肾功能损害(RI)是多发性骨髓瘤(MM)的常见并发症。初诊MM患者中，20%~40%的患者系MM合并中、重度RI，>10%的MM患者合并肾功能衰竭，并且需要接受血液透析治疗。改善肾功能、及时进行抗MM治疗，对MM合并RI患者的预后具有非常重要的临床意义。近年来，MM合并RI的诊断及治疗均取得重大进展。笔者就MM合并RI的诊断、评估及治疗现状进行综述，并对目前MM合并RI的抗MM治疗方案进行比较。
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肾功能损害(renal impairment，RI)是多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的常见并发症，可增加MM的治疗难度。20%~40%的初诊MM患者是以RI为首发症状于肾内科就诊，上述患者常表现为轻、中度RI，血清肌酐水平<4 mg/dL[1,2]，>10%的MM患者在初诊时即出现肾功能衰竭，甚至需要血液透析、肾移植治疗，25%的患者则随着病情的进展，逐步进展为肾功能衰竭[3]。
MM主要通过单克隆免疫球蛋白轻链导致RI，并可损害肾单位的不同部位，如肾小球、肾小管等，其中对肾小管的损害最为严重，特别是在MM早期。MM的溶骨性破坏可引起高钙血症，导致肾小管间质的钙盐沉积。脱水、肾毒性药物(抗菌药物、非甾体类解热镇痛药)和造影剂等其他因素亦可能通过加剧单克隆免疫球蛋白轻链的毒性作用，而导致MM患者肾损害进展。
MM合并RI的病理学类型包括管型肾病(cast nephropathy，CN)，单克隆免疫球蛋白沉积病(monoclonal immunoglobin deposition disease，MIDD)，淀粉样变性。其中，CN是MM合并RI的最常见病理学类型，其主要在MM早期造成肾小管损害。
CN的发生机制是患者血液循环中的单克隆免疫球蛋白轻链经肾小球滤过并到达近端小管，游离轻链被近端小管细胞通过受体介导而吞噬，在溶酶体中被降解。当游离轻链数量超过肾小管的吞噬和降解能力后，可在远端小管中逐渐累积，并与塔姆-霍斯福尔糖蛋白(Tamm-Horsfall glycoprotein，THP)结合形成管型聚合体，最终导致肾小管阻塞。此外，脱水、高钙血症、酸中毒、呋塞米的使用等因素，也会加剧游离轻链与THP的聚集和结合。
单克隆免疫球蛋白轻链数量的增加会导致肾管型的增加，而且不同类型轻链沉积所致的肾毒性差异非常大。除肾管型外，单克隆免疫球蛋白还可以产生白细胞介素(interleukin，IL)-6、-8，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α，单核趋化蛋白-1等前炎症细胞因子，以促进炎症细胞浸润甚至导致纤维化，最终损害肾小球的修复功能[4]。轻链的内吞作用可导致肾小管坏死，继而加重肾功能的损害。轻链还可使肾小管上皮细胞功能受损，引起获得性范可尼综合征。此外，肾小管微绒毛局灶性丢失，Na+-K+-ATP酶泵的抑制可以导致肾小管重吸收障碍。MM患者肾小管间质性改变可引起尿液浓缩障碍，而对抗利尿激素的不敏感可引起肾小管性尿崩症，二者最终可导致脱水。
轻链沉积可导致肾小球病变，其可通过淀粉样纤维沉积的形式引起肾小球淀粉样变性，也可通过非淀粉样结构沉积的形式引起肾小球其他病变。淀粉样物质是1种纤维状结构，由轻链可变区的N末端片段构成，可以在病变肾的病理学切片中查见。淀粉样物质主要沉积在肾小球，其刚果红染色结果呈阳性，但是淀粉样变性也可发生于血管内皮，并且导致肾功能衰竭，而未引起肾病综合征。而在MIDD中，通常是轻链沉积，但因未形成纤维状结构，故刚果红染色结果呈阴性。颗粒状轻链主要沉积在肾小球膜，也可在小动脉、毛细血管处发现。原发性系统性淀粉样变性中，超过80%的受累轻链为λ轻链，而轻链沉积病(light chain deposition disease，LCDD)中，受累的轻链常为κ轻链。LCDD的典型临床表现与原发性系统性淀粉样变性一样，均为肾病综合征。尽管其肾外受累病变较为少见，但RI却更为严重并且进展迅速。MM所致的获得性范可尼综合征是1种极其罕见的临床综合征，是由于近端肾小管的重吸收障碍最终导致患者出现葡萄糖尿、氨基酸尿、低盐酸盐血症及低尿酸血症。
对MM合并RI患者，如果治疗及时、有效，上述RI具有可逆性，因此需尽快明确其RI是否与单克隆免疫球蛋白疾病有关。95%~98%的MM患者至少合并1种单克隆免疫球蛋白疾病(如LCDD、轻链重链沉积病、单克隆重链沉积病)，在几乎所有MM合并RI患者中均可发现单克隆免疫球蛋白[4]。而在肾小球功能不全的MM患者中(如淀粉样变性、MIDD、轻链沉积病、范可尼综合征)，血清蛋白电泳中毒性轻链数量极少，而且可以逃逸免疫固定电泳检测。目前，血浆游离轻链(包括κ、λ轻链)的含量已可以被定量检测，因此对于疑似存在单克隆免疫球蛋白所致RI患者(包括MM合并RI)的诊断及精准评估，需要包含对血浆游离轻链测定结果。24 h尿蛋白检测可以评估蛋白尿的蛋白类型和含量，对辨别RI的发生原因有临床意义。MM合并CN患者，肾小球未受到影响，所以游离轻链(本-周蛋白)是尿蛋白中的主要成分，该类患者血清蛋白电泳结果示γ区出现1个高蛋白峰，免疫固定电泳则表现为游离κ/λ轻链。淀粉样沉积病、免疫球蛋白沉积病、糖尿病肾病等患者的肾小球可受到影响，白蛋白是尿蛋白的主要成分。有研究结果显示，24 h尿蛋白结果示白蛋白<25%的患者被诊断为CN的敏感度为98%，特异度为94%，阳性预测值为75%，阴性预测值为99%[5]。因此，对临床表现为肾病综合征的MM患者，或已出现MM典型临床表现患者，可进行24 h尿蛋白检测，而不进行肾活组织检查。
