.7±13.8	31.8%±4.0%	88.5±5.0	29.4±1.8	333.0±12.6
对照组	50	4.1±0.4	121.8±12.2	36.6%±3.5%	89.6±4.2	29.9±1.6	334.4±8.3
F值		35.991	47.329	45.804	0.747	2.942	6.116
P值		0.000	0.000	0.000	0.476	0.057	0.003

注：①顺铂耐药组vs对照组：红细胞计数：P＝0.000；Hb水平：P＝0.000；HCT：P＝0.000；MCHC：P＝0.001；顺铂敏感组vs对照组：红细胞计数：P＝0.000；Hb水平：P＝0.000；HCT：P＝0.000; MCHC：P＝0.538；顺铂耐药组vs顺铂敏感组：红细胞计数：P＝0.001；Hb水平：P＝0.000；HCT：P＝0.000; MCHC：P＝0.010；②Hb：血红蛋白(hemoglobin)；HCT：红细胞比容(hematocrit)；MCV：平均红细胞体积(mean corpuscular volume)；MCH：平均血红蛋白量(mean corpuscular hemoglobin)；MCHC：平均血红蛋白浓度(mean corpuscular hemoglobin concentration)

2.4　顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率比较

顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率比较，差异均有统计学意义(χ²＝91.144、52.101、42.543，P＝0.000、0.000、0.000)。其中，顺铂耐药组CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率均显著高于对照组，并且差异均有统计学意义(χ²＝67.139、52.958、40.459，P＝0.000、0.000、0.000)；顺铂敏感组CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率亦均显著高于对照组，并且差异亦均有统计学意义(χ²＝65.252、19.268、20.963，P＝0.000、0.000、0.000)；顺铂耐药组铁缺乏发生率显著高于顺铂敏感组，并且差异亦有统计学意义(χ²＝11.630，P＝0.001)；而顺铂耐药组与顺铂敏感组CA125阳性率及贫血发生率相比，差异却无统计学意义(χ²＝0.455、4.727，P＝0.500、0.030)。顺铂耐药组、顺铂敏感组及对照组受试者CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率比较，见表5。

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表5

3组受试者CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率比较[例数(%)]

表5

3组受试者CA125阳性率、铁缺乏发生率及贫血发生率比较[例数(%)]

组别	例数	CA125阳性率	铁缺乏发生率	贫血发生率
顺铂耐药组	33	31(93.9)	27(81.8)	27(81.8)
顺铂敏感组	38	34(89.5)	16(42.1)	22(57.9)
对照组	50	2(4.0)	2(4.0)	6(12.0)
χ²值		91.144	52.101	42.543
P值		0.000	0.000	0.000

注：①组间两两比较采用调整检验水准后进行比较，调整的检验水准α'＝0.017；②顺铂耐药组vs对照组：CA125阳性率：χ²＝67.139，P＝0.000；铁缺乏发生率：χ²＝52.958，P＝0.000；贫血发生率：χ²＝40.459，P＝0.000；顺铂敏感组vs对照组：CA125阳性率：χ²＝65.252，P＝0.000；铁缺乏发生率：χ²＝19.268，P＝0.000；贫血发生率：χ²＝20.963，P＝0.000；顺铂耐药组vs顺铂敏感组：CA125阳性率：χ²＝0.455，P＝0.500；铁缺乏发生率：χ²＝11.630，P＝0.001；贫血发生率：χ²＝4.727，P＝0.030

