MM常见于中、老年人，最显著的影响预后因素之一为年龄。一项纳入10 549例MM患者的大样本研究结果表明，在北美、欧洲及日本等国家和地区的50～80岁初诊患者中，年龄每增加10岁，中位生存期减少0.7～1.0年^[1]。此外，患者的体能状态、基础疾病状况也对其生存期及治疗方案决策有所影响。国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group，IMWG)建立了一个半定量MM老年患者的预后评估系统，根据《年龄、合并症及日常生活能力量表》《日常生活活动量表》评分结果，将869例MM老年患者分为3组：体健组(n＝340)、中等健康组(n＝269)和衰弱组(n＝260)，3组患者构成比分别为39%(340/869)、31%(269/869)及30%(260/869)；3年总体生存(overall survival，OS)率分别为84%、76%及57%；3组患者治疗中断率分别为17%(58/340)、22%(58/269)及25%(66/260)，3级以上非血液系统不良反应发生率分别为18%(62/340)、22%(60/269)及30%(77/260)，衰弱组与体健组的治疗中断率、3级以上非血液系统不良反应发生率分别比较，差异均有统计学意义(P<0.001)^[2]。这提示，年老体弱、伴有其他多种严重合并症的MM患者预后不佳。

1975年，Durie等发现血红蛋白水平、血肌酐水平、M蛋白水平、血清钙水平、溶骨性损害等指标均与MM患者的生存相关，并由此建立了应用至今的Durie-Salmon分期系统(Durie-Salmon Staging System，DSS)。这一分期系统可以较为准确地评价MM患者的临床进程与肿瘤负荷，具有一定的预后价值，但近十余年的研究结果显示，DSSⅡ期与DSSⅢ期MM患者的生存期相近。血清β2-微球蛋白(microglobulin，MG)为B淋巴细胞表面的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-Ⅱ类分子，其表达水平异常增高与MM肿瘤负荷高、肾功能损害相关，并受机体免疫状态的影响，其是B淋巴细胞与浆细胞肿瘤中仅次于染色体异常的相对危险度最高的指标，具有独立预后意义^[3]。2005年，国际骨髓瘤基金会发现血清β2-MG水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、血小板计数及年龄均为与MM患者生存相关的独立因素，其中β2-MG联合血清白蛋白水平为最简单有效的MM预后分期指标，由此建立了国际分期系统(international staging system，ISS)，即：Ⅰ期为β2-MG水平<3.5 mg/L，白蛋白水平≥3.5 g/dL；Ⅱ期为不符合Ⅰ期与Ⅲ期者；Ⅲ期为β2-MG水平≥5.5 mg/L，ISS Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期MM患者的中位OS期分别为62、44、29个月^[4]。这一分期系统的效能优于DSS。此外，血清乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)水平增高提示MM肿瘤负荷高、增殖活跃，并与髓外或骨外病变相关。Kumar等^[5]对1 038例MM患者进行回顾性研究，研究结果显示2006－2010年间患者接受新药治疗的比例显著高于2001－2005年(89%比29%)，并且差异有统计学意义(P<0.05)；在这2个时间段，伴或不伴LDH水平增高(>正常值上限)的患者中位OS期分别为3.0年与未达到，及1.8年与5.1年(P<0.001)，这项研究结果肯定了LDH水平增高对于提示MM预后不良的意义。

染色体高度不稳定及复杂的遗传学异常均为骨髓瘤细胞的生物学特征，亦为影响MM预后的最主要因素。2001年，Smadja等^[6]利用常规核型分析发现66.3%的MM患者存在核型异常，分为超二倍体与非超二倍体核型异常(亚二倍体、假二倍体及近四倍体)。前者通常以奇数染色体三体(3、5、7、9、11、15、19号染色体三体)为特征，预后相对好；后者常伴免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)H基因重排，预后较差。超二倍体与非超二倍体核型异常MM患者中位OS期分别为33.8个月与12.6个月，二者相比，差异有统计学意义(P<0.001)。既往认为MM患者中，不同时存在超二倍体核型异常与IgH基因重排，但是目前研究发现二者可同时存在，而这一部分患者的预后尚不明确。Kumar等^[7]研究结果显示，在115例伴有IgH基因重排或P53基因缺失的高危MM患者中，有49例同时伴有至少1条染色体三体，这部分患者的预后明显好于不伴三体的高危患者，中位OS期分别为未达到与3.9年，二者相比，差异有统计学意义(P＝0.01)。而Pawlyn等^[8]则认为超二倍体不仅未纠正高危染色体异常患者的预后，反而可促进MM患者发生二次基因突变而使得预后恶化。Chretien等^[9]则提出，不同染色体三体在MM患者预后中起着不同的决定性作用，例如3号染色体三体可克服t(4；14)的不良预后、改善del(17p)的不良预后，而21号染色体三体使得t(4；14)与del(17p)的预后进一步恶化，这些现象的原因有待进一步研究。