目前，单克隆免疫球蛋白血症患者出现RI是否是由疾病本身所致，仍较难判断。而这个问题对于无症状性MM患者尤为重要。无症状性MM患者符合MM的骨髓学诊断标准(骨髓中浆细胞比例>10%)，但是未出现溶骨性改变、贫血、高钙血症等其他MM临床典型症状。而对于这类患者，肾功能进一步恶化是其需要尽快接受治疗的绝对指征之一。近年，越来越多的患者被诊断为单克隆免疫球蛋白血症，其中绝大多数为老年患者，并且患者通常合并其他基础疾病，如糖尿病、高血压、心血管疾病等，或有肾毒性药物使用史等。因此，单克隆免疫球蛋白血症的诊断准确性对于该病患者的治疗至关重要。
对于有典型临床症状的MM患者，无论是否发生肾功能衰竭，只要尿蛋白中含有轻链，其RI发生原因就可被判定为CN[5]，而无需进行肾活组织检查。但是，肾活组织检查可以为MM的诊断提供重要病理学依据，并且这对于同时合并其他可导致RI疾病的患者尤为重要[6]。对于临床表现为肾病综合征的MM患者，特别是对于同时合并心功能不全、肝增大、神经系统病变等多脏器损伤表现的患者，不管其有无肾功能衰竭，均需要进行淀粉样变性鉴别[7]。
目前，MM合并RI的诊断标准尚未统一。MM患者若出现血清肌酐水平≥2 mg/dL则被判断为MM合并RI，这类MM患者常需要及时接受治疗[8]。该标准虽然可以诊断中度或中度以上的MM合并RI，但也容易出现漏诊。所以，单凭血清肌酐这一检测指标，无法诊断早期MM合并RI，然而这类早期患者若及时接受治疗则肾功能恢复速度较快，治疗效果较佳[8]。肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)的计算结果可以更为精确地评估肾功能，该方法目前已在临床广泛应用。急性肾损伤的诊断标准，如RIFLE标准(risk of renal dysfunction, injury to the kidney, failure of kidney function, loss of kidney function, end-stage kidney disease)或者急性肾损伤网络(acute kidney injury network, AKIN)标准[9]，对于临床医师尽快干预、治疗MM合并RI具有非常重要的意义。但是，上述诊断标准尚未在MM患者中得到广泛应用[8]。血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C，CysC)等是评估RI较为精确的检测指标，已在肾内科广泛应用，但仍未作为MM合并RI的诊断标准。Terpos等[10]通过测量初诊或已治疗MM患者的CysC水平，发现MM患者CysC水平升高，但血清肌酐水平可为正常。嗜中性粒细胞明胶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)，肾损伤分子(kidney injury molecule，KIM)-1等RI指标表达水平，可在早期MM患者的血清和尿液中升高，这也可提示RI在早期MM中就已出现[11]。此外，若1年内MM患者GFR下降幅度≥35%，在排除其他干扰因素后，可视为需接受治疗的指征。
MM合并RI患者经抗MM治疗后，对其RI治疗效果的评估尤为重要。对于抗MM治疗前需接受血液透析的患者，经治疗后无需再接受血液透析，是RI治疗有效的指征之一；对于抗MM治疗前无需接受血液透析的患者，RI治疗效果评估指标较少，主要为血清肌酐水平恢复正常或者GFR上升[12,13,14,15]。但是，由于免疫球蛋白或M蛋白(monoclonal component)仍缺乏定量分析方法，因此临床对于MM合并RI治疗反应的精确评估仍是个重要挑战。尿游离轻链检测结果在MM合并RI患者的少尿期、肾功能急剧恶化期或者恢复期变化不一，因此其对MM的治疗效果评估具有不可靠性。血清游离轻链检测已经被应用于淀粉样变性和寡分泌型MM患者的治疗效果评估，但是对于RI和游离轻链负荷较大患者，采用该评估方法可能评估结果与实际疗效有较大差异。究其原因，是因为RI和游离轻链负荷较大患者的κ、λ轻链的数量均增加，并且二者比例与肾功能正常的MM患者相比有较大差异，因此应使用24 h尿游离轻链检测替代血清游离轻链检测，以衡量该类MM患者的治疗反应。此外，尿游离轻链的分泌和血清游离轻链水平间的关联并无线性关系，二者病情变化及治疗情况均有较大差异，所以严重MM合并RI患者的治疗反应精确评估，仍然是亟待解决的问题。
