回顾性分析酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性期慢性粒细胞白血病(CML)老年患者的疗效及安全性。
收集2005年1月至2016年1月于华西医院血液内科就诊的发病年龄≥60岁且接受TKI治疗的慢性期CML老年患者共计52例作为研究对象。其中，33例患者的一线治疗方案选择伊马替尼(IM)治疗，2例患者一线治疗方案选择二代TKI尼洛替尼(NIL)治疗，其余17例患者接受IM治疗前经过干扰素治疗。对其治疗反应、总体生存(OS)、无事件生存(EFS)、伴随疾病情况及药物不良反应进行回顾性分析，总结TKI治疗老年CML的疗效及安全性。
①随访结束时，所有患者累积完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)、完全细胞遗传学缓解(CCyR)和主要分子学缓解(MMR)率分别为100.0%(52/52)、82.7%(43/52)、80.8%(42/52)和71.2%(37/52)。所有患者1、5和10年OS率分别为100.0%、95.1%和75.3%，EFS率分别为92.3%、73.3%和51.4%。②25例患者诊断为CML时存在伴随疾病，所有52例患者查尔森合并症指数(CCI)评分均≤2分。32例CCI评分=0分与20例CCI评分>0分的患者相比，累积CCyR、MCyR、MMR率，以及Ⅲ~Ⅳ级血液学与非血液学不良反应发生率差异均无统计学意义(χ2=0.948、0.525、0.021、0.288、0.519，P>0.05)。③50例接受IM治疗患者中，Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少、血小板减少、贫血发生率分别为16.0%(8/50)、28.0%(14/50)及18.0%(9/50)，Ⅲ~Ⅳ级非血液学不良反应发生率为28.0%(14/50)，5例(10.0%，5/50)患者因为IM不耐受而选择二代TKI治疗。
TKI对慢性期CML老年患者具有良好的疗效及安全性，轻微的伴随疾病不影响疾病治疗。
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慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是1种以9和22号染色体异位形成Ph染色体为特征的造血干细胞疾病。近年，酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)的应用使CML患者的预后得到极大改善。IRIS(International Randomized Study of Interferon and STI571)的研究结果显示，553例CML患者接受一代TKI伊马替尼(imatinib，IM)治疗后，8年总体生存(overall survival，OS)及无事件生存(event-free survival，EFS)率分别达到85%和81%[1]。Gugliotta等[2]研究结果证实，IM治疗年龄≥65岁的CML患者的累积完全细胞学缓解(completely cytogenetic remission，CCyR)率与年龄<65岁者比较，差异无统计学意义(87%比88%，P>0.05)；6年OS率比较，差异有统计学意义(78%比92%，P<0.05)；但是排除非CML相关死亡影响因素后，二者OS率比较，差异亦无统计学意义(94%比96%，P>0.05)。Rousselot等[3]研究结果显示，30例年龄为70~80岁的CML老年患者接受IM治疗后，7年OS率达81%。目前，达沙替尼(dasatinib，DAS)和尼洛替尼(nilotinib，NIL)等二代TKI在CML老年患者的治疗中，也显示出良好的有效性及安全性[4,5,6]。本研究通过回顾性分析本院诊治的52例慢性期CML老年患者经TKI治疗后的疗效及安全性等临床特征，旨在为CML老年患者的治疗提供参考。现将研究结果报道如下。