IgH基因重排被认为是异常浆细胞形成的原始事件，并且在由MGUS进展至MM的过程中检出率稳定。文献报道，IgH基因重排的荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)检出率约为50%～60%^[6,7]，常见的重排包括t(11；14)、t(4；14)、t(14；16)、t(14；20)及t(6；14)，分别导致细胞周期蛋白(cyclin，CCN)D1，成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)3/MMSET(multiple myeloma SET domain)，C型肌腱膜纤维肉瘤(C-muscu-loaponeurotic fibrosarcoma，c-MAF)，肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物B(v-maf muscu-loaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B，MafB)及CCND3基因的高表达。

MM中t(11；14)的检出率为18%～31%^[7,10,11,12]，这部分患者预后为标危^[13]。An等^[10]认为，伴有t(11；14)的MM患者预后存在异质性，并且与CD20表达水平相关。CD20表达呈阴性的伴有t(11；14)的MM患者无进展生存(progression-free survival，PFS)期与OS期较CD20表达呈阳性的伴有t(11；14)者显著缩短(PFS期：11个月比43个月，P＝0.005；OS期：16.5个月比54.0个月，P＝0.016)^[10]。该研究亦发现，原发性与继发性浆细胞白血病患者的t(11；14)检出率显著高于MM患者(55.5%比23.7%，P<0.001)，同时，t(11；14)与CD56表达水平下调相关^[10]。CD56为浆细胞结合树突状细胞的位点，其表达水平下调有利于MM细胞离开骨髓微环境、进行髓外扩散^[10]。

MM中t(4；14)的检出率约为10%～15%^[13]。该染色体重排导致MMSET高表达，并与13号染色体单倍体核型异常密切相关^[14]。文献报道，硼替佐米可明显改善伴有t(4；14) MM患者的无事件生存(event-free survival，EFS)期(28个月比16个月，P<0.001)与4年OS率(63%比32%，P<0.001)^[15]。El-Ghammaz等^[16]研究结果显示，伴有t(4；14)和/或del(17p)的高危MM患者接受硼替佐米治疗后，PFS率与不伴者类似(69.2%比85.2%，P＝0.263)。而另一方面，伴有t(4；14)和/或del(17p)的高危MM患者接受长春新碱＋多柔比星＋地塞米松(vincristine, doxorubicin and dexamethasone，VAD)方案治疗后PFS率则仍显著低于不伴有者(23.1%比77.8%)，并且差异有统计学意义(P＝0.037)。该研究结果提示，硼替佐米可以纠正伴有t(4；14)和/或del(17p)患者的不良预后。

MM中t(14；16)的检出率为4%～5%^[7,12]，伴有t(14；16)的MM患者较不伴者有预后不良趋势(中位OS期：3.06年比4.40年，P＝0.113)^[17]。在MM相关肾损害患者中，t(14；16)检出率为13.5%，伴或不伴肾损害的t(14；16)患者中位OS期分别为9.3个月与44.2个月，二者相比，差异有统计学意义(P<0.001)^[18]。同时，伴有t(14；16)的MM患者受累血清游离轻链与未受累者血清游离轻链平均比值为458.8(49.0～3 038.1)，较染色体正常者的68.0(1.7～631.7)显著增高，并且差异有统计学意义(P<0.05)^[18]。这提示伴有t(14；16)的MM患者的不良预后与肿瘤负荷、肾损害相关。t(14；20)与t(6；14)在MM患者中的检出率极低，仅各占1.5%与1.2%，但是仍与MM不良预后相关^[19]。