MM合并RI的治疗原则是早诊断、早治疗。其中，及时开展抗MM治疗是该类患者的治疗核心，同时应根据病情变化进行支持治疗及物理治疗。目前，MM合并RI的治疗方法包括以新药(硼替佐米、沙利度胺、雷那度胺、卡菲佐米、泊马度胺)为主的抗MM治疗，其他抗MM治疗(地塞米松、传统化疗方案、大剂量化疗联合自体干细胞移植)，支持治疗，肾脏替代治疗和肾移植。上述抗MM药物在MM合并RI治疗中的使用情况比较和剂量调整情况，见表1、表2。
抗MM药物在MM合并RI治疗中的使用情况比较
抗MM药物在MM合并RI治疗中的使用情况比较
| 药物名称 | 是否通过肾排泄 | 潜在肾毒性 | MM合并RI者是否需要调整剂量 | 对依赖血液透析者的安全性 |
|---|---|---|---|---|
| 硼替佐米 | 否 | 低 | 否 | 安全 |
| 沙利度胺 | 否 | 低 | 否 | 安全 |
| 雷那度胺 | 是 | 中等 | 是 | 调整剂量后安全 |
| 卡菲佐米 | 否 | 低 | 否 | 安全 |
| 泊马度胺 | 是 | 高 | 是 | － |
| 地塞米松 | 是 | 低 | 否 | 安全 |
| 美法仑 | 是 | 低 | 是 | 调整剂量后安全 |
| 阿霉素 | 否 | 无 | 否 | 安全 |
| 唑来膦酸 | 是 | 高 | 是 | － |
注：MM为多发性骨髓瘤，RI为肾功能损害，"－"表示未见文献报道
不同药物治疗MM合并不同程度RI的剂量调整
不同药物治疗MM合并不同程度RI的剂量调整
| 药物名称 | Ccr(mL/min) | 依赖血液透析者 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| ≥60 | ≥30~59 | ≥15~29 | <15 | ||
| 硼替佐米 | 1.3 mg/m2，d1、4、8、11或1次/周 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 |
| 沙利度胺 | 50~200 mg/d | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 |
| 雷那度胺 | 25 mg/d | 10 mg/d，若无明显不良反应，可增加至15 mg/d | 15 mg隔日1次或10 mg/d | 5 mg/d | 5 mg/d |
| 卡菲佐米 | 20 mg/m2，第1个周期；27 mg/m2，第2个周期 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 |
| 泊马度胺 | 30~90 mg | 尚无标准剂量 | 尚无标准剂量 | 尚无标准剂量 | 尚无标准剂量 |
| 地塞米松 | 剂量多变 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 |
| 美法仑 | 口服：0.15~0.25 mg/(kg·d)，持续4~7 d；大剂量冲击治疗：200 mg/m2 | 口服：下调25%[0.11~0.19 mg/ (kg·d)]，持续4~7 d；大剂量冲击治疗：140 mg/m2 | 口服：下调25%[(0.11~0.19) mg/(kg·d)]，持续4~7 d；大剂量冲击治疗：140 mg/m2 | 口服：下调50%[(0.017 5~0.125) mg/ (kg·d)]，持续4~7 d；大剂量冲击治疗：140 mg/m2 | 口服剂量下调50%[(0.017 5~0.125) mg/(kg·d)]，持续4~7 d；大剂量冲击治疗：140 mg/m2 |
| 阿霉素 | 剂量多变 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 |
| 环磷酰胺 | 剂量多变 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 | 无需剂量调整 |
| 唑来膦酸 | 4 mg | Ccr为50~60、40~49、30~39 mL/min时，剂量调整为3.5、3.3、3.0 mg | 无推荐剂量 | 无推荐剂量 | 无需剂量调整 |
注：MM为多发性骨髓瘤，RI为肾功能受损，Ccr为肌酐清除率
以新药为主的抗MM治疗是MM合并RI的主要治疗方法。及时开始抗MM治疗，对于降低高负荷轻链对肾功能的毒性影响及肾功能的恢复至关重要。以不同新药为主的抗MM方案对MM合并RI患者的治疗效果比较，见表3。
新药为主的抗MM方案对MM合并RI患者的治疗效果比较
新药为主的抗MM方案对MM合并RI患者的治疗效果比较
| 研究者 | 治疗方案 | 患者例数 | 依赖血液透析者例数 | 疾病状态 | MM治疗反应 | RI治疗反应 | 备注 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Jagannath等[16] | 硼替佐米 | 52 | 0 | 复发/难治 | ORR为25% | 无反应 | 硼替佐米有效，不良反应可以控制 |
| Mulkerin等[17] | 硼替佐米 | 43 | 9 | 晚期肿瘤 | 无反应 | 无反应 | 硼替佐米不依赖肾排泄；依赖血液透析者不良反应发生率和轻、中、重度RI患者类似 |
