铁原子在氧化还原反应中能够转运电子，因此对许多生理过程必不可少。过去20年，遗传性铁过载、铁缺乏、铁分布异常致病基因的发现，以及对铁稳态相关调节机制的进一步研究，使我们对人类机体内铁稳态的认识更为深刻。现结合相关文献，就铁代谢、铁稳态调节机制及其相关疾病的研究进展进行综述。
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铁代谢相关疾病是人类常见疾病之一，主要表现为铁缺乏或铁过载。目前，全球约10亿人受获得性铁缺乏的影响，并且以儿童和年轻女性多见，而铁过载则主要见于成年人。过去20年，随着对铁代谢及铁稳态调节机制研究的深入，使研究者对遗传性铁缺乏有了初步认识，并且对遗传性铁过载也有了更深入的了解。现结合相关文献，就铁代谢、铁稳态调节机制及其相关疾病的研究进展作一综述。
饮食中非血红素铁主要以Fe3＋的形式存在，在十二指肠近端酸性环境中，被肠黏膜细胞刷状缘侧的铁还原酶还原为Fe2＋。Fe2＋经二价金属转运蛋白(divalent metal transporter, DMT)1转运后，跨过细胞顶侧膜被转运入十二指肠细胞内。进入十二指肠细胞内的铁部分以铁蛋白的形式储存于肠细胞中，部分经细胞基底侧膜的铁输出蛋白-膜铁转运蛋白(ferroportin，FPN)进入血浆。血浆中非血红素铁经转铁蛋白(transferrin, TF)循环转运至机体其他部位[1]。血浆中的铁原子几乎均与TF结合，每个TF以高亲和力结合2个Fe3＋，维持铁原子的可溶性及稳态。携带铁原子的TF以高亲和力结合于细胞表面的转铁蛋白受体(transferrin receptor, TFR)-1后，TF进一步被细胞内吞，形成内吞体。内吞体在细胞内被酸化，铁原子从TF中释放，而后TF及TFR-1返回细胞表面，可被铁原子重新利用。
细胞内的部分铁原子经FPN输出细胞。FPN是目前已知的唯一一个哺乳动物铁输出因子[2]，广泛表达于需要输出Fe2＋的所有细胞表面，包括十二指肠细胞(基底侧膜)、巨噬细胞、肝细胞及胎盘组织细胞[3]。细胞内铁原子输出依赖于含铜的铁氧化酶——血浆铜蓝蛋白和亚铁氧化酶[4]。这些酶将Fe2＋氧化成为Fe3＋，促进其与TF的结合。如果铁氧化酶发生缺陷，会导致相应组织细胞铁原子输出异常，进而引起细胞内铁的蓄积[3]。
尽管研究者对非血红素铁的转运和调节机制有了较为深入认识，但是对血红素铁的代谢机制尚未阐明[5]。目前，唯一被识别的与血红素铁代谢相关的蛋白，是参与血红素输入的膜结合转运体——血红素反应基因产物(hemeresponsive gene, HRG)-1，其与秀丽线虫血红素转运体同源[6]。HRG-1主要位于巨噬细胞的吞噬溶酶体内[6]，这提示其在衰老红细胞内血红素的再循环利用中发挥重要作用。转入细胞内的血红素大部分通过自身血红素氧化酶被降解，铁原子以铁蛋白形式储存或者经FPN输出细胞。但是也有学者提出"血红素能够以细胞间血红素转移的方式输出"[7]。有研究结果提示，猫白血病病毒C亚群受体(feline leukemia virus sub-group C receptor, FLVCR)-1a，ATP结合盒转运子G亚家族(ATP-binding cassette transporter sub-family G member, ABCG)2蛋白[7]，以及近期发现的多药耐药蛋白(multidrug resistance protein, MRP )-5[8] ，均可能参与血红素铁的输出。
