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• 综述 •
组蛋白去乙酰化酶抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的治疗进展
国际输血及血液学杂志, 2017,40(3) : 246-253. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-419X.2017.03.013
摘要

组蛋白乙酰化，主要由组蛋白乙酰化酶(HAT)与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)催化完成。HAT与HDAC能够调控组蛋白乙酰化/去乙酰化平衡，从而在基因表达调控、DNA复制及修复等过程中起着重要作用，参与多种基因的转录调控，在多种血液系统恶性肿瘤发生、发展中发挥了关键作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)通过抑制HDAC发挥生物学效应。HDACI具有明确的抗肿瘤作用，在实体瘤及血液系统恶性肿瘤的治疗中，尤其在急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、皮肤性T细胞淋巴瘤(CTCL)等血液系统恶性肿瘤的治疗中，取得了较好的疗效。

引用本文: 贾文华, 毛慧, 黄一虹, 等.  组蛋白去乙酰化酶抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的治疗进展 [J] . 国际输血及血液学杂志, 2017, 40(3) : 246-253. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-419X.2017.03.013.
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恶性肿瘤的发生、发展不仅与相关基因表达异常相关，亦与不改变DNA初级序列的表观遗传学调节异常相关。DNA与核小体组蛋白的化学修饰对于基因表达的影响显著[1,2]。组蛋白乙酰化修饰为基因转录调控的重要机制[3]。组蛋白乙酰化主要由组蛋白乙酰化酶(histone acetylase，HAT)与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)催化完成。其中，HDAC为一种能促使乙酰基脱离组蛋白与非组蛋白(转录因子与分子伴侣)的一种调节分子，既能调控肿瘤抑制基因的表达，又能调控参与肿瘤启动与进展的转录因子的活性；而HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基酸残基上，减弱组蛋白与DNA的相互作用，从而激活基因转录及表达水平。组蛋白去乙酰化的异常是由于HDAC的活性与表达水平增高，阻遏肿瘤细胞转化所致。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACI)可以诱导肿瘤细胞周期停滞与诱导分化，导致肿瘤细胞发生凋亡，抑制肿瘤中的新血管生成[4]。抑制肿瘤细胞中HDAC的过表达可以防止肿瘤的发生，因此HDAC已经成为新型抗肿瘤疗法的重要靶点。迄今为止，已有超过20种的HDACI在临床前期研究与临床试验中单独或联合应用于实体瘤及血液系统恶性肿瘤的治疗，并且取得了较好的疗效。笔者现就HDACI在血液系统恶性肿瘤治疗方面的研究进展进行综述如下。

1　组蛋白去乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶抑制剂
1.1　组蛋白去乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶抑制剂简介

乙酰化为蛋白质可逆共价修饰方式之一，其主要作用位点为多肽链上的赖氨酸残基，由HAT与HDAC联合调控。染色质是以核小体为基本组成单位，组蛋白围绕DNA形成核小体，而HAT可引起组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰化后即与DNA分离，使其DNA暴露并与转录因子结合，从而促进基因表达。HDAC能够特异性去除组蛋白氨基端的乙酰基，促进DNA与组蛋白的紧密结合，进而下调转录水平。HDACI能抑制组蛋白去乙酰化，提高其乙酰化水平，从而增强基因的转录活性[5]。

HDAC的本质为金属蛋白酶，具有Zn2＋依赖性。HDAC对机体内遗传物质的调控过程发挥着重要作用，其中包括修饰与改变染色体结构，对基因转录过程及对抑癌基因P53、热休克蛋白(heat shock protein，HSP)90与转录因子信号转导及转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)3等多种细胞因子活性的调节。因此，HDAC是肿瘤发生、发展的关键因子。目前，HDAC被认为是开发抗肿瘤药物最有希望的靶点之一。而HDACI已被证明可抑制肿瘤细胞增殖，阻滞细胞周期，并且诱导肿瘤细胞凋亡[6]。

1.2　组蛋白去乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶抑制剂分类

根据HDAC与酵母Hda1/Rpd3蛋白的同源性、亚细胞定位与酶反应性不同，HDAC分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类HDAC。已报道的HDAC主要有11种，其中，Ⅰ类HDAC包括HDAC1～3、8，Ⅱ类HDAC包括HDAC4～7、9～10，而Ⅳ类HDAC仅包括HDAC11。HDAC作用于组蛋白与微管蛋白、HSP90、P53与β链蛋白等位于细胞核与细胞质中的非组蛋白。组蛋白是HDAC1～3的主要作用靶点，而其他细胞蛋白则是1个或多个的Ⅰ类HDAC与Ⅱ类HDAC的作用靶点[7]。

HDACI可以按照结构类型分为4类：①羧酸类HDACI包括丁酸钠、苯基丁酸化合物AN29与丙戊酸，其中丙戊酸用作抗癫痫药物。②异羟肟酸类HDACI包括曲古霉素(trichostatin，TS)A，伏林司他(vorinostat)，CBHA(m-carboxycinnamic acid bishydroxamide)，LAQ824，贝利司他(belinostat，PXD101)、pyroxamide等。TSA为首个来源于天然产物的HDACI，伏林司他为首个获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准可以用于皮肤性T细胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma，CTCL)临床治疗的制剂[8]。TSA与伏林司他属非选择性HDACI，可同时抑制Ⅰ类及Ⅱ类HDAC[9]。③