结外鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤(ENKTL)为一种恶性程度较高的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其发生与Epstein-Barr病毒(EBV)感染密切相关，并且外周血EBV DNA水平与淋巴细胞计数均与ENKTL患者预后相关。ENKTL具有显著的地域分布特征，在亚洲地区发生率高，北美与欧洲地区则少见。最新的正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)检查技术已被用于ENKTL患者治疗前、治疗中与治疗后疾病状况的评估。虽然放疗已经作为早期ENKTL的推荐治疗方法之一，但是目前ENKTL的治疗尚无标准且有效的治疗方法，ENKTL患者预后差。探索ENKTL发病的分子机制与诊断、预后不良指标，以及寻找新型、有效的化疗方案已成为目前ENKTL相关临床研究的热点。2015年美国血液学会(ASH)年会分享的关于ENKTL的临床研究，为探索高效、治疗相关不良反应少的治疗方案，为更多ENKTL患者带来了新希望。笔者拟就2015年ASH年会中关于ENKTL治疗的研究进展进行综述。
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结外鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤(extra-nodal natural killer/T cell lymphoma, nasal type，ENKTL)为一种恶性程度较高的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，虽然全球各地均有发病病例，但是其发病率在全球分布差异性十分明显，具体表现为在亚洲地区的发生率较高，而北美洲与欧洲地区发生率则较低[1]。ENKTL几乎均发生在淋巴结外，最常见的发生部位为鼻腔或鼻咽部，偶发于鼻旁窦、扁桃体、Waldyer′s环(正咽淋巴环)及口咽部。ENKTL原发部位亦包括皮肤、唾液腺、睾丸及胃、肠道，也可以由鼻腔部转移至上述部位，并且局部淋巴结亦可受累。通过影像学检查，如正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computerized tomography，PET/CT)，或耳鼻喉科检查，发现许多无鼻腔症状的ENKTL患者存在隐匿的鼻腔原发灶[2]。ENKTL的组织病理学表现为血管中心性恶性淋巴细胞，伴有血管破坏及组织坏死；ENKTL细胞表达CD2，但患者的其他细胞表型可能呈阳性，例如CD16+、CD56+、CD3+，同时，患者还可能伴有或不伴有T细胞受体(T cell receptor，TCR)基因重排[2]。采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)方法检测ENKTL患者血浆Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus，EBV) DNA，发现EBV DNA拷贝数与ENKTL患者肿瘤负荷程度相关，对EBV DNA拷贝数的连续监测可用于ENKTL患者治疗反应的评估及疾病复发的监测[3]。近年来，针对ENKTL的治疗方案不断涌现，ENKTL的治疗有效率逐步提高。但是关于ENTNK的治疗，目前仍没有统一的治疗方案，各诊疗单位也在探索不同的方案，如单纯放疗、放疗联合化疗、造血于细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)等。其中，含有培门冬酶的治疗方案应用于ENKTL患者显示出独特的疗效[4,5]，为初诊、复发/难治性ENKTL患者提供了更多的治疗选择。此外，HSCT亦被推荐用于ENKTL的治疗。笔者拟就2015年美国血液学会(American Society of Hematology，ASH)年会分享的关于ENKTL的研究进展进行综述如下。