3　讨论

CA125为癌组织中高表达的糖类抗原之一，而在健康个体中则几乎不表达或表达水平极低^[5]。文献报道，肿瘤抗原CA125为上皮性卵巢癌早期诊断与复发的经典标志物^[6]。本研究结果显示，顺铂耐药组与顺铂敏感组患者血清CA125水平中位数(489.4×10^－3 U/L与362.8×10^－3 U/L)均显著高于对照组受试者血清CA125水平中位数(14.2×10^－3 U/L)，并且差异均有统计学意义(P＝0.000、0.000)；顺铂耐药组与顺铂敏感组CA125阳性率(93.9%与89.5%)均高于对照组(4.0%)，并且差异亦有统计学意义(χ²＝67.139、65.252，P＝0.000、0.000)。上述研究结果均证实，血清CA125水平为诊断上皮性卵巢癌的敏感指标之一^[7]。由于CA125易于检测，并可动态监测肿瘤治疗疗效，因此其可作为上皮性卵巢癌手术及化疗后疗效判断指标^[8]。以铂类为主的联合化疗方案为上皮性卵巢癌的一线化疗方案，但由于其耐药性的产生，使上皮性卵巢癌化疗未取得实质性进展。目前，国内外关于血清CA125水平与上皮性卵巢癌顺铂耐药方面的相关研究甚少。近期，贾美群等^[9]利用ATP-生物荧光肿瘤体外药敏检测技术(ATP-tumor chemosensitivity assay，ATP-TCA)将40例上皮性卵巢癌标本分为顺铂耐药组与顺铂敏感组的研究结果显示，顺铂耐药组患者血清CA125半衰期显著长于顺铂敏感组，并且差异有统计学意义(P＝0.000 1)。而Angioli等^[10]对76例上皮性卵巢癌患者的临床观察发现，化疗期间上皮性卵巢癌患者血清CA125水平不能预测铂类药物对其治疗疗效。本研究结果显示，71例上皮性卵巢癌患者中顺铂耐药组血清CA125水平与CA125阳性率均高于顺铂敏感组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。这说明与顺铂敏感组相比，上皮性卵巢癌顺铂耐药组存在CA125高表达现象，但是否能够用于上皮性卵巢癌患者顺铂耐药或顺铂敏感的鉴别诊断，尚需进一步研究证实。

铁元素是维持人体正常生理活动必不可少的微量元素之一，其在机体氧运输、电子传递、DNA合成及多种酶促反应等重要生理过程中扮演着重要角色^[11]。近期文献报道，肺癌、肝癌、胃癌、直肠癌、乳腺癌等肿瘤患者血清铁水平均低于健康个体，并且差异均有统计学意义(P<0.01)^[12]。文献报道，上皮性卵巢癌患者亦存在铁缺乏现象^[13,14]。铁元素在机体氧运输中起着重要作用，近期有文献报道指出缺氧是肿瘤细胞产生耐药，进而导致治疗失败的主要原因之一^[15]。有学者认为，机体铁缺乏会增加肿瘤患者复发风险^[16]。但目前铁缺乏与上皮性卵巢癌顺铂耐药的关系尚不清楚。本研究结果证实，顺铂耐药组与顺铂敏感组上皮性卵巢癌患者血清铁水平中位数(3.5 μmol/L与7.3 μmol/L)均显著低于对照组受试者血清铁水平中位数(16.3 μmol/L)，并且差异均有统计学意义(P＝0.000、0.000)；顺铂耐药组血清铁水平显著低于顺铂敏感组，差异亦有统计学意义(P＝0.002)。顺铂耐药组上皮性卵巢癌患者中铁缺乏发生率(81.8%)显著高于顺铂敏感组(42.1%)，差异亦有统计学意义(χ²＝11.630，P＝0.001)。上述研究结果表明，上皮性卵巢癌患者可出现铁缺乏现象，并且顺铂耐药上皮性卵巢癌患者较顺铂敏感患者的铁缺乏现象更为严重。

贫血为肿瘤发生与治疗过程中常见并发症之一。Baribeault与Auerbanch^[17]研究结果显示，肿瘤患者贫血发生率达60%，肿瘤类型与分期不同，贫血发生率亦不相同；对于多次接受放、化疗的肿瘤患者，贫血发生率可高达90%。本研究71例上皮性卵巢癌患者均存在轻度贫血症状，Hb水平均为90～110 g/L。Demarmels Biasiutti^[18]报道，贫血可影响肿瘤治疗效果。但贫血是否影响上皮性卵巢癌患者对顺铂治疗的敏感性，尚未见相关研究报道。本研究中，顺铂敏感组与顺铂耐药组上皮性卵巢癌患者贫血发生率分别为57.9%与81.8%，均显著高于对照组(12.0%)，并且差异均有统计学意义(χ²＝19.268、52.958，P＝0.000、0.000)。顺铂耐药组患者红细胞计数、Hb水平及HCT[(3.2±0.5)×10¹²/L、(92.6±15.3) g/L、(28.3±4.5)%]均显著低于顺铂敏感组[(3.6±0.5)×10¹²/L、(105.7±13.8) g/L、(31.8±4.0)%]，并且差异均有统计学意义(P＝0.001、0.000、0.000)。顺铂耐药组与顺铂敏感组患者MCV、MCH及MCHC均在正常值范围内，但均较对照组低。可见上皮性卵巢癌引起的贫血，主要表现为正细胞正色素性贫血。本研究结果表明，上皮性卵巢癌患者可出现贫血症状，并且顺铂耐药上皮性卵巢癌患者较顺铂敏感上皮性卵巢癌患者贫血症状更为严重。