| Ludwig等[12] | PAD方案 | 68 | 9 | 复发/难治和初诊 | ORR为72% | 62%患者达到肾功能缓解，中位GFR从20.5 mL/min升至48.4 mL/min；3例患者脱离血液透析 | 肾功能缓解和基础GFR水平、骨髓瘤缓解相关 |
| Dimopoulos等[18] | VMP方案 | 111 | 0 | 初诊 | CR率为31%，ORR为68% | 44%患者GFR>60 mL/min | GFR>50 mL/min的4级不良反应发生率较高。RI逆转患者的安全性较高；GFR<50 mL/min患者中，37%患者经过VMP方案治疗后，MM未得到缓解，但肾功能得到改善 |
| San-Miguel等[19] | 硼替佐米±地塞米松 | 58 | 0 | 复发/难治 | ORR为47% | 无反应 | 合并中、重度RI患者与无RI或轻度RI患者相比，生存期更短 |
| Bladé等[20] | 硼替佐米±脂质体阿霉素 | 193 | 0 | 复发/难治 | 硼替佐米+脂质体阿霉素的ORR为49%；单用硼替佐米的ORR为39% | 肾功能得到明显改善(血清Ccr增高) | RI的中位TTP：硼替佐米+脂质体阿霉素为10.9个月，硼替佐米单药方案为6.5个月；RI患者中至重度贫血、腹泻、肺炎等发生率较高 |
| Ailawadhi等[21] | 硼替佐米+地塞米松 | 28 | 3 | 复发/难治和初诊 | ORR为57% | 无反应 | 治疗反应率与肾功能缓解间无明显的关联 |
| Dimopoulos等[22] | 硼替佐米+地塞米松 | 46 | 9 | 复发/难治和初诊 | ORR为76% | 59%患者肾功能衰竭逆转；2例患者脱离血液透析 | 肾功能缓解率和患者有无治疗史有关；轻链型MM患者达到肾功能缓解的时间较短；4例病情稳定患者达到肾功能缓解，1例病情进展患者肾功能缓解 |
| Dimopoulos等[15] | 硼替佐米+地塞米松 | 43 | 6 | 初诊 | ORR为81% | ORR为77%，CR率为67%，3例患者脱离血液透析 | 无 |
| Morabito等[23] | 硼替佐米+地塞米松±沙利度胺/环磷酰胺/美法仑/脂质体阿霉素 | 117 | 14 | 复发/难治和初诊 | ORR为73% | 41%患者血清Ccr>80 mL/min；3例患者脱离血液透析 | 既往未经历治疗患者肾功能缓解率较高；合并轻、中、重度RI患者的总缓解率类似 |
| Tosi等[24] | 沙利度胺+大剂量地塞米松 | 31 | 7 | 初诊 | CR率为10%，ORR为74% | 55%患者血清Ccr>50 mL/min；2例患者脱离血液透析 | 10%患者发生深静脉血栓形成，1例患者发生严重皮疹 |
| Fakhouri等[25] | 沙利度胺±地塞米松 | 7 | 1 | 复发/难治 | CR率为43%，PR率为14%；3例患者无反应 | 无反应 | 2例使用400 mg/d沙利度胺者中，1例患者合并严重高钾血症(≥8 mmol/L) |
| Tosi等[26] | 沙利度胺±大剂量地塞米松 | 20 | 3 | 复发/难治 | PR率为45% | 60%患者血清Ccr<1.5 mg/dL | 不良反应可以预测、控制 |
| Kastritis等[27] | 沙利度胺+地塞米松±硼替佐米 | 13 | 4 | 初诊 | ORR为65% | 77%患者血清Ccr<1.5 mg/dL；4例患者中有3例患者脱离透析 | 不良反应可以预测、控制 |
| Dimopoulos等[15] | 沙利度胺+地塞米松 | 62 | 4 | 初诊 | ORR为63% | CR率为53%，2例患者脱离血液透析 | 不良反应可以预测、控制；达到肾功能缓解所需中位时间为2.7个月 |
| Chen等[28] | 雷那度胺 | 17 | 6 | 无恶性疾病基础 | 无反应 | 无反应 | 合并中、重度RI持续影响雷那度胺的药代动力学，有必要进行药物剂量调整 |
| Reece等[29] | 雷那度胺+大/小剂量地塞米松 | 23 | 0 | 复发/难治 | 血清肌酐水平正常者和肌酐水平增高者治疗效果相似 | 无反应 | 血清Ccr越高，血小板计数越低，需要血小板输注越多 |
| Niesvizky等[30] | 雷那度胺+大/小剂量地塞米松 | 14 | 0 | 初诊 | 无反应 | 3例患者血清Ccr>70 mL/min | 雷那度胺剂量需要根据RI疾病状态调整；血清Ccr<40 mL/min患者可出现3级及以上骨髓抑制，需要调整雷那度胺剂量 |
| 研究者 | 治疗方案 | 患者例数 | 血液透析患者例数 | 疾病状态 | MM治疗反应 | RI治疗反应 | 备注 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dimopoulos等[13] | 雷那度胺+大剂量地塞米松 | 98 | 0 | 复发/难治 | 总反应率和缓解质量跟RI患者类似 | 70例患者RI改善 | 合并中、重度RI患者生存期有缩短趋势，血小板减少常见，雷那度胺剂量需要调整 |