PET/CT既能反映疾病病变的基因、代谢及功能状态，也可以清楚地获得病变部位的解剖结构信息，使临床医师在了解生物代谢信息的同时，也可以获得病变部位的精准解剖定位，从而对疾病做出全面、准确的判断。不同类型的淋巴瘤，应用PET/CT的价值亦不同，PET/CT多应用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)与霍奇金淋巴瘤患者。目前，PET/CT也被越来越多地用于T细胞淋巴瘤，特别是对于ENKTL，其精确性较CT与MRI高，有助于ENKTL治疗前的精确分期、治疗方案确定、治疗过程中的疗效判断、治疗结束后微小残留病(minimal residual disease，MRD)的监测。
Fukumoto等[7]开展1项关于治疗前、治疗中期与治疗后进行PET/CT在自然杀伤/T细胞淋巴瘤(natural killer/T cell lymphoma，NK/TCL)预后价值的单中心回顾性研究，研究纳入2006年6月至2015年6月间79例NK/TCL患者，其中包括9例ENKTL患者，在治疗前、治疗中期(2~4疗程化疗后)及治疗结束时进行PET/CT检查。研究对象中48例NK/TCL患者为男性，31例为女性，患者中位年龄为70岁。治疗前NK/TCL患者PET/CT检查结果均为阳性；治疗中期PET/CT检查结果中，17例NK/TCL患者为阴性；治疗后PET/CT检查结果中，22例NK/TCL患者为阴性。该研究中位随访时间为30个月，达完全代谢反应(complete metabolic resmission，CMR)患者的5年无进展生存(progression-free survival，PFS)(66%)比未达者(9.2%)高，并且差异有统计学意义(P<0.001)。该研究中ENKTL患者达CMR的比例为56%(5/9)，达CMR的患者PFS率与总体生存(overall survival，OS)率较未达CMR者均获得提高(PFS率：66.0%比9.2%，OS率：78.0%比21.0%)，并且差异均有统计学意义(P<0.001)。因此，对于ENKTL患者，治疗过程中或治疗结束时PET/CT检查结果呈阳性的患者可以考虑接受更为敏感的治疗方案以提高临床疗效。PET/CT检查应用于ENKTL患者分析及预后的价值尚需要大规模、前瞻性研究。
目前，对于ENKTL尚无标准的治疗方案，传统的治疗方案，如环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松(cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone，CHOP)方案疗效差，临床急需一种针对该病的治疗方案。部分医学中心推荐于ENKTL疾病早期应用放疗，但是采用单纯放疗的临床研究结果显示，ENKTL患者治疗后的复发率高达25%~40%[8,9,10]。随着新的更为有效且针对疾病特异性的化疗方案的应用，放、化疗结合的综合治疗方案可使得部分ENKTCL患者获得良好预后。文献报道，左旋门冬酰胺酶能特异性治疗复发/难治性ENKTCL患者，治疗后患者OR率可达82%，并且其目前已经被应用于联合化疗方案中[11,12]。多项研究结果均证实，地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+依托泊苷(dexamethasone，methotrexate，ifosfamide，L-asparaginase and etoposide，SMILE)方案联合放疗可使得ENKTL患者总体反应(overall remission, OR)率达82%，完全缓解(complete remission，CR)率达78%[13,14]。尽管放疗对于ENKTL患者的局部缓解非常重要，但是应采用顺序放疗，还是同步放疗尚无定论，有相关学者建议采用放疗进行巩固治疗，甚至建议化疗后进行放疗。对于广泛浸润或进展期的ENKTL患者，联合治疗仍为标准治疗方案[4]，其中，应用SMILE方案可使得ENKTL患者的OR率达25%~80%[13,15]，左旋门冬酰胺酶联合甲氨蝶呤、地塞米松可使得ENKTL患者的OR率达78%[16]。尽管以左旋门冬酰胺酶为基础的化疗方案提高了ENKTL患者疗效，但长期缓解仍然罕见，并且治疗相关不良反应多。多项回顾性临床研究结果均证实，在ENKTL患者CR期应用HSCT巩固治疗可使患者受益[17,18]。在达到CR的ENKTL患者中，应用异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)可使得ENKTL患者的5年OS率高达55%[16,19]。然而，目前对于ENKTL的治疗仍然缺乏疗效好且患者耐受性好的治疗方案。