综上所述，上皮性卵巢癌患者大多伴随铁缺乏及贫血等营养不良症状，且顺铂耐药上皮性卵巢癌患者较顺铂敏感上皮性卵巢癌患者的铁缺乏及贫血程度更为严重。由于本研究纳入样本量较小，铁缺乏与贫血是否可导致顺铂耐药的产生，同时，通过补充铁制剂纠正患者贫血症状，是否可改善上皮性卵巢癌患者顺铂耐药，尚需进一步研究予以证实。

利益冲突

无

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贡献者信息

谢芳

434000　湖北荆州长江大学附属第一医院妇科

鲁锦志

434000　湖北荆州长江大学附属第一医院妇科

易村犍

434000　湖北荆州长江大学附属第一医院妇科

彭光彩

434000　湖北荆州长江大学附属第一医院妇科

郑建平

434000　湖北荆州长江大学附属第一医院妇科

通信作者

易村犍

434000　湖北荆州长江大学附属第一医院妇科

Email：cunjiany@163.com

关键词

卵巢肿瘤; 顺铂; 抗药性，肿瘤; 铁; 贫血;

基金项目

湖北省医学领军人才培养工程专项经费资助项目（鄂卫生计生委发（2013）4号）

中华国际医学交流基金会先声抗肿瘤治疗专项科研基金（CIMF-F-H001-313）

利益冲突

利益冲突　无

历史

出版日期：2016-03-20

收稿日期：2016-01-20

修回日期：2016-02-25

Original Article

Clinical study of relationship between iron deficiency, anemia and cisplatin resistance in epithelial ovarian cancer

Fang Xie, Jinzhi Lu, Cunjian Yi, Guangcai Peng, Jianping Zheng

Published 2016-03-20

Cite as Int J Blood Transfus Hematol, 2016, 39(2): 100-107. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-419X.2016.02.002

Abstract

Objective

To investigate the relationship between iron deficiency, anemia and cisplatin resistance in epithelial ovarian cancer patients.

Methods

From January 2011 to November 2014, a total of 71 cases of patients who were diagnosed as epithelial ovarian cancer in First Affiliated Hospital of Yangtze University were collected into this study as study subjects. All the patients were divided into cisplatin resistant group (33 cases) and cisplatin sensitive group (38 cases) according to whether they were resistant to cisplatin or not. Inclusion criteria of cisplatin resistant groups and cisplatin sensitive group: all patients were diagnosed as epithelial ovarian cancer by biopsy, and the results were conformed to diagnosis of epithelial ovarian cancer in Obstetrics and Gynecology (7th edition); and all laboratory test results and basic information were recorded completely. Exclusion criteria: epithelial ovarian cancer patients with hemolysis, hypersplenism, malnourished anemia. And 50 cases of healthy female during the same period in the same hospital were collected into control group. Inclusion criteria of control group: without gynecological tumors or other system tumors. Exclusion criteria: pregnant women and menstruating women. Blood sample from these three groups were collected, and CA125 level, serum iron level and indexes of hematology in all patients were tested. Then, CA125 positive rate, incidence of iron deficiency and anemia were calculated. Serum CA125 level, serum iron level, hematology indexes, and CA125 positive rate, incidence of iron deficiency and anemia among cisplatin resistant group, cisplatin sensitive group and control group were statistically analyzed. The study protocol was approved by the Ethical Review Board of Investigation in Human Being at First Affiliated Hospital of Yangtze University. There were no statistically significant differences of patients' clinical data such as age, smoking history, marital status, and fertility status among three groups (P>0.05).