| de la Rubia等[31] | 雷那度胺+大/小剂量地塞米松 | 15 | 15 | 复发/难治 | 4例患者达CR，1例达VGPR，4例达PR | 1例患者不再依赖血液透析 | 雷那度胺的剂量需要根据RI疾病状态进行调整 |
| Klein等[32] | 雷那度胺+小剂量地塞米松 | 33 | 5 | 复发/难治 | CR率为3%，VGPR率为12%，ORR为49% | 27%患者的RI得到 改善 | 是否合并RI者总生存率类似 |
| Dimopoulos等[15] | 雷那度胺+小剂量地塞米松 | 28 | 0 | 初诊 | ORR为82% | 肾功能缓解率为43%；血清Ccr为36%；中位GFR由49 mL/min升至85 mL/min | 雷那度胺剂量需根据患者肾功能调整；不良反应可以控制，而且无额外肾毒性 |
注：MM为多发性骨髓瘤，RI为肾功能损害，Ccr为肌酐清除率，CR为完全缓解，VGPR为非常好的部分缓解，PR为部分缓解，ORR为总缓解率，GFR为肾小球滤过率，TTP为进展时间，PAD为硼替佐米+阿霉素+地塞米松，VMP为硼替佐米+美法仑+泼尼松
硼替佐米是第1种上市的蛋白酶体抑制剂。该药有较强的抗MM活性，特别是对于MM合并RI患者有明显治疗优势。硼替佐米不通过肾排泄，故其半衰期跟GFR无明显关联。该药物的Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果及依赖血液透析者的使用数据结果显示，硼替佐米对于MM合并RI患者，甚至依赖血液透析者安全、有效，无需进行剂量调整(表1、表2)。临床研究结果显示，经硼替佐米、地塞米松及分别与阿霉素、环磷酰胺、沙利度胺等联合治疗后，很多MM合并RI患者的肾功能明显改善，甚至依赖血液透析者经治疗后不再需要血液透析[33]。相关研究结果显示，20%~30%的依赖血液透析者经过治疗后，不再需要血液透析治疗[12,23]。1项研究比较了硼替佐米单药方案和硼替佐米、脂质体阿霉素联合方案对复发/难治MM的治疗效果，该研究共纳入193例MM合并RI(GFR≥30~60 mL/min)患者，治疗后其血清肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)均明显改善(上升35~60 mL/min)，而治疗后MM合并RI患者的中位进展时间(time to progression，TTP)，无进展生存(progression-free survival，PFS)时间等其他指标与MM未合并RI者比较，差异无统计学意义(P>0.05)[20](表3)。1项共纳入227例无法进行自体干细胞移植的MM合并RI患者的临床研究比较硼替佐米+美法仑+泼尼松(bortezomib+melphalan+prednisone，VMP)方案(n=111)和美法仑+泼尼松(melphalan+prednisone，MP)方案(n=116)的治疗效果，该结果显示，VMP方案的RI逆转率高于MP方案；经VMP方案治疗后，44%的MM患者的GFR由<50 mL/min改善至>60 mL/min，而经MP方案治疗后，仅有34%患者GFR改善，而对于MM合并严重RI(GFR<30 mL/min)患者，上述差异更为显著；VMP方案治疗后GFR<50 mL/min的MM合并RI患者的肾功能恢复时间优于MP方案(2.1个月比2.4个月)[18]。1项Ⅱ期临床试验对68例MM合并RI患者接受硼替佐米，阿霉素，地塞米松(bortezomib+doxorubicin+dexamethasone，PAD)方案的研究结果显示，84%的患者治疗有效，其中62%的患者可达很好的部分缓解(very good partial remission，VGPR)；中位GFR增加值为20.0~48.8 mL/min，36%的患者可达完全肾功能缓解(GFR≥60 mL/min)，72%的患者肾功能得到不同程度缓解；9例依赖血液透析者经治疗后，3例不再需要血液透析[12]。
以硼替佐米为主的抗MM方案通常可在治疗2~3个疗程后使患者肾功能缓解。MM基础病变的缓解和肾功能的缓解有密切关系，在初诊的患者中更为常见，甚至部分患者经过抗MM治疗后，骨髓瘤未得到缓解，而肾功能却得到明显的改善[12,34]。1项回顾性分析结果显示，在初诊MM合并RI患者中，以硼替佐米为主的抗MM治疗，较以大剂量地塞米松为主及以免疫调节剂(沙利度胺或雷那度胺)为主的抗MM治疗，在肾功能改善程度和达到肾功能改善所需要时间方面更有优势，可以使77%~82%的患者肾功能得到改善[35]。此外，尽管以大剂量地塞米松的抗MM治疗可以缩短治疗后患者达到肾功能改善所需要时间，但是以硼替佐米为主的抗MM治疗对于肾功能改善无类固醇激素剂量依赖性[14]。
