再生障碍性贫血(AA)的发病机制极为复杂，免疫异常介导的造血功能抑制是其主要的病理生理机制。目前，虽然随着支持治疗的日臻完善，育龄期女性AA患者已可以成功妊娠，并且超过>50% AA患者可获得良好妊娠结局，但是AA患者妊娠期的母婴并发症仍较常见。AA患者在妊娠期可以应用环孢素A进行治疗，但该药物治疗可能会增加其妊娠期并发症的发生风险。因此，妊娠期间应对使用环孢素A治疗的AA患者进行严密监测，一旦出现严重药物不良反应，则根据病情及时停用环孢素A或终止妊娠。产后6个月内，AA患者外周血细胞计数逐渐恢复正常，需根据其血药浓度及时调整环孢素A剂量。哺乳期应用环孢素A的AA患者可将该药分泌至乳汁，然而，母乳环孢素A含量常较低，并且新生儿摄取母乳后的环孢素A血药浓度也较低。但是，AA患者在使用环孢素A期间实施母乳喂养的安全性仍缺乏长期随访数据证实，因此该类患者需权衡利弊后，再进行母乳喂养的选择。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
免疫异常介导的造血功能抑制是再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)的主要病理生理机制。无论是单独应用环孢素A或者是环孢素A联合抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyte globulin，ATG)/抗淋巴细胞球蛋白(anti-lymphocyte globulin，ALG)，对AA均有确切治疗效果。目前，虽然随着支持治疗的日臻完善，育龄期女性AA患者已可获得成功妊娠，但是其在妊娠期接受ATG/ALG治疗引发不良预后的风险较高，因此环孢素A成为其首选治疗方法。笔者就育龄期女性AA患者的最佳妊娠时机、妊娠期环孢素A合理应用及监测、产后哺乳等问题进行综述如下。
目前，妊娠与AA的关系仍未完全阐明。对于孕前体健的妇女，其在妊娠期可以并发妊娠相关性AA，而25%～30%的该病患者在结束妊娠(流产或分娩)后，妊娠相关性AA的病情可得到改善或者缓解[1]。对于孕前已确诊或缓解期AA患者，妊娠可使其病情进展或复发[2]。因此，AA合并妊娠仍是临床面临的难题之一。Bo等[3]对60例AA患者的随访研究结果显示，其妊娠期并发症发生率为83.3%(37/60)，其中，早产发生率为33.3%、妊娠期糖尿病发生率为18.3%、子痫前期发生率为16.7%、急性心功能不全发生率为8.3%、死胎发生率为6.7%、产后出血发生率为5.0%、胎膜早破发生率为5.0%、产后重症感染发生率为1.7%(部分AA患者同时发生多种妊娠期并发症)。Rathore等[2]研究结果显示，既往接受过免疫抑制治疗的AA患者可获得成功妊娠，但是其母婴并发症发生率显著高于健康个体，而孕前疾病缓解状态、外周血细胞计数及是否伴有阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)综合征与母婴并发症的发生密切相关。Kwon等[4]研究结果显示，维持AA患者外周血血红蛋白(hemoglobin，Hb)水平>80 g/L、血小板计数>20×109/L情况下，14例患者均获得良好妊娠结局。目前多项研究结果均显示，若满足下述条件，AA患者可能获得良好妊娠结局。①AA患者经治疗获得基本治愈，或者经治疗后病情稳定时间≥3个月，其外周血Hb水平>80 g/L，血小板计数>20×109/L；②PNH克隆数<50%；③未合并重要脏器功能损害；④环孢素A血药浓度稳定于目标范围内；⑤未应用泼尼松，或者泼尼松剂量≤15 mg/d；⑥环磷酰胺、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)、雷帕霉素等免疫抑制剂停用时间>6周[2,5,6,7]。尽管如此，AA患者合并妊娠仍属于高危妊娠，因此AA患者若有妊娠意愿，需在与其临床医师良好沟通，以及对可能出现的妊娠期并发症等引起不良妊娠结局情况的知情同意下，慎重做出妊娠决定。