目前，ENKTL尚无标准化疗方案。国内研究团队针对ENKTL开展了大量临床与基础研究，黄慧强等[20]对培门冬酶+吉西他滨+奥沙利铂(pegaspargase，gemcitabine and oxaliplatin，P-GEMOX)方案在初诊Ⅲ~Ⅳ期或复发/难治性ENKTL患者的疗效与安全性进行临床研究，该研究纳入2008年2月至2014年8月间60例初诊Ⅲ~Ⅳ期或复发/难治性ENKTL患者，研究中P-GEMOX方案各药物剂量及治疗周期如下：吉西他滨1 000 mg/m2，第1、8天静脉滴注；奥沙利铂100 mg/m2，第1天静脉滴注；培门冬酶，2 000 U/m2，每1~2周应用1次，采用多部位肌肉注射；21 d为1个疗程，化疗期间对全部患者均给予水化、碱化、止吐等支持治疗。如果初诊Ⅲ~Ⅳ期或复发/难治性ENKTL患者经P-GEMOX方案治疗后达到CR，则可选择接受自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)进行巩固治疗。该研究纳入的60例初诊Ⅲ~Ⅳ期或复发/难治性ENKTL患者接受治疗后，57例ENKTL患者可进行疗效评估，其中达到客观缓解率与CR率分别为73.7%(42/57)与36.8%(21/57)。中位随访时间为29.1个月(2.4~54.2个月)，中位OS期与PFS期分别为23.0个月(95%CI：16.4~29.6个月)与12.8个月(95%CI：8.1~17.5个月)；4年OS率与PFS率分别为(43.0±7.3)%与(36.5±6.9)%。初诊Ⅲ~Ⅳ期与复发/难治性ENKTL的3年OS率与PFS率均无显著差异(P>0.05)。达CR的ENKTL患者长期生存显著优于其他患者。并且初诊Ⅲ~Ⅳ期或复发/难治性ENKTL患者早期使用该方案进行诱导性化疗，可提高广泛性受累野放疗的疗效。对于治疗安全性方面，该研究中超过50%的患者出现治疗相关不良反应，包括中性粒细胞计数减少(85.0%)、血小板计数减少(72.0%)、低蛋白血症(86.7%)、厌食(63.3%)与低纤维蛋白原血症(46.7%)。所有患者均未出现治疗相关死亡事件。该研究结果证实，P-GEMOX对于初诊Ⅲ~Ⅳ期或复发/难治性ENKTL患者来说为一种安全而有效的联合治疗方案。2016年最新版NCCN指南已将P-GEMOX方案作为ENKTL的推荐治疗方案之一。与既往文献中提到的其他联合化疗方案相比，P-GEMOX方案具有疗效稳定、治疗相关不良反应小、操作简便、性价比高的诸多优点，值得进一步开展大样本临床试验进行研究。
Liang等[21]为探索适用于初诊或复发/难治性ENKTL更有效且可行的治疗方案，在中国西北地区开展了1项Ⅱ期临床研究，将甲氨蝶呤+依托泊苷+地塞米松+门冬酰胺酶(methotrexate，etoposide，dexamethasone and asparaginase，MESA)方案应用于ENKTL患者的治疗，探索该治疗方案对于ENKTL患者的疗效与治疗相关不良反应。研究者对5个研究中心的初治或复发/难治性ENKTL患者进行筛选，入组标准为功能状态(performance status，PS)评分均为0~2分的ENKTL患者。评价疗效的主要指标为CR率、部分缓解(partial remission，PR)率、OR率及化疗相关不良反应；次要指标为OS率、PFS率。该研究入组46例ENKTL患者，中位年龄为46.1岁(16~54岁)，男、女性别构成比为18∶5。其中，35例初治ENKTL患者采用MESA方案作为一线治疗方案，该35例患者接受第1、2、3疗程后CR率与PR率分别为：42.4%与55.9%、44.6%与50.0%、64.0%与32.0%。11例复发/难治性ENKTL患者采用MESA方案做为二线治疗方案(其一线治疗方案为改良SMILE治疗方案)，其第1、2、3疗程治疗后CR率与PR率分别为：9.1%与90.9%、20.0%与80.0%、22.2%与55.6%。35例初治ENKTL患者中，0.5、1.0、1.5、2.0年OS率与PFS率分别为88.6%与75.0%、90.0%与80.0%、92.9%与92.9%、93.9%与92.3%；在11例复发/难治性患者中，0.5、1.0、1.5、2.0年的OS率与PFS率分别为100.0%与2.17%、91.7%与8.7%、40.0%与4.3%、0与0。