沙利度胺是1种免疫调节剂，用于MM合并RI的治疗已有较长的使用历史。该药不通过肾排泄，对于依赖血液透析的MM患者也无需调整剂量(表1、表2)。但该药也有高钾血症等相关药物不良反应，而这种不良反应对于血液透析及使用氨基糖肽类抗生素的MM患者尤其需要重视。在MM合并RI患者中，沙利度胺联合大剂量地塞米松方案在改善肾功能方面有重要作用[15,24]。沙利度胺联合类固醇激素方案使55%~77%的初诊MM合并RI患者的肾功能得到明显改善，约60%的严重RI患者通过上述治疗得到改善(表3)[24]。
雷那度胺是二代免疫调节剂，其化学结构与沙利度胺相似，但药代动力学和药物不良反应方面却与后者有着很大差异。雷那度胺需要通过肾排泄，所以治疗的剂量需要根据RI疾病状态调整(表2)。1项Ⅲ期临床实验在复发/难治MM患者治疗中，比较了雷那度胺+地塞米松方案和地塞米松+安慰剂方案的疗效，要求入组患者血清肌酐水平<2.5 mg/dL，结果显示，MM合并不同损害程度RI患者的治疗缓解率和缓解质量比较，差异无统计学意义(P>0.05)，TTP和PFS时间比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)，并且72%的患者在使用雷那度胺+地塞米松方案治疗后，肾功能均明显改善，表现为重度RI改善为中度RI、中度RI改善为轻度RI或完全缓解(complete remission, CR)[13]。但是，该研究也发现治疗后出现血小板减少等药物不良作用常见，因此MM合并中、重度RI患者治疗中药物剂量需要减少。与此相似，一些采用雷那度胺治疗复发/难治MM的研究结果显示，MM合并中度RI患者出现血液学不良反应(以血小板减少为主)较为普遍，治疗药物需要减量，而采用雷那度胺为主的抗MM治疗，并且在使用雷那度胺时根据患者血清肌酐水平调整剂量，则上述药物不良反应可受到控制[13,20]。de la Rubia等[31]采用调整剂量的雷那度胺方案治疗依赖血液透析的MM合并RI患者，结果显示15例患者治疗后，1例患者不再依赖血液透析。1项回顾性分析对几种新药为主的抗MM一线方案进行比较，结果显示雷那度胺+地塞米松方案使43%患者的肾功能得到很大改善，其中大部分是老年患者[15]。因此，雷那度胺为主的抗MM治疗适用于MM合并RI患者，但其应用于MM合并中、重度RI患者时需要适当调整药物剂量，因此不作为其首选治疗方案。
卡菲佐米是1种新型蛋白酶体抑制剂，对复发/难治MM具有治疗前景。该药不通过肾排泄，仅可在尿液中出现一些无活性代谢产物，故卡菲佐米在治疗MM合并RI相对较为安全。有研究纳入有大剂量药物治疗史的MM合并中、重度RI患者为研究对象，其中部分患者依赖血液透析，对其采用卡菲佐米进行治疗，并且药物剂量未进行调整[36]。该研究结果显示，MM的治疗缓解率较为乐观，药物不良反应也较小。更重要的是，该药物无体内蓄积作用，并且其在MM合并RI中的蛋白酶体抑制作用同MM未合并RI者相似。由于尚无研究结果提示血液透析能否清除血液中的卡菲佐米，因此该药物推荐在血液透析后使用。尽管目前卡菲佐米已被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗硼替佐米及免疫调节药物治疗失败的MM患者，但是其在MM合并RI的治疗经验及肾功能改善等方面的研究数据仍很欠缺，因此对卡菲佐米及其与硼替佐米等的随机对照研究将会对MM合并RI的治疗产生重要影响。
泊马度胺是1种作用强大的免疫调节剂，对雷那度胺、沙利度胺或硼替佐米耐药的MM患者有较好疗效。泊马度胺+地塞米松方案在对硼替佐米、免疫调节剂(沙利度胺、雷那度胺)耐药患者的疗效可能优于单纯大剂量地塞米松方案。该药通过多种途径代谢，可通过肾清除，肾清除率<5%，蛋白结合率约为30%，因此用药过程中对肾功能的影响很小。但是，因为MM合并重度RI患者常被排除在临床试验外，所以目前对于该药物对MM合并RI的治疗剂量以及治疗过程中安全性、不良反应资料的数据有限。1项回顾性研究结果显示，113例接受泊马度胺和小剂量地塞米松方案治疗患者中，70例患者血清Ccr>60 mL/min，14例患者为45~60 mL/min，26例患者Ccr<45 mL/min，仅5例患者血清Ccr<30 mL/min。泊马度胺(4 mg/d，d 1~21，每28 d为1个疗程)对于MM合并不同程度RI患者的治疗不良反应无明显差异[37]。目前，泊马度胺已经被美国FDA批准，用于治疗有2次以上其他药物化疗史(包括雷那度胺、硼替佐米)，并且在末次化疗后60 d内出现病情进展的MM患者。由于仅有少部分患者符合上述标准，因此泊马度胺对MM合并RI的治疗作用及安全性评估仍需进一步研究证实。
大剂量地塞米松为主的化疗方案，如长春新碱+阿霉素+地塞米松(vincristine+adriamycin+dexamethasone，VAD)方案等，因其具有快速抗MM效应，已被普遍用于MM合并RI的治疗。大剂量地塞米松为主的化疗方案，可使近50%MM合并RI患者的肾功能得以改善。Alexanian等[1]研究结果显示，494例MM合并RI患者经烷化剂、阿霉素、地塞米松组成的化疗方案治疗后，51%的患者可在平均1.2个月内持续维持血清肌酐水平<1.4 mg/dL，而血清肌酐水平>3.1 mg/dL的轻链型MM患者，治疗后RI恢复效果较差。另1项回顾性研究指出，大剂量地塞米松为主的抗MM治疗较新药为主的抗MM治疗的疗效差[28]。最近1项回顾性研究结果显示，对于初诊MM合并RI患者，尽管单独使用大剂量的地塞米松对于RI的改善意义不大，但接受沙利度胺、硼替佐米、雷那度胺分别联合应用类固醇药物方案中若加大类固醇药物剂量，可以缩短RI的改善时间[15]。因此，类固醇药物在MM合并RI的治疗中，仍具有重要临床作用。