1983年，Lewis等[8]首次报道1例肾移植后接受环孢素A治疗的患者获得成功妊娠。近年来，器官移植后患者妊娠期应用环孢素A的安全性已得到证实[9,10]。Bourget等[11]研究结果显示，尽管5%～20%的环孢素A可通过胎盘屏障进入胎盘，但未发现其具有明显致畸作用。环孢素A依赖性AA患者在妊娠期需继续应用环孢素A，若停用该药，可能导致AA病情进展。2009年，英国血液学标准化委员会(British Committee for Standardization in Hematology，BCSH)制定的《AA诊断和管理指南》指出，对于在妊娠期间病情进展或复发的AA患者，可选择口服环孢素A，其推荐剂量为5 mg/(kg·d)，将患者血药浓度维持于150～250 ng/mL时可达到最佳治疗效果[5]。
环孢素A的主要药物不良反应为肾功能损害，其他常见药物不良反应包括消化道症状、牙龈增生、皮肤色素沉着、肌肉震颤、多毛症、肝功能损害等。在妊娠期，环孢素A还会增加AA患者发生高血压病、糖尿病、子痫前期、死胎、早产等妊娠并发症的风险[11]。因此，AA患者妊娠期需实施以下药物不良反应监测措施：①每日检测血压、体重1次；②根据AA患者的病情严重程度，每1～4周检测血常规1次；③每2～4周检测肝、肾功能，以及血糖、尿常规、环孢素A血药浓度1次；④每月进行超声检查1次，以了解胎儿生长、发育情况；⑤孕龄为28孕周后，每2周进行胎儿监测1次，以评估胎儿健康状况[7]。若出现妊娠并发症，对AA患者需按照病情变化，增加上述项目的监测频率。
目前，AA患者妊娠期应用环孢素A对胎儿生长、发育的潜在影响，迄今尚未完全明确。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)将环孢素A评定为孕妇用药安全等级C级。Paziana等[12]研究结果显示，AA动物模型妊娠期应用环孢素A可增加早产儿、低出生体重儿、小于胎龄儿等不良妊娠结局的发生风险。Groth等[13]研究结果显示，AA动物模型妊娠期应用环孢素A可导致死胎发生率及胚胎吸收率增高。此外，AA患者妊娠期应用环孢素A对胎儿肾脏的影响，亦备受关注。Cochat等[14]对26例儿童进行平均随访时间长达39个月的研究结果显示，即使其母体晚孕期环孢素A平均血药浓度高达320 ng/mL，儿童肾功能也完全正常。Giudice等[15]研究结果亦发现，AA患者妊娠期应用环孢素A对其娩出婴儿的肾功能无显著影响。然而，有动物实验结果显示，AA患者妊娠期应用环孢素A可导致胎儿肾单位数量下降超过50%，究其原因，可能与环孢素A引起胎儿宫内发育迟缓，从而影响胚胎肾发生有关[16,17] 。Mackenzie等[18]研究结果显示，胎儿肾单位数量下降可能是低出生体重儿在成年后罹患高血压风险增高的主要原因。目前，AA患者妊娠期应用环孢素A对胎儿免疫功能的影响仍存在争议。Di Paolo等[19]研究发现，AA患者妊娠期应用环孢素A可导致其娩出的新生儿出生时T、B淋巴细胞数量显著下降，T淋巴细胞活化障碍，IgA、IgM表达水平降低，因此，上述新生儿在出生后1年内，不宜进行疫苗接种。Biggioggero等[20]对胚胎期暴露于环孢素A的暴露组儿童与非暴露组儿童进行对照研究结果显示，两组儿童外周血白细胞计数，血清免疫球蛋白水平，淋巴细胞亚群比例，白细胞介素(interleukin，IL)-2、γ干扰素等细胞因子表达水平及其对乙型肝炎疫苗的免疫应答能力比较，差异均无统计学意义(P<0.05)，因此AA患者妊娠期应用环孢素A对胎儿免疫功能无明显影响。另外，环孢素A对胎儿神经系统发育的影响亦引起研究者关注。Nulman等[21]进行的队列研究结果显示，妊娠期暴露于环孢素A的暴露组儿童与非暴露组儿童的总智商(intelligence quotient，IQ)值，言语IQ值，操作IQ值比较，差异均无统计学意义(P<0.05)。但是，Danielle等[22]最新的以斑马鱼动物模型为研究对象的研究结果显示，斑马鱼母体在妊娠期应用环孢素A，可影响其后代的大脑发育及降低其后代的行为能力。