以上结果说明疾病分期不同，ENKTL患者治疗后CR率、PFS率亦不同。在接受MESA方案治疗的ENKTL患者中，1级与2级治疗相关不良反应较为常见，4例患者出现1~2级低纤维蛋白原血症，6例患者出现3级白细胞计数减低或血小板计数减低，3例患者出现严重的感染；13例患者出现1~2级肝功能损伤，1例患者出现3级肝功能损伤，但均未延迟化疗。无患者出现4级治疗相关不良反应，无患者发生治疗相关死亡。该研究结果证实，MESA方案治疗初治或复发/难治性ENKTL患者的疗效与安全性均较好，但由于该研究纳入患者例数较少，MESA方案用于ENKTL治疗的确切疗效尚需进一步的大样本前瞻性临床研究予以证实。
Yoon等[22]报道了应用大肠杆菌左旋门冬酰胺酶联合同步放化疗(concurrent chemoradiothrapy，CCRT)后应用甲氨蝶呤+依托泊苷+异环磷酰胺+地塞米松(methotrexate, ifosfamide, dexamethasone, L-asparaginase and etoposide，MIDLE)方案治疗初诊Ⅰ、Ⅱ期ENKTL患者的Ⅱ期临床试验的终期结果。该研究中CCRT为36~45 Gy的放疗联合注射用顺铂30 mg/m2(1次/周，共4次)，并且在CCRT过程中静脉注射大肠杆菌左旋门冬酰胺酶4 000 IU/次，3次/周，共4周。MIDLE方案具体为甲氨蝶呤3 g/m2，d1；依托泊苷100 mg/m2，d2~3；异环磷酰胺1 000 mg/m2，d2~3；地塞米松40 mg/(kg·d)，d1~4；左旋门冬酰胺酶6 000 IU/m2，d4、6、8、10；28 d为1个疗程。该研究入组28例ENKTL患者，中位年龄为51岁(30~77岁)，男性患者为24例，女性为4例，22例ENKTL患者临床分期为Ⅰ期，6例临床分期为Ⅱ期，依据PINK-E评分进行分组，其中低危组为24例，高危组为4例，其中26例患者完成CCRT治疗，另外2例患者由于家庭经济与个人意愿原因未完成治疗。治疗后ENKTL患者的OR率为85.7%(24/28)，包括16例获得CR(57.1%)，8例获得PR(28.6%)，1例疾病稳定(3.6%)，1例发生远处淋巴结浸润(3.6%)。该研究患者中3~4级的血液学不良反应少见，仅有2例ENKTL患者在完成CRRT治疗后出现3级中性粒细胞计数减少，但患者发生了多种3级的非血液学不良反应，包括胆红素水平增高(n=3)、黏膜炎(n=1)、厌食(n=5)与恶心/呕吐(n=11)，甚至有2例患者无法按研究设计方案完成CCRT，其中1例患者为发生左旋门冬酰胺酶3级药物变态反应，1例因为发生3级黏膜炎。在CCRT治疗后，26例完成CCRT的ENKTL患者中有23例接受MIDLE方案化疗，并且在化疗后全部获得CR，其中包括在CCRT治疗后6例获得PR的患者及1例疾病稳定的患者。3例ENKTL患者在进行MIDLE方案化疗1疗程后因非血液学不良反应退出，2例患者在MIDLE方案化疗过程中出现急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)，其中1例因肺部感染合并败血症死亡。该研究CR率为82.0%(23/28)，中位随访时间为46个月(95%CI：39~47个月)，4例患者病情进展，5例患者死亡，预计3年PFS率为74.1%(21/28)，OS率为81.5%(23/28)。低危组患者的疾病进展时间、OS率均高于高危组(疾病进展时间：28.0个月比6.4个月，OS率：87.5%比73.3%)，并且差异均有统计学意义(P=0.030、0.006)。这提示PINK-E在Ⅰ~Ⅱ期的ENKTL患者中可提示疾病进展指数。
