临床上诸多疾病可出现贫血症状，红细胞凋亡可能为引起该症状的原因之一。红细胞的内在遗传缺陷性、某些疾病经内、外途径造成机体抗氧化机制缺陷、氧化压力、高渗透压、能量不足、前列腺素(PG)E2及血小板活化因子(PAF)的合成与释放、补体活化等损伤机制均可能触发红细胞凋亡，从而引起不同程度的贫血症状及微循环障碍。同时，红细胞凋亡在部分贫血相关疾病的发生、发展中对机体亦起到了一定保护作用。笔者拟就红细胞凋亡在贫血相关疾病中的作用及其对机体的保护作用进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
临床上诸多疾病可出现贫血症状，而红细胞凋亡可能为引起该症状的原因之一。红细胞虽然无细胞核及线粒体等细胞器，但其凋亡亦属于细胞程序性死亡过程。与有核细胞凋亡(capoptosis)相比，红细胞凋亡具有细胞皱缩，磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)暴露于细胞膜表面及细胞膜囊泡化等特征，但无细胞核固缩、线粒体去极化等有核细胞凋亡的特有变化特征。为了区别于有核细胞凋亡，Lang等[1]提出采用eryptosis一词来特指红细胞凋亡。在机体病理状态下，红细胞的正常生理进程可能受到体内、外各种因素的影响，如渗透压刺激、氧化压力、能量供应不足、药物及重金属中毒等。为了保持受损红细胞的完整性、避免炎症反应的发生，机体将加速受损红细胞的凋亡过程。因此，在部分疾病中红细胞凋亡可以看作为机体趋利避害的表现。然而，红细胞凋亡在一定程度上可能会引发或加重患者贫血程度，同时针对细胞凋亡的靶向治疗亦给贫血治疗提供新思路。
Lang等[2]研究结果表明，红细胞细胞质Ca2＋水平增高及神经酰胺(ceramide)的形成是触发红细胞凋亡的主要信号。在氧化压力与高渗状态下，前列腺素(prostaglandin，PG)E2合成水平增高，激活红细胞膜上Ca2＋渗透性阳离子通道，Ca2＋内流增加，进一步激活翻转酶(scramblase)、钙蛋白酶(calpain)及Ca2＋依赖性K＋通道，分别引起PS外翻、囊泡形成[3]及细胞皱缩[4]，并经不同途径引发红细胞凋亡。
另外，氧化应激反应和高渗状态亦可刺激血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的合成与释放，经酶促反应合成神经酰胺。神经酰胺激活细胞内翻转酶，而该酶催化PS外翻，诱导红细胞凋亡[5]。同时，神经酰胺亦可增高红细胞对Ca2＋的敏感性[6]，引发红细胞凋亡。
Gomez等[7]研究结果表明，贫血相关疾病引起的机体内环境改变可能加剧患者红细胞凋亡，其红细胞凋亡率高于健康个体。部分疾病进展过程中会伴有不同程度的贫血症状。虽然红细胞凋亡不是临床上公认的引起相关疾病贫血症状的主要原因，但是其对贫血进程可能起到一定推动作用。
慢性肾病综合征(chronic kidney disease syndrome，CKD)患者常伴有重度贫血。Atkinson和Furth[8]认为CKD中、重度贫血的发病原因主要为患者血浆中红细胞生成素水平减低及铁缺乏导致红细胞生成速率减慢。然而，Abed等[9]研究结果显示，采用补充足够量的红细胞生成素治疗CKD患者未能显著改善CKD患者的贫血症状；且CKD患者存在PS外翻的红细胞比例为健康个体的2倍，其红细胞丢失速率较后者显著增高。在氧化应激状态下，CKD患者红细胞膜上Ca2＋通道打开，细胞内Ca2＋水平增高，激活翻转酶引起PS外翻[10]。因此，CKD患者的贫血极可能与红细胞凋亡相关，而非仅为红细胞生成不足造成的结果。此外，诱导CKD患者红细胞凋亡的因素还包括磷酸盐、钒酸盐、硫酸吲哚酚、丙烯醛及丙酮醛等各种尿毒素水平增高[11,12,13,14,15]。上述物质经不同方式产生氧化压力，进而引发红细胞凋亡。