选择2005年1月至2016年1月于四川大学华西医院门诊随访的52例CML患者作为研究对象。研究对象纳入标准：①骨髓细胞形态学、细胞遗传学和分子学检查结果，均符合2013版CML指南[7]诊断与分期标准；②发病年龄≥60岁；③接受TKI治疗；④患者开始接受TKI治疗时，疾病均处于慢性期；⑤随访时间>12个月。排除标准：①伴随其他恶性肿瘤并行放化疗，②TKI治疗时间<3个月，③病历资料不全者。
本组52例患者中，33例患者一线治疗方案选择IM，2例患者一线治疗方案选择NIL。17例患者IM治疗前接受过干扰素治疗，干扰素中位治疗时间为7.5个月(3~59个月)。50例采用IM治疗的患者中，13例因IM耐药或药物不良反应，而转为采用二代TKI(DAS或NIL)治疗。IM的给药剂量为400 mg/d，DAS为100 mg/d，NIL为800 mg/d。
所有患者每周进行1次血常规检测，直至达到完全血液学缓解(complete hematologic response，CHR)后，则改为每1~3个月检测1次。患者每3~6个月进行1次染色体核型分析；若达到CCyR后，则改为每6~12个月监测1次；若CCyR持续时间达到2年，则改为每12个月监测1次。未获得主要分子学缓解(major molecular response，MMR)的患者BCR-ABL转录本水平上升1个数量级时，应进行细胞遗传学监测。每3个月进行1次分子学监测；若达到稳定MMR，则改为每3~6个月监测1次；若发现BCR-ABL转录本升高时，则改为每1~3个月监测1次。IM治疗反应次佳及失败的患者在评价其治疗依从性、药物耐受性、合并用药的基础上，采用Sanger测序法行BCR-ABL激酶区基因突变检测。对存在突变的患者，根据药物敏感性适时更换为二代TKI(NIL或DAS)治疗。
标准疗效评价指标包括累积CHR，主要细胞遗传学缓解(major cytogenetic response, MCyR)，CCyR和MMR率。CHR是指患者达到：①血小板计数<450×109/L，白细胞计数<10×109/L；②外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱粒细胞比例<5%；③无疾病的症状、体征，可触及的脾肿大消失。MCyR是指患者的Ph+细胞比例在0%~35%范围内。CCyR是指患者的Ph+细胞数为0。MMR是指BCR-ABL转录本水平≤0.1%。疗效标准参照2013版CML指南[7]分为疗效佳、疗效次佳和失败。患者伴随基础疾病情况，采用查尔森合并症指数(Charlson comorbidity index, CCI)评分系统进行评分。
本研究随访截至日期为2016年1月1日，本组52例患者的中位随访时间为60.7个月(12~130个月)。OS期为从诊断之日起至随访截至日期，或者任何原因所致死亡的日期。EFS期为从开始使用TKI治疗至发生事件或末次随访日。上述事件包括疾病从慢性期进展到加速期(accelerate phase，AP)或急变期(blast phase，BP)，或者丧失CHR和/或MCyR。进展是指疾病从慢性期进展到AP或BP。失访包括除死亡之外的其他原因所致的在我院治疗随访的中断，本研究中失访按删失纳入生存分析。本组52例患者中，共计2例患者失访。
本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行相关统计学分析。采用Kaplan-Meier法计算52例CML患者的1、5和10年OS和EFS率。累积CCyR、MCyR、MMR率，以及不良反应发生率等计数资料采用率(%)表示，CCI评分结果不同的患者的累积CCyR、MCyR、MMR率，以及Ⅲ~Ⅳ级血液学与非血液学不良反应发生率比较采用χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。
本组52例慢性期CML老年患者中，男性患者为34例，女性为18例；中位发病年龄为65.3岁(60~78岁)。患者诊断为CML时，伴随疾病情况如下。高血压为14例(26.9%，14/52)；冠心病为4例(7.7%，4/52)；慢性心力衰竭为3例(5.8%，3/52)；扩张型心肌病为2例(3.8%，2/52)；2型糖尿病为8例(15.4%，8/52)；慢性阻塞性肺疾病为2例(3.8%，2/52)；胆囊结石为6例(11.5%，6/52)；前列腺增生为3例(5.8%，3/52)；肾结石、地中海贫血及脑梗塞各为1例(1.9%，1/52)。