染色体缺失与扩增为MM疾病进展中的继发性遗传学事件，主要包括del(17p)、1号染色体异常、13号染色体异常。del(17p)为影响MM预后最为重要的遗传学异常。初诊MM患者中del(17p)的检出率为6.6%～9.6%^{[12,13,14,15,16,17,18,19,20]}，在复发MM患者中的检出率为17.4%^[12]。并且与IgH基因重排通常发生在浆细胞主克隆不同，del(17p)仅见于一小群浆细胞。IgH重排与del(17p)的FISH检测阳性率≥50.5%在MM患者中的发生率分别为45.6%、4.5%。并且An等^[12]发现，del(17p)的FISH阳性率<50%以下的MM患者，中位OS期为40个月，del(17p)的FISH阳性率≥50%者为16个月，二者相比，差异有统计学意义(P<0.001)。这提示del(17p)异常克隆数量越多，MM患者预后越差。Grzasko等^[11]研究结果显示，伴有del(17p)的MM患者中位PFS期与中位OS期较不伴者显著缩短(中位PFS期：11.7个月比24.0个月，中位OS期：22.9个月比60.5个月)，并且差异均有统计学意义(P<0.000 1)；多因素分析结果显示，del(17p)是影响MM患者OS率的危险因素(HR＝2.900，95%CI：2.100～4.010)。该研究结果进一步证实伴有del(17p)的MM患者预后不良^[11]。

MM患者中常见的1号染色体异常包括1p32缺失与1q21扩增，二者常同时出现，提示MM患者预后不良。Hebraud等^[20]纳入1 195例初诊MM患者进行的研究结果显示，1p32缺失见于7.3%的MM患者，这部分患者的中位PFS期及OS期较不伴者明显缩短(PFS期：14.4个月比33.6个月，OS期：26.7个月比96.8个月)，并且差异均有统计学意义(P<0.001)。多因素分析结果显示，伴有1p32缺失的MM患者经过年龄、治疗方案、β2-MG、del(17p)和t(4；14)调整后的HR为4.07(95%CI：2.67～6.20)，说明1p32缺失是影响MM患者OS率的独立预后不良因素^[20]。Shah等^[21]研究发现，尽管伴有1q21扩增的MM患者应用以硼替佐米、来那度胺为主的诱导治疗缓解率与不伴者类似；但这部分患者接受移植后的长期生存仍不佳，与不伴1q21扩增的患者相比，中位PFS期为2.1年与4.3年，二者相比，差异有统计学意义(P＝0.003)，中位OS期为4.4年与未达到，二者相比，差异亦有统计学意义(P＝0.005)。此外，1q21扩增在3个拷贝数及以上、同时1q21呈阳性细胞占CD138分选浆细胞≥20%的MM患者，可能无法从硼替佐米治疗中获益^[22]。

13q14缺失在MM患者中具有高度重现性，FISH检出率为37.6%^[11]，主要涉及视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)1基因。在Grzasko等^[11]进行的研究中，93.3%的MM患者接受了沙利度胺一线治疗。该研究结果显示，MM患者13q14缺失与t(4；14)、1q21扩增及del(17p)的发生存在正相关关系；此外，13q14缺失亦与β2-MG与血肌酐水平增高、ISSⅢ期呈正相关关系。13q14缺失MM患者的中位PFS期及OS期较无缺失者缩短(PFS期：12.2个月比30.2个月；OS期：33.5个月比62.1个月)，并且差异均有统计学意义(P<0.000 1)^[11]。单独13q14缺失者与13q14缺失合并其他染色体异常的MM患者的中位OS期分别为86.5个月与20.8个月，并且前者的长期生存与染色体正常者相近^[11]。该研究结果提示，沙利度胺有望用于纠正单独13q14缺失MM患者的不良预后。