Brammer等[24]采用HSCT对ENKTL进行治疗的多中心研究中，为明确auto-HSCT与allo-HSCT治疗ENKTL的疗效，研究纳入的ENKTL病例来自4个医学中心，所有患者均诊断为ENKTL，并且均在2000年1月1日后接受auto-HSCT或allo-HSCT治疗。该研究共纳入27例ENKTL患者，患者中位年龄为48岁(22~68岁)，其中18例患者为男性，9例为女性。8例患者(30%)在进行HSCT时没有达到CR，10例患者(40%)国际预后指数(International Prognostic Index，IPI)危险度分级为3~4级。该研究中20例(74%)患者接受清髓性预处理，其余7例(26%)患者接受非清髓性预处理；15例(55%)患者接受allo-HSCT与12例(45%)患者接受auto-HSCT，以上患者均应用常用的卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑(carmustine, etoposide, arabinosylcytosin and melphalan，BEAM)方案进行联合化疗。1例ENKTL患者接受的移植供体来源为脐血，其他患者均为外周血造血干细胞。中位随访时间为11年，ENKTL患者整体OS率与PFS率分别为51%(14/27)与50%(13/27)。1~2年非复发死亡率为19%(5/27)，1年复发死亡率为16%(4/27)，2年复发死亡率为26%(7/27)，11年复发死亡率为40%(10/27)。在接受allo-HSCT的患者中，2例(14%)出现Ⅱ~Ⅳ度急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease，aGVHD)，5例(36%)合并慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，cGVHD)，其中1例为局限性cGVHD，4例为广泛性cGVHD。HSCT前达到CR的患者PFS率显著高于HSCT前未达到CR的患者(67%比13%)，并且差异有统计学意义(P=0.002)。然而，是否接受清髓性预处理、初诊时临床分期、HSCT前化疗次数、IPI危险度、年龄是否>50岁、性别、种族对于HSCT后ENKTL患者PFS率或OS率则无显著影响。该研究结果亦显示，ENKTL患者接受auto-HSCT与allo-HSCT疗效存在差异。与达到CR的患者相比，在HSCT前未达到CR的患者接受auto-HSCT例数较多。接受auto-HSCT的ENKTL患者1年与3年的PFS率高于接受allo-HSCT者(67%比31%)，并且差异有统计学意义(P=0.032)。接受allo-HSCT和auto-HSCT患者的1年OS率分别为75%与54%，3年OS率分别为64%与39%，二者相比，差异却无统计学意义(P=0.146，P=0.128)。接受allo-HSCT的患者中有1例在移植后第11年死于出现的第二肿瘤。allo-HSCT组的1年非复发死亡率高于auto-HSCT组(39%比0%)，并且差异有统计学意义(P=0.013)。auto-HSCT组1年复发死亡率高于allo-HSCT组(26%比8%)，并且差异亦有统计学意义(P=0.032)；但随访3年后，auto-HSCT组与allo-HSCT组复发死亡率相比(36%比23%)，差异无统计学意义(P=0.472)。
HSCT为一种可有效提高ENKTL患者长期PFS率与OS率的治疗方法。HSCT前达到CR的ENKTL患者的OS率与PFS率较HSCT前未达到CR的患者好，因此达到CR应作为ENKTL患者接受HSCT前的治疗目标。Brammer等[24]研究结果示，allo-HSCT为针对auto-HSCT后复发或疾病进展患者的有效治疗方法，其复发率较前auto-HSCT低，尤其为1年复发率；46% HSCT前未达到CR的ENKTL患者接受allo-HSCT治疗，且其疗效优于auto-HSCT。该结果表明allo-HSCT具有较强的移植物抗肿瘤(graft versus tumor，GVT)效应。但是allo-HSCT应用于ENKTL患者的疗效由于非复发相关死亡率的增加而受到限制。因此，强烈建议HSCT前达到CR的ENKTL患者接受auto-HSCT，复发/难治性或auto-HSCT后复发的ENKTL患者则应该考虑接受allo-HSCT。
综上所述，ENKTL为一种恶性程度较高的NHL，在亚洲地区发生率高，预后差。2015年ASH年会分享了关于ENKTL的部分临床研究结果。目前，国际上正在进行多项关于ENKTL治疗的临床研究，旨在积极探讨新的、疗效好、患者耐受性好的ENKTL治疗方案。相信未来会有更多的新治疗方案，让更多的初治与复发/难治性ENKTL患者受益。
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