截至随访终点，本组52例患者的累积CHR、MCyR、CCyR和MMR率分别为100.0%(52/52)、82.7%(43/52)、80.8%(42/52)和71.2%(37/52)。7例患者发生疾病进展，中位进展时间为30.4个月(14~84个月)；5例患者死亡，其中4例患者因为CML进展死亡，1例患者于CCyR状态下因为其他伴随疾病死亡。本组52例患者1、5和10年OS率分别为100.0%、95.1%和75.3%，EFS率分别为92.3%、73.3%和51.4%，见图1。
注：CML为慢性粒细胞白血病，OS为总体生存，EFS为无事件生存
截至随访结束时，50例接受IM治疗患者的中位治疗时间为26.5个月(4~129个月)；累积CHR、MCyR、CCyR及MMR率分别为100.0%(50/50)、70.0%(35/50)、68.0%(34/50)和58.0%(29/50)。其中，13例患者因为IM耐药(8例)或者不耐受(5例)选择采用二代TKI，该13例接受二代TKI治疗前仅2例患者获得CCyR。截至随访结束时，13例接受二代TKI治疗患者的中位治疗时间为29.0个月(4~76个月)，累积MCyR和CCyR率分别为69.2%(9/13)和61.5%(8/13)。8例IM耐药患者中，4例患者检测到BCR-ARL激酶区基因突变，分别为M351T、D276G、E255V及E255K各1例。2例IM耐药患者在接受二代TKI治疗期间因疾病进展死亡。2例患者确诊CML后分别接受了26和53个月一线NIL治疗，并且均获得CCyR。
52例患者诊断为CML时，无伴随疾病，以及伴随1、2、3、4种疾病的患者分别为27例(51.9%，27/52)，11例(21.2%，11/52)，9例(17.3%，9/52)，4例(7.7%，4/52)和1例(1.9%，1/52)。52例患者中，CCI评分为0、1和2分者分别为32例(61.5%)、10例(19.2%)和10例(19.2%)。CCI评分=0分的患者的累积CCyR、MCyR、MMR，以及Ⅲ~Ⅳ级血液学与非血液学不良反应发生率分别为75.0%(24/32)、78.1%(25/32)、71.9%(23/32)、37.5%(12/32)及31.3%(10/32)；CCI评分>0分者分别为90.0%(18/20)、90.0%(18/20)、70.0%(14/20)、45.0%(9/20)及40.0%(8/20)；二者上述指标分别比较，差异均无统计学意义(χ2=0.948、0.525、0.021、0.288、0.519，P>0.05)。
50例患者接受IM治疗期间，中性粒细胞减少、血小板减少、贫血的发生率分别为46.0%(23/50)、64.0%(32/50)及74.0%(37/50)，其中Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少、血小板减少、贫血发生率分别为16.0%(8/50)、28.0%(14/50)及18.0%(9/50)。出现皮疹的患者为15例(30.0%，15/50)，皮肤水肿/体腔积液为25例(50.0%，25/50)，恶心/呕吐为20例(40%，20/50)，腹泻为16例(32.0%，16/50)，关节/肌肉疼痛为11例(22.0%，11/50)，乏力/疲劳为3例(6.0%，3/50)，皮肤色素减退为5例(10.0%，5/50)，头痛为2例(4.0%，2/50)，结膜充血为2例(4.0%，2/50)，血清肌酐水平升高为2例(4.0%，2/50)。14例发生Ⅲ~Ⅳ级非血液学不良反应，其中出现皮疹为5例(10.0%，5/50)，水肿为1例(2.0%，1/50)，腹泻为4例(8.0%，4/50)，关节/肌肉疼痛为2例(4.0%，2/50)，血清肌酐水平升高为2例(4.0%，2/50)。因为IM血液学不良反应调整IM治疗方案者为19例，其中17例短暂减量或停药后好转，1例因血液学不良反应反复停药后出现耐药转为采用二代TKI治疗，1例经短暂停药及减少给药剂量无好转后转为采用二代TKI治疗。因为IM非血液学不良反应调整治疗方案者为12例，其中2例短暂停药或者减少给药剂量后恢复标准剂量治疗，6例长期给予原给药剂量3/4的剂量治疗，4例改用二代TKI治疗。