溶血性尿毒症综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)是以溶血性贫血、血小板计数减少、急性肾功能不全为主要特点的疾病。HUS多发于幼儿，主要因产志贺毒素大肠埃希菌(shiga toxin-producing Escherichia coli，STEC)感染引起，志贺毒素诱发细胞膜脂质过氧化、谷胱甘肽被消耗、中性粒细胞释放大量活性氧族(reactive oxygen species，ROS)，造成机体过氧化状态[7]。在氧化压力下，HUS患者红细胞膜PS外翻率增高，细胞内Ca2＋水平增高，Ca2＋依赖性K＋通道被激活，导致细胞渗透性失水、皱缩，加剧红细胞凋亡[16]。少数HUS病例的贫血症状是由补体钝化因子H缺乏导致补体活化而引发的。这可能是由于HUS患者血浆中缺乏补体钝化因子H，使得补体系统被激活，刺激神经酰胺生成，Ca2＋进入细胞内引发红细胞凋亡[16]。尽管黏附于血管内皮的凋亡红细胞会引起HUS患者微循环障碍，但是红细胞凋亡在一定程度上可减轻溶血反应对机体造成的炎症损伤。
诸多代谢性疾病患者均存在不同程度的贫血症状，这也与红细胞凋亡存在一定关系。晚期糖尿病患者红细胞凋亡现象较为显著。这一方面是由于高糖血症致使晚期糖尿病患者体内丙酮醛水平增高，丙酮醛通过干扰糖酵解途径，使ATP合成水平减低，还原型谷胱甘肽水平减低，氧化性物质水平则增高，在氧化压力下红细胞的破坏程度增加[14]；另一方面，在高血糖压力下，脂质过氧化使得丙二醛积累[17]及超氧化物歧化酶(superoxyde dismutase，SOD)激活[18]。这些因素进一步增高红细胞内的氧化压力，引发红细胞凋亡。
肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)患者表现为轻度贫血、肝功能受损等。这些症状是由编码参与Cu2＋转运的P型铜转运三磷酸腺苷酶ATP7B基因突变而引发的Cu2＋在细胞内堆积所致。HLD患者红细胞凋亡率增高的机制可能为Cu2＋刺激红细胞内Ca2＋水平增高，神经磷脂酶活化，神经酰胺形成，而神经酰胺进一步激活胞内翻转酶，引起PS外翻，诱发红细胞凋亡，继而被清除[19]。此外，红细胞亦受到Cu2＋相关氧化剂的影响，导致红细胞细胞内的氧化压力，引发红细胞凋亡[20]。
缺铁性贫血患者亦存在红细胞凋亡率增高的现象，这可能与机体内氧化压力相关。在给予小鼠缺铁性饮食后，发现其体内高铁血红蛋白(hemoglobin，Hb)水平显著增高，与随后产生的ROS共同造成红细胞内的氧化压力[21]，而高氧化压力促进红细胞渗透性非选择性Ca2＋通道打开及其活性增强，Ca2＋大量内流，诱发红细胞凋亡[22]。
体内磷酸盐水平是影响红细胞凋亡的另一因素。Birka等[23]研究结果显示，在低磷酸盐饮食的小鼠血液中PS外翻的红细胞比例显著增高。这可能与低磷酸盐饮食的小鼠红细胞内ATP水平减低，能量供应不足而形成的氧化压力相关。而Voelkl等[11]进行的体外实验结果显示，细胞外Ca2＋水平在一定范围内随磷酸盐水平增高，这将导致红细胞凋亡率增加。
6-磷酸葡萄糖脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD)缺乏引起的红细胞凋亡，可能与机体能量供给不足及高氧化压力相关。G6PD缺乏症易导致红细胞ATP生成水平不足，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)合成水平减低，高铁Hb量积累及ROS水平增高，从而形成高氧化压力诱发红细胞凋亡[24]。