铁调素(hepcidin)对维持铁稳态具有重要作用，FPN是目前已知的唯一的铁调素受体。铁调素与细胞表面的FPN结合，引起FPN内化(internalized)、降解，从而引起细胞内铁原子输出受限[9]。已知多种因素共同参与血浆铁调素水平的调节。铁储备增加、炎症状态、低氧状态、红细胞系造血增加，以及睾酮水平升高等均可抑制铁调素合成[10]。其中，红细胞系造血功能的负向调节作用最为重要。研究者通过对人类疾病及铁调素失调小鼠模型的研究发现，铁调素表达的生理调节主要发生在转录水平[11]。
机体组织铁储备水平对铁调素进行调节，主要通过SMAD(sons of mothers against decapentaplegic, SMAD)信号通路中的骨形态发生蛋白(bone morphogenic protein, BMP)介导。铁储备充足的情况下，BMP-6与相应受体骨形态发生蛋白受体(bone morphogenic protein receptor, BMPR)及其共受体铁调素调节蛋白(hemojuvelin, HJV)结合，激活SMAD信号通路，从而上调铁调素的表达。目前铁储备水平的感受器尚不十分清楚，铁储备水平调节可能与BMPR/HJV复合体，血色素沉着病(hemochromatosis，HFE)基因，TFR-2之间的相互作用有关[3]。跨膜丝氨酸蛋白酶(transmembrane protease serine, TMPRSS-)6基因编码的膜相关丝氨酸蛋白酶裂解酶-2可介导HJV从BMPR/HJV复合体脱落，从而抑制BMP/SMAD信号通路的激活[11]。白细胞介素(interleukin, IL)-6，炎性因子活化素B等炎性因子可介导铁调素分泌[12]。
缺氧、贫血、红细胞系造血活跃或者无效造血等情况下，铁调素表达下调，但是其相关分子调节机制尚不明确。一般认为，当红细胞生成素刺激红细胞系造血，或者病理生理情况下出现红细胞系无效造血时，骨髓会产生铁调素抑制因子。有学者推测，BMP家族的生长分化因子(growth differentiation factor, GDF)-15及弯曲原肠胚形成因子(twisted-gastrulation, TWSG)-1可能是地中海贫血患者铁调素的抑制因子，但是其确切的作用及作用机制并不清楚[13]。近期研究结果显示，在红细胞系应激性造血、无效造血时，erythroferrone(由受到"促红细胞生成素"刺激的红细胞系原始细胞合成，简称ERFE)可抑制铁调素表达[14]。
炎性贫血，曾被称为"慢性病性贫血" ，主要指慢性炎症(肿瘤、慢性感染、自身免疫性疾病等)状态下，红细胞系造血受损引起的贫血。近期相关研究结果显示，患者在急性危重症，以及炎症相对较轻但是持续时间较久(肥胖、老年、肾功能衰竭等)的情况下，均可以出现类似的贫血症状。因此，目前有学者主张将这些炎症情况下出现的贫血称为"炎性贫血"[15]。
诱导铁调素表达的炎性因子主要包括IL-6、-1β[16]。IL-6增强Janus激酶/信号转导与转录激活因子(Janus kinase/signal transduction and activators of transcription，JAK/STAT)信号通路的传导[17]，通过诱导STAT3磷酸化、促进STAT3与铁调素启动子结合[16]。IL-1β通过CCAAT增强子结合蛋白(CCAAT/enhancer binding proteins，C/EBP)α，诱导BMP/SMAD信号通路铁调素的表达。肝细胞损伤可引起内质网应激或氧化，从而分别活化C/EBPα [18]或STAT3[19]，诱导铁调素表达。严重细菌感染释放的脂多糖可活化Toll样受体(Toller like receptor，TLR) 4信号通路，从而促进巨噬细胞表达IL-6[20]，进一步上调铁调素的表达水平。