15例患者接受二代TKI治疗期间，发生中性粒细胞减少、血小板减少、贫血的患者分别为3、7及9例，其中Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少、血小板减少、贫血者分别为2、3及3例。出现水肿、皮疹、骨骼疼痛、恶心/呕吐、腹泻及肺动脉高压各为1例，其中肺动脉高压为Ⅲ级不良反应。3例患者因二代TKI的血液学不良反应短暂停药后好转，1例患者因腹泻自行停药，1例患者因肺动脉高压永久停药。
老年患者作为1类特殊人群，治疗过程中可能需要考虑伴随疾病、伴随用药较多、社会经济状况等因素。在TKI前时代，CML最常用的Sokal及Hasford预后评分中，分别将年龄>43.4岁和50岁作为不良预后的独立危险因素，老年人对化疗药物的耐受性低，以及伴随疾病等原因，可能影响干扰素等药物在CML老年患者中的应用。进入TKI时代，IM等靶向治疗药物在CML中的应用大幅度减小了年龄因素与预后的相关性，目前EUTOS(European Treatment and Outcome Study)积分已经剔除了年龄的影响，年龄本身并非IM治疗CML老年患者的不良预后因素，但是伴随疾病和治疗引起的不良反应，对CML老年患者预后可能存在一定影响[8,9]。本组52例患者的中位发病年龄为65.3岁，1、5、10年OS和EFS率分别为100.0%、95.1%、75.3%和92.3%、73.3%、51.4%，累积CHR、MCyR、CCyR及MMR率分别为100.0%、86.5%、78.8%及71.2%，与国内外研究结果一致[1,10,11,12]。由此结果推测，TKI对CML老年患者的治疗取得了良好的效果。IM治疗累积CHR、MCyR、CCyR及MMR率分别为100.0%、70.0%、68.0%和58.0%；二代TKI二线治疗后，13例患者累积MCyR和CCyR率分别为69.2%和61.5%。Latagliata等[4]研究结果显示，125例年龄>60岁的CML患者IM耐药或者不耐受后选择DAS治疗的MCyR和CCyR率分别为59.2%和49.3%；Lipton等[13]针对98例年龄≥65岁的CML患者IM耐药或者不耐受后选择NIL治疗的研究结果显示，MCyR和CCyR率分别为48%和38%。就目前研究结果来看，针对IM耐药或者不耐受的CML老年患者，选择恰当时机及合适的二代TKI，仍可使其获益。
Saussele等[14]研究结果表明，伴随疾病与CML患者的OS相关，但是与治疗反应及疾病进展无相关性。本研究中所有患者伴随疾病的CCI评分≤2分，并且CCI评分=0分与CCI评分>0分的患者相比，累积CCyR、MCyR、MMR率和Ⅲ~Ⅳ级血液学与非血液学不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，这说明轻微伴随疾病对老年患者治疗疗效及安全性没有影响。部分研究结果证实，伴随疾病评分高低与Ⅲ~Ⅳ级不良反应发生率相关[15]。本研究中TKI治疗的血液学不良反应总发生率较高，IM治疗患者中性粒细胞减少、血小板减少、贫血的发生率分别为46.0%、64.0%及74.0%，Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率分别为16.0%、26.8%和18.0%。经过短暂的减少治疗药物剂量或停药后，17例患者的Ⅲ~Ⅳ血液学不良反应可以得到缓解，永久停药者仅为1例。IM的非血液学不良反应以水肿发生率最高，达50.0%；其次恶心/呕吐发生率为40.0%；腹泻发生率为32.0%；皮疹发生率为30.0%。Ⅲ~Ⅳ级的非血液学不良反应发生率为28.0%，其中3例患者可以通过药物调整得到缓解，而1例患者需要永久停药。IM治疗CML老年患者不良反应发生率较高，但是通过剂量调整或停药，大部分患者的不良反应可以得到缓解，仅少数需用永久停药。
综上所述，TKI对慢性期CML老年患者具有良好的疗效及安全性，轻微的伴随疾病对治疗没有影响。
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