标准剂量美法仑或者环磷酰胺联合标准剂量类固醇药物等传统化疗方案，对MM已有很多年的治疗史。对MM合并严重RI患者，建议调整美法仑剂量(表1、表2)。有研究结果显示，39例生存期≥100 d的MM患者中，44%的患者RI可达CR(血清肌酐水平<1.5 mg/dL)，51%的患者可达部分缓解(虽然其血清肌酐水平持续下降，但仍>1.5 mg/dL)[20]。1项回顾性分析结果显示，29%的MM患者初诊时已出现RI(血清肌酐水平>1.5 mg/dL)，烷化剂及标准剂量的类固醇激素联合治疗可使58%患者的血清肌酐水平下降至<1.5 mg/dL，而治疗前血清肌酐水平>4.2 mg/dL的患者中，40%患者的肾功能得到明显改善，患者肾功能衰竭的改善和其生存期的延长密切相关(OR=0.43，P=0.03)[18]。Bladé等[2]研究结果显示，94例MM合并RI患者中，26%的患者肾功能恢复正常，其中位恢复时间为1.6个月，并且肾功能恢复者生存期可达28.3个月，显著高于肾功能无改善者(3.8个月)，高血清肌酐水平(>4 mg/dL)和高尿本-周蛋白水平(>1 g/24 h)均可影响MM患者的肾功能恢复。Roussou等[35]对MP方案和VMP方案进行比较，结果显示接受MP方案化疗患者中，34%的患者GFR由<50 mL/min改善至>60 mL/min，肾功能中位改善时间为2.4个月。但在上述研究中，纳入的MM合并严重RI患者数量较少，更未纳入依赖血液透析者，因此MP方案对MM合并RI的治疗效果仍需进一步证实。
该方案是年龄<65岁MM患者的标准治疗方案，由于移植技术的发展及支持治疗的进步，目前其同样适用于年龄>65~70岁的MM患者。但该方案并非在初诊时使用，而是需要先由新药组成的化疗方案进行诱导。因此，对于初诊即合并严重RI的MM患者，需要先改善肾功能后再进行自体干细胞移植。
大剂量化疗和自体干细胞移植可用于MM合并持续RI患者的治疗，其对依赖血液透析者亦同样适用。RI不会影响MM患者的干细胞采集和移植。减量的美法仑(140 mg/m2)可以用于MM合并重度RI患者，甚至可用于血液透析者。但是减量和足量使用美法仑(140 mg/m2比200 mg/m2)的治疗有效性对比，仍缺乏随机对照研究数据证实。此外，美法仑的药物动力学较难被预测，也对其临床应用产生影响。大剂量化疗对于MM合并RI患者而言，也意味更大肾毒性，可能导致RI恶化。对于MM合并持续RI患者，移植相关死亡率为4%~29%，而化疗后肾功能恢复的MM合并及未合并RI患者，移植相关死亡率<1%[38]。
大剂量化疗和自体干细胞移植方案对MM合并RI患者的肾功能影响目前尚不清楚。回顾性研究结果显示，30%的患者经过大剂量化疗后，血清Ccr可以提升25%；15%~25%的依赖血液透析者经过大剂量化疗后不再依赖血液透析[39,40]。大样本回顾性研究结果显示，依赖血液透析的MM合并RI患者，经过大剂量化疗后，24%~36%的患者可以达到5年无事件生存[39]。然而，由于前瞻性研究数据的缺乏，上述方法的临床应用仍需谨慎。
足量水化是MM合并RI支持治疗的重要组成部分之一。尽管有报道称摄入大剂量水分可以使改善RI，但水化其实只能轻度降低致病性轻链的血清浓度。水化常需与有效化疗结合使用。碱化尿液、处理高钙血症等支持治疗，与MM合并RI患者的肾功能改善关系密切。双磷酸盐对于治疗恶性肿瘤相关的高钙血症非常有效，也可用于治疗MM合并急性RI患者可能出现肾毒性和低钙血症等并发症。此外，唑来膦酸对血清Ccr<30 mL/min患者具有使用禁忌。目前对于三磷酸盐在血清肌酐水平>3 mg/dL患者中的使用，尚缺乏相关临床研究数据信息[8]。对MM合并中、重度高钙血症患者，需要尽快开展包括使用类固醇等药物在内的抗MM治疗。降钙素可以缓和地降低血清Ca2+水平，而且不会产生低钙血症及肾功能毒性的不良反应。如果患者血清肌酐水平上升，唑来膦酸的剂量需相应调整(表1、表2)。呋塞米在理论上可促进肾小管管型物质的形成，但是呋塞米等袢利尿剂也可降低血清Ca2+水平。因此，如果患者体内水分充足，若谨慎使用呋塞米可改善其高钙血症。有效支持治疗还包括快速控制感染，尽量避免非甾体消炎药、氨基糖肽类抗生素和造影剂等肾损害药物使用。
MM早期血浆游离轻链的持续降低对于MM合并RI的治疗很关键[41,42]。目前化疗药物，特别是以硼替佐米为主的化疗方案，可以达到快速持续的MM缓解。然而，该方案尽管可快速降低患者单克隆游离轻链水平，但其血循环中剩余的有肾毒性的游离轻链仍然很多，特别是肾清除水平下降患者则剩余更多，患者肾仍长时间接触有肾毒性的游离轻链，可进一步加重RI，因此该类患者需进行物理治疗。