有研究发现，AA患者妊娠期环孢素A血药浓度在早孕期、中孕期、晚孕期均较孕前分别下降26%、39%、36%[23]。Kim等[24]研究结果显示，AA患者妊娠期的环孢素A血药浓度的降低可能与其妊娠期环孢素A分布容积增加及分解代谢速率加快有关。有研究结果显示，对于妊娠期AA患者，可将其环孢素A的剂量在推荐剂量基础上增加20%～25%，以维持其目标血药浓度[24] 。该研究结果还显示，AA患者妊娠期Hb水平较其孕前下降9%～19%，血小板计数下降20%～38%，而中性粒细胞计数增加36%～52%；分娩后1～6个月，AA患者外周血细胞计数可恢复至孕前水平[24]。因此，分娩后，随着患者机体内环孢素A分布容积的降低和外周血细胞计数的恢复，环孢素A血药浓度可能增加，这也是临床上必须监测环孢素A血药浓度并逐渐调整其剂量的原因。
母乳喂养具有提高新生儿免疫力、促进新生儿胃肠黏膜屏障成熟，以及减少新生儿自身免疫紊乱发生等诸多益处[25,26]。更重要的是，母乳喂养有利于新生儿智力发育，尤其是低出生体重儿及极低出生体重儿[26]。Durst和Rampersad[27]研究结果显示，接受环孢素A治疗的AA患者产后2～4 d乳汁中环孢素A浓度为101～263 ng/mL。目前，已有大量研究结果证实环孢素A可被分泌到乳汁中[28,29,30]。然而，AA患者的乳汁与外周血中环孢素A浓度比值波动通常较大，为0.17～1.40[30]。1998年，Nyberg等[31]对7例移植后环孢素A应用期间仍坚持母乳喂养的产妇进行研究，并测定其外周血、乳汁及新生儿外周血中环孢素A浓度，结果显示，新生儿通过乳汁摄取的环孢素A剂量<300 μg/d[0.1 mg/(kg·d)]，并且新生儿环孢素A血药浓度均低于最低检测标准，表明患者在环孢素A应用期间坚持母乳喂养具有可行性。然而，2001年美国儿科学会(American Academy of Pediatrics，AAP)建议，患者应用环孢素A期间不宜进行母乳喂养[26]。2003年，Moretti等[25]研究发现，新生儿通过乳汁摄取的环孢素A剂量仅为其母体应用剂量的0.2%～2.1%，而在随访18个月后，新生儿生长、发育未见明显异常。最近，Durst和Rampersad[27]研究结果也显示，AA患者哺乳期应用环孢素A对其后代无显著不良反应。但是，由于目前AA患者哺乳期应用环孢素A仍缺乏长期、大样本量的随访研究数据，因此，该方法的安全性仍有待进一步证实。对于哺乳期正在应用环孢素A的AA患者，需权衡利弊再决定是否进行母乳喂养。该类患者一旦选择母乳喂养，即需密切监测其外周血、乳汁及其新生儿外周血中环孢素A浓度，若乳汁中的环孢素A达到治疗剂量和(或)新生儿外周血中环孢素A血药浓度超过最低检测标准，应减少母乳喂养频率，甚至立刻终止母乳喂养。
目前，有关AA患者妊娠期环孢素A具体停药时机的研究仍甚少。由于环孢素A在AA患者妊娠期应用可发生诸多药物不良反应，因此若AA患者妊娠期出现下列情况，需停用环孢素A。①血清肌酐水平较基础水平增加30%，减低环孢素A剂量后1个月内，血清肌酐水平未见明显改善者；②血压≥160/110 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)、舒张压≥110 mmHg或平均动脉压≥140 mmHg，经积极降压治疗无效者；③发生先兆流产者；④发生子痫前期及子痫者；⑤产前检查、超声检查等高度怀疑胎儿生长受限者[32,33]。此外，临床环孢素A的停药时机应遵循全力保障母婴安全的原则，按照AA患者妊娠期的具体情况进行判断。
综上所述，育龄期女性AA患者成功妊娠后，可以在严密监测条件下，在妊娠期应用环孢素A控制病情，一旦出现严重药物不良反应，需及时停用环孢素A或终止妊娠。由于环孢素A可被分泌至乳汁，尽管新生儿环孢素A摄入水平和血药浓度均较低，但AA患者对其后代采用母乳喂养的安全性仍缺乏长期随访数据证实，因此需权衡利弊后再进行选择。
无