细菌感染时，铁调素并非唯一可引起铁原子滞留于细胞内的因子。近期一项对小鼠模型的研究结果显示，TLR2、TLR6受到刺激后，可降低巨噬细胞FPN的表达，导致血液中铁含量降低，而铁调素表达水平并不升高[21]。细菌脂多糖可以刺激巨噬细胞产生抑铁素-2，与细菌产生的铁载体相结合，造成铁原子滞留于细胞内[22]。
缺铁性贫血相关基因极其罕见。难治性缺铁性贫血(refractory iron deficiency anemia, RIDA)是TMPRSS6基因突变引起的隐性遗传病，由于不能有效合成膜相关丝氨酸蛋白酶裂解酶-2，BMP/SMAD信号通路共受体HJV无法从BMPR/HJV复合体上正常脱落，铁调素表达不能适时被抑制而致病[23]。RIDA患者体内铁调素水平升高，限制了铁从吸收部位及储存部位释放入血，进而引起口服铁剂治疗无效的小细胞低色素性贫血。RIDA患者转铁蛋白饱和度明显降低，血清铁蛋白水平可维持在正常水平或接近参考值低限。年轻的缺铁性贫血患者若存在持续贫血、对口服铁剂治疗无效，而又无影响口服铁剂吸收的胃肠道疾病，应当考虑为RIDA[24]。目前，随着对RIDA研究的深入，已经引起研究者对铁缺乏易感基因的关注。全基因组关联研究及近期的一项Meta分析结果均证实，高加索人群与亚洲人群TMPRSS6基因多态性与红细胞发育及铁代谢相关[25]。TMPRSS6最常见的多态性rs855791是一种功能获得性突变，导致膜相关丝氨酸蛋白酶裂解酶-2第736位氨基酸由缬氨酸突变为丙氨酸，从而导致血清铁调素的水平降低[26]。
铁缺乏易感基因的发现对于输血医学有重要意义，因为此类基因的不同表达对献血者有不同的影响。与携带可致铁调素水平升高的其他基因型的献血者相比，携带TMPRSS6 rs855791等位基因的献血者，尤其是女性献血者，其体内铁调素水平偏低[26]，献血后不易出现铁缺乏[27]。低氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)-1α可抑制铁调素的表达，编码HIF-1α的1种常见基因多态性为P582S，携带该基因的男性献血者血红蛋白及铁蛋白含量更高，与携带野生型纯合子基因的人群相比，献血后不易出现铁缺乏[27]。但是还需要进一步研究以明确其具体机制，根据献血者个体情况制定个体化献血方案，进而改善其献血后的身体状态。
HFE基因位于染色体6p21.3，其编码的HFE蛋白广泛表达于机体各种细胞。HFE蛋白与TFR1结合，从而降低TFR1与TF的亲和力，目前HFE蛋白参与铁调素表达调节的具体机制尚不明确。HFE基因相关血色病是一种常染色体隐性遗传病，大部分患者存在HFE基因C282Y纯合子突变，铁调素表达水平降低[28]，肠道铁吸收增加，网状内皮细胞释放铁增加，转铁蛋白饱和度及铁蛋白含量增加。该病的起病年龄多为40～70岁，男性患者较女性更易出现肝纤维化/肝硬化、糖尿病、皮肤色素沉着、心肌病变、关节病变及性腺功能低下等铁过载症状。这可能与女性月经失血、分娩失血、性别相关基因等的影响有关，但是男性患者雄激素对铁调素产生的抑制作用可能更重要[10]。目前，该病的治疗方法主要是静脉放血。
HJV相关血色病，也是一种常染色体隐性遗传病。进一步研究结果显示，此类疾病实质上包含2种不同基因：位于染色体1q21的HJV基因和位于染色体19q13的铁调素编码基因——HAMP基因的突变，并且这2个基因均可出现纯合突变和杂合突变[29]。HJV相关血色病患者多于20～30岁起病，并且均有较高的外显率，临床表型相同，但是以HJV基因突变引起的血色病更为常见[30]。与HFE基因相关血色病不同，HJV相关血色病患者内分泌功能受损和心肌病变更为常见，而肝病变并不明显。若该病不能得到及时治疗，患者通常在30岁前死于心力衰竭。目前，静脉放血治疗是其主要治疗方法。