Results

① The median of serum CA125 level of subjects in cisplatin resistant group, cisplatin sensitive group and control group were 489.4×10^-3 U/L, 362.8×10^-3 U/L and 14.2×10^-3 U/L, respectively. And there was statistically significant difference of CA125 level among three groups(χ²=74.008, P=0.000). The median of serum CA125 level of cisplatin resistant group and cisplatin sensitive group were significantly higher than that of control group, and all the differences were statistically significant (t=4.576, 4.700; P=0.000, 0.000). But there was no statistical significance of serum CA125 level between cisplatin resistant group and cisplatin sensitive group(t=1.831, P=0.099). ②Serum iron level of subjects in cisplatin resistant group, cisplatin sensitive group and control group were 3.5 μmol/L, 7.3 μmol/L and 16.3 μmol/L, respectively. And there was statistically significant difference of serum iron level among three groups(χ²=77.710, P=0.000). Serum iron level of cisplatin resistant group and cisplatin sensitive group were both significantly lower than that of control group, and the differences were statistically significant(t=52.958, 19.268; P=0.000, 0.000). And serum iron level of cisplatin resistant group was significantly lower than that of cisplatin sensitive group(t=11.630, P=0.002). ③There were statistically significant differences of red blood cell count, hemoglobin (Hb) level, hematocrit (HCT) and mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC) among cisplatin resistant group, cisplatin sensitive group and control group[red blood cell count: (3.2±0.5)×10¹²/L, (3.6±0.5)×10¹²/L and(4.1±0.4)×10¹²/L, F=35.991, P=0.000; Hb level: (92.6±15.3)g/L, (105.7±13.8)g/L and(121.8±12.2)g/L, F=47.329, P=0.000; HCT: 28.3%±4.5%, 31.8%±4.0% and 36.6%±3.5%, F=45.804, P=0.000; MCHC: (326.2±11.7)g/L, (333.0±12.6)g/L and(334.4±8.3)g/L, F=6.116, P=0.003]. But there were no statistical significances of mean corpuscular volume (MCV) and mean corpuscular hemoglobin (MCH) among three groups[MCV: (88.0±9.1)fl, (88.5±5.0)fl and(89.6±4.2)fl, F=0.747, P=0.476; MCH: (28.7±3.3)pg, (29.4±1.8)pg and(29.9±1.6)pg, F=2.942, P=0.057]. Red blood cell count, Hb level and HCT of cisplatin resistant group and cisplatin sensitive group were all significantly lower than those of control group(P=0.000). And these indexes of cisplatin resistant group were significantly lower than those of cisplatin sensitive group(P=0.001, 0.000, 0.000). MCHC of cisplatin resistant group was significantly lower than that of control group(P=0.001); but there was no statistical significance of MCHC between cisplatin sensitive group and control group(P=0.538); MCHC of cisplatin resistant group was significantly lower than that of cisplatin sensitive group(P=0.010). ④There were statistically significant differences of CA125 positive rate, incidence of iron deficiency and anemia among cisplatin resistant group, cisplatin sensitive group and control group(CA125 positive rate: 93.9%, 89.5% and 4.0%, χ²=91.144, P=0.000; incidence of iron deficiency: 81.8%, 42.1% and 4.0%, χ²=52.101, P=0.000; incidence of anemia: 81.8%, 57.9% and 12.0%, χ²=42.543, P=0.000). CA125 positive rate, incidence of iron deficiency and anemia of cisplatin resistant group were significantly higher than those of control group(χ²=67.139, 52.958, 40.459; P=0.000, 0.000, 0.000). And these indexes of cisplatin sensitive group were significantly higher than those of control group(χ²=65.252, 19.268, 19.268; P=0.000, 0.000, 0.000). The incidence of iron deficiency in cisplatin resistant group were significantly lower than those of cisplatin sensitive group(χ²=11.630, P=0.001), while there were no statistical differences of CA125 positive rate and incidence of anemia between cisplatin resistant group and cisplatin sensitive group(χ²=0.455, 4.727; P=0.500, 0.030).

Conclusions

Iron deficiency and anemia can be found in epithelial ovarian cancer patients, and those symptoms will be more severe in cisplatin resistant patients with epithelial ovarian cancer. It may indicate that iron deficiency intervention can be the potential method to improve epithelial ovarian cancer patients' sensitivity to cisplatin, while the iron supplement is expected to become an effectively auxiliary measure for the treatment of epithelial ovarian cancer cisplatin resistance.

Key words:

Ovarian neoplasms; Cisplatin; Drug resistance, neoplasm; Iron; Anemia

Contributor Information

Fang Xie

Department of Gynecology, First Affiliated Hospital of Yangtze University, Jingzhou 434000, Hubei Province, China

Jinzhi Lu

Cunjian Yi

Guangcai Peng

Jianping Zheng

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