MYC定位于染色体8q24，MYC重排见于15%的MM患者。Glitza等^[23]研究发现，在23例伴有MYC重排的MM患者中，5例伴有del(13q)，2例伴有del(17p)；MM患者的中位OS期为20.2个月，其中12例表现为或进展为浆细胞白血病和/或髓外浆细胞瘤，这部分患者的中位OS期仅为15.5个月。该研究者认为，MYC重排为MM的高危因素，导致MM患者进展为浆细胞白血病和/或髓外侵犯的风险增高。

目前，有多项研究对MM的基因表达谱(gene expression profiling，GEP)进行研究。Shaughnessy等^[24]对531例初诊MM患者采用Affymetrix U133Plus2.0芯片进行GEP分析，结果发现51个基因高表达伴19个基因低表达(以二者表达量的对数比值大于1.58作为临界值)见于13.1%的MM患者，并且这部分患者的预后不佳，5年EFS率及OS率较其他不伴有基因表达异常者显著缩短(EFS率：18%比60%；OS率：28%比78%)，并且差异均有统计学意义(P<0.001)。多因素分析结果显示，上述基因表达异常对于MM的预后意义独立于ISS与高危IgH重排^[24]。Decaux等^[25]采用单通道的cDNA阵列技术对182例MM患者的基因表达谱进行分析，并在多个中心纳入的921例MM患者中进行验证，从中选出与MM患者生存相关的15个表达异常的基因，以75%为临界值划分危险度，并按照危险度分为高危组(n＝62)和低危组(n＝188)；2组患者3年OS率为47.4%与90.5%，二者相比，差异有统计学意义(P<0.001)；高危组MM患者通常过表达细胞周期调控相关基因，低危组患者通常伴有超二倍体，并且相关基因表达情况相对异质。Kuiper等^[26]发现在初诊及复发MM患者中，92个基因的差异性表达是独立于ISS的MM患者的预后因素。目前，缺乏统一的基因检测芯片为GEP分析应用于MM临床的壁垒。

近年，微小RNA(microRNA，miRNA)在MM中的转录后调节作用被逐步认识，由于其取材简便、稳定性好、组织特异性高，MM相关miRNA有望作为可靠的预后评价指标。Li等^[27]研究结果显示，miRNA-15a/16-1在初诊与复发MM患者中呈低表达，而在健康个体与治疗后缓解的MM患者中呈高表达；与miRNA-15a高表达的患者相比，低表达者PFS期与OS期显著缩短(PFS期：14个月比29个月，OS期：15个月比55个月)，并且差异均有统计学意义(P<0.001)。Hao等^[28]研究结果显示，miRNA-19a低表达是MM患者的独立预后不良因素。此外，miRNA-19a定位于13q31.3，与13q14位置相近，并与13q14缺失呈正相关关系(r＝0.195，P＝0.048)。

骨质破坏为MM的特征表现，应用影像学检查可评价MM肿瘤负荷、空间分布特性，从而反映瘤细胞的生物学特质。Mai等^[29]发现，MM患者局灶性骨质破坏，在MRI上显示全身25个以上与或脊柱7个以上直径大于5 mm的病灶为MM预后高危因素。此外，弥漫性浸润破坏在T1加权成像上呈低信号亦为MM预后高危因素。依据上述2项高危因素建立基于MRI的预后积分系统。以全身MRI检查为例，该研究中无高危因素、伴1项高危因素及伴2项高危因素的MM患者构成比分别为23.6%(38/161)、59.6%(96/161)与16.8%(27/161)，中位PFS期分别为57.5、31.3、23.4个月，中位OS期分别为未达到、86.8个月与55.9个月^[29]。应用MRI进行MM预后评价安全无创，与骨髓遗传学检查相比，不受取材部位的影响，结果稳定性好，具备一定优势。

此外，正电子发射计算机断层显像联合电子计算机X射线断层扫描技术(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)在评价代谢肿瘤体积方面具有独特优势，但是对早期及弥漫性骨质破坏的灵敏度不及MRI。Bartel等^[30]对239例MM患者进行前瞻性分析结果显示，局限性骨质破坏>3个的患者OS率显著短于≤3个者(30个月OS率：73%比90%，P＝0.000 2)。该研究亦发现局限性骨质破坏个数与临床指标，如β2-MG、LDH水平增高及高危GEP存在相关性关系^[30]。