利用血浆置换快速去除血浆内有肾毒性的游离轻链并联合化疗，可以阻止MM合并RI患者肾功能的进一步恶化，缓解RI。有研究结果显示，血浆置换对MM合并RI患者肾功能的缓解较为有利[43,44]。1项回顾性研究对利尿剂+化疗组(n=10)和利尿剂+化疗+血浆置换组(n=11)的治疗效果进行比较，发现血浆置换仅对RI有较好的治疗效果[44]。1项梅奥诊所的最新研究结果显示，血浆置换联合硼替佐米为主的化疗方案，仅可提高部分患者肾功能缓解率[45]。此外，目前尚无明确研究证据表明血浆置换能改善MM合并急性RI患者的肾功能。因此，仅有少部分MM合并RI患者在血浆置换中受益。
通过血液滤过去除血浆游离轻链，是RI患者可以选择的另1项治疗方法。新型的血液滤过膜可以通过其孔隙，使得分子量为60~65 kD的分子从中透过，游离轻链即通过上述原理从血浆中被去除。1项小型研究结果显示，利用蛋白滤过膜的血液滤过仪，可以使血浆游离轻链水平显著减低[46]。这项研究结果还显示，18例使用高分子滤过膜的血液滤过仪结合化疗治疗的肾功能衰竭MM患者中，13位患者治疗后不再依赖血液透析，患者生存期延长。尽量上述实验数据比较理想，但该方法对MM合并RI的治疗效果，仍需要更大型研究结果证实。
尽管近年来MM合并RI的治疗方案进展迅速，但MM引起肾功能衰竭(依赖血液透析)所致病死率(诊断明确后2个月内)仍然很高，可达30%，而需要长期依赖血液透析的MM患者，其化疗缓解率为40%~60%[47]。虽然，肾功能衰竭并未一定会影响MM合并RI患者的化疗缓解率，但是如果把诊断明确后2个月内的死亡患者排除在外，MM合并终末期肾功能衰竭患者的中位生存时间约为2年，其中30%的患者可以超过3年[47]。因此该类MM患者需要依赖血液透析，但是也可有较长的生存期。而这些患者的生活质量也值得被关注。有研究结果显示，该类患者的平均住院时间分别是12~19 d/年，若患者生存期超过1年，而该年内其住院时间是<10 d，则其生活质量与长期血液透析的糖尿病肾病患者相似[48]。此外，腹膜透析和血液透析的长期治疗效果没有显著差异，但腹膜透析患者出现细菌性腹膜炎的风险更大。总之，长期血液透析对MM合并终末期肾功能衰竭患者而言，是1种有临床价值的治疗方法。
MM具有潜在恶变倾向，故该病患者从诊断明确至死亡的中位生存期常为5~7年，而MM合并RI患者的生存期则更短。此外，由于MM患者是易感染的高危人群，并且病情治疗后易复发，而同种异体移植物暴露在有肾毒性的游离轻链下，可影响免疫抑制剂的使用。因此，MM合并RI因其病情特殊性，肾移植并非其常见治疗方法。但是，随着诊断及治疗技术的发展，越来越多的MM患者可获得持久缓解，其中部分患者甚至可长期保持CR，所以MM合并终末期肾疾病患者也可以考虑肾移植[49,50]。目前，自体干细胞移植联合肾移植已在MM合并RI患者中成功进行[51]。但是MM患者行肾移植的研究数据仍较少，而且对于部分MM合并终末肾疾病患者而言，虽然其达到高质量缓解、无细胞遗传学高危因素并坚持长期随访，但后期治疗中免疫调节剂的使用和MM的易复发性仍可能会导致移植肾发生肾功能衰竭，因此对该类患者，是否选择肾移植需要慎重权衡利弊后决定。
RI常可反映MM患者的病情进展及体内肿瘤的高负荷[5,7]。MM合并RI患者的国际预后分期系统(international staging system，ISS)分期一般为Ⅲ期，而RI会导致β2微球蛋白水平上升，使患者生存期明显缩短[52]。肾功能改善可以使得MM合并RI患者的生存期延长[1,2]，但这一结论仍未达成普遍共识，仍需大量相关研究结果证实。
早期死亡率增高是MM合并RI患者的主要特点[53]，在诊断明确2个月内甚至可达30%[2]。此外，RI还可通过以下几种方式影响MM患者的治疗效果，如药物剂量的复杂性、有抗MM活性但同时有潜在肾毒性药物的选择局限性等。此外，MM合并RI患者易出现感染、电解质紊乱，常需要长期住院治疗，可严重影响患者的生活质量。尽管如此，因为采用更有效的针对性治疗及强有力的支持治疗，MM合并RI患者的预后在过去10年内得到明显改善。沙利度胺的广泛使用及硼替佐米作为一线药物在MM患者中的使用[53]，在MM合并严重RI患者治疗中发挥更显著的疗效(GFR<30 mL/min)，这足以表明新型抗MM药物的临床重要性。
以硼替佐米为主的抗MM治疗，对于初诊MM合并RI患者是目前最佳选择。以免疫调节剂为主的抗MM治疗，在不能使用硼替佐米情况下，可以被考虑，但是该方案对于患者肾功能恢复效果，较以硼替佐米为主的抗MM治疗差。MM合并急性RI的患者可以考虑使用大剂量类固醇，可在治疗早期发挥一定效果。大剂量化疗对于MM合并肾功能衰竭患者并无应用禁忌，其甚至可用于依赖血液透析者。血浆置换或血液透析，对于部分MM合并RI患者是有益的，但其治疗效果及安全性仍需更多临床试验结果证实。卡菲佐米、泊马唑胺等新药的开发，也为复发/难治MM合并RI患者，提供了新的治疗选择。肾移植可用于个别合并终末期肾疾病的MM患者。
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