镰状红细胞贫血症(sickle cell disease，SCD)与地中海贫血症均是由于珠蛋白基因突变、Hb合成缺陷所致。Lang等[25]研究结果证实，SCD患者的贫血症状与红细胞易受损的状态均与红细胞凋亡相关，杂合型镰状红细胞(HbA/S)较正常红细胞(HbA/A)对氧化压力敏感性增高，从而导致红细胞凋亡率增高。这可能是体内胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin，HbF)增高了红细胞对氧化压力的敏感性所致[26]。当然，HbF亦可抑制凋亡红细胞与血管内皮细胞黏附，减轻血管阻塞程度[27]。
葡萄糖转运体(glucose transportor，GLUT)1为红细胞膜和血脑屏障上主要的葡萄糖转运体。Weber等[28]研究结果显示，GLUT-1缺陷综合症患者存在红细胞凋亡率增高及贫血现象。这可能是因为突变型GLUT1具有Ca2＋通透性阳离子通道功能，可导致胞内Ca2＋水平增高，诱发红细胞凋亡。
阴离子交换体(anionexchanger，AE)1系红细胞膜上Cl－/HCO3－交换体1，在红细胞膜蛋白电泳中处于第3条带，又称带3蛋白。AE1蛋白缺失多见于红细胞膜缺陷性疾病。该蛋白缺失可能刺激Ca2＋通透性阳离子通道活化，Ca2＋内流从而诱发红细胞凋亡[29]。另外，AE1基因敲除的小鼠外周血红细胞计数减低，细胞内Ca2＋水平增高，PS外翻率增高，红细胞凋亡及清除速率加快[30]。
疟疾病程越长，贫血症状越重。脾功能亢进与疟原虫对红细胞的直接破坏为引起疟疾患者贫血的主要原因。然而，Kirk[31]研究结果证实，红细胞凋亡亦为造成疟疾患者贫血的原因之一。疟原虫入侵人体后，使得红细胞受到氧化压力刺激，激活细胞膜上阳离子通道，Ca2＋水平升高，诱发红细胞凋亡。当然，红细胞凋亡对于机体亦有一定的保护作用。已发生凋亡的红细胞被巨噬细胞识别、吞噬及降解，使疟原虫被清除[32]，降低其对机体的损害。合并Hb缺陷型疾病或G6PD缺乏症的疟疾患者，其红细胞会加速凋亡。疟原虫感染后，杂合型镰状细胞(HbA/S)内PGE2水平、细胞膜对Ca2＋的通透性、PS外翻率及吞噬细胞的吞噬作用均有显著增高，这将导致受感染红细胞凋亡并被快速清除，减轻寄生虫血症及相应的临床症状[25]。同样，合并缺铁性贫血的疟疾患者亦可出现类似现象[33]。
败血症患者红细胞亦存在凋亡率增高现象。这可能是致病菌及其毒素、代谢产物激活并释放补体成分、花生四烯酸、白细胞介素(interleukin，IL)及PAF等炎症介质，激活红细胞凋亡信号通路，促使神经酰胺合成及胞内Ca2＋水平增高所致[34]。
血营养性支原体感染患者主要表现为溶血性贫血。其贫血发生机制可能与红细胞凋亡相关。Felder等[35]采用3株不同毒力的血营养性支原体分别感染3组脾切除实验猪，发现3组实验猪均出现不同程度的红细胞凋亡现象。这可能是因为血营养性支原体产生的毒素、代谢产物诱导红细胞凋亡所致。
综上所述，红细胞凋亡在诸多疾病引发的贫血中起着一定促进作用。然而，这在疾病的发生、发展中对于患者亦有一定保护作用。在Hb及膜缺陷的贫血性疾病中，红细胞在发生溶血之前即已发生凋亡，这可减轻患者因溶血造成的炎症反应。但是红细胞凋亡又可加重这类疾病的贫血症状。在感染性疾病中，红细胞凋亡虽可引起贫血，但感染病原体的红细胞凋亡，继而被吞噬清除后可减轻相应疾病的临床症状。通过探讨贫血与红细胞凋亡的相关性，利用红细胞凋亡来寻找相关疾病新的治疗手段将逐步成为该领域的研究热点。
无