2013年发布的第3版mSMART(Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy)^[13]将MM患者分为3层，定义高危组MM患者伴有t(14；16)、t(14；20)、del(17p)、表达GEP高危标志；中危组t(4；14)、13号染色体缺失、亚二倍体、浆细胞指数≥3%；标危组包括伴有t(11；14)、t(6；14)异常在内的其他所有患者。3组患者构成比分别为20%、20%、60%，中位OS期分别为3年、4～5年、8～10年^[13]。与第2版mSMART^[31]相比，由于硼替佐米可以改善t(4；14)患者的预后^[15,16]，第3版mSMART将t(4；14)移入中危组。此外，由于GEP及浆细胞指数检测价格昂贵、操作繁琐，临床工作中并不推荐。mSMART侧重于评价MM遗传学异常对预后的影响，并推荐伴有t(4；14)的患者采用硼替佐米治疗，具有临床应用价值。但是该分层系统涉及多个位点的FISH检测，并需要同时完善染色体核型分析，检测成本限制了其临床应用。

IMWG对11项临床试验中4 000多例MM患者进行回顾性研究，提出《MM国际分期系统(修订版)》(Revised International Staging System，R-ISS)。按照该系统分期定义，MM患者R-ISSⅠ期为ISSⅠ期不伴LDH水平增高及高危染色体异常，即CD138分选浆细胞FISH检测出现以下任意异常：del(17p)、t(4；14)、t(14；16)；R-ISS Ⅲ期为ISS Ⅲ期并伴有LDH水平增高和(或)高危染色体异常；余下患者则被定义为R-ISS Ⅱ期。这3期MM患者分别占受试者总数的28%(871/3 060)、62%(1 894/3 060)与10%(295/3 060)，中位PFS期分别为66、42、29个月，中位OS期分别为未达到、83个月与43个月。多因素分析结果显示，R-ISS Ⅱ、Ⅲ期MM患者与Ⅰ期患者相比，HR分别为3.59(95%CI：2.68～4.80)，9.64(95%CI：6.24～14.88)^[32]，这3期患者的生存曲线存在显著差异。R-ISS是基于对相关临床试验中纳入MM患者的生存分析而建立的，这部分患者均为初诊，并且年龄较小，与临床实际MM患者群体有所差异，因此R-ISS对于MM的预后意义尚需要进一步验证。Kastritis等^[33]对单中心475例非选择性MM患者应用R-ISS进行分期，研究发现不论在不同年龄段，还是在接受不同治疗的患者中，R-ISS都有较好的分期效果。该研究纳入R-ISSⅠ、Ⅱ、Ⅲ期MM患者分别占受试者总数的18%(86/475)、64%(306/475)与18%(83/475)，中位OS期分别为126、66、29个月^[33]。Tandon等^[34]进行的另一项纳入非选择性MM患者的单中心研究发现，在1 352例可评价初诊MM患者中，R-ISS Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期MM患者分别占受试者总数的17.0%(229/1 352)、69.4%(938/1 352)与13.7%(185/1 352)，中位OS期分别为9.95、5.98、2.58年；在456例复发/难治性MM患者中，R-ISS Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期MM患者分别占受试者总数的22.8%(104/456)、64.5%(294/456)与12.7%(58/456)，中位OS期分别为4.28、1.98、0.84年。R-ISS在国外不同MM患者群体中有较好的预后分层价值，在中国MM患者中的预后分层价值则有待评价。

Zamagni等^[35]将PET-CT骨质破坏处标准摄取值>4.2、ISS Ⅲ期、诱导治疗未达到完全缓解作为MM患者预后不良因素，各计1分。0～3分患者中位PFS期分别为94、44、30、14个月，5年OS率为96%、80%、75%、30%，并且差异均有统计学意义(P＝0.003)。该研究的新颖之处在于首次将影像学指标、临床指标及疗效评价相结合，以分数形式判断预后，从而兼顾对MM患者因素、肿瘤细胞代谢特性及治疗反应的评价，具有一定的合理性，不足在于未考虑到MM遗传学异常对预后的影响。