TFR2相关铁过载是一种常染色体隐性遗传病。编码TFR2的基因位于染色体7q22，TFR2组成与TFR1大致相同，但是其与TF的亲和力较TFR1低25倍[31]。目前，TFR2在铁代谢中的生理作用尚不清楚，可能参与感受体内铁储备情况，进而调节铁调素的表达[3,11]。TFR2基因突变可导致铁过载的临床表现，TFR2基因相关血色病患者的起病年龄、临床表现、治疗方法与HFE基因相关血色病相似[32]。
FPN1基因位于染色体2q32，依据基因突变后FPN1功能得失情况，突变分为2种亚型。经典突变为FPN1功能缺失性突变，患者巨噬细胞铁释放障碍、网状内皮系统铁蓄积、红细胞系造血时铁利用受限。患者血清铁蛋白早期升高、转铁蛋白饱和度通常正常，较早出现小细胞低色素性贫血。与HFE基因相关血色病患者相比，FPN1功能缺失性突变亚型患者的铁蓄积主要在巨噬细胞，实质细胞铁过载出现较晚，肝病变较轻。静脉放血治疗通常有效，但是考虑到患者可能合并轻度贫血，进行放血治疗时需要谨慎。另一种突变类型是FPN1功能获得性突变，此时FPN1与铁调素结合功能异常，导致小肠上皮细胞、巨噬细胞持续输出铁[33]。该突变亚型患者转铁蛋白饱和度通常升高，心、肝等器官的实质细胞出现铁过载，起病年龄、临床表现与HFE基因相关血色病相似。2种突变亚型的FPN1相关血色病均符合常染色体显性遗传病的特点，从而与其他类型的血色病相区别。
铜蓝蛋白主要由肝细胞合成，其编码基因位于染色体3q23～q24。铜蓝蛋白在中枢神经系统胶质细胞中，以糖基磷脂酰肌醇异构体的形式存在，是一种重要的亚铁氧化酶，能够将Fe2＋氧化为Fe3＋。铜蓝蛋白缺乏症是一种极其少见的常染色体隐性遗传病。该病患者转铁蛋白饱和度下降，出现铁利用受限相关贫血，铁"滞留"在网状内皮系统。患者临床表现与FPN1、HFE基因相关血色病均不相同，可早期出现视网膜病变，糖尿病，以及中枢神经系统铁沉积引起的神经系统功能障碍如共济失调、不自主运动、认知障碍等。起病年龄多在30岁左右，首先出现视网膜病变和糖尿病，而神经系统症状出现较晚，可能出现在起病10年之后。铁螯合剂对肝铁过载、糖尿病可能有效，但是对于脑组织铁沉积、神经系统症状的改善无效。同时，考虑到该类患者存在铁利用受限相关贫血，铁螯合剂治疗的价值并不大[34]。
先天性转铁蛋白缺乏症是一种极其罕见的常染色体隐性遗传病，转铁蛋白基因位于染色体3q21。该病患者出生时即存在严重的小细胞低色素贫血，可能需要进行输血治疗。患者红细胞系造血铁利用受限，导致肠道铁吸收增加，但是吸收的铁不能被转运至红细胞系造血前体细胞被有效利用。目前，非转铁蛋白结合的铁被转运至实质细胞引起非造血组织铁含量增加的具体转运机制尚不清楚。该病的受累组织与HFE基因相关血色病相同，以实质细胞铁过载为主，除非合并输血相关血色病时，网状内皮系统铁沉积可能不明显。红细胞输注可能缓解患者的贫血状态；输注含有转铁蛋白的新鲜冰冻血浆，联合铁螯合剂、静脉放血治疗可能取得一定疗效[35]。
虽然研究者对机体铁代谢的认识已经取得了较大进步，但是铁蛋白的生理功能，如何更加合理地进行补铁治疗等一些基本问题尚无明确答案；对一些罕见的铁代谢相关疾病的认识亦不足。要解决这些问题，还需要更多的针对血红素铁的代谢、铁蛋白在炎性疾病中的作用、HFE基因对铁调素调节等方面的研究，从而更好地指导临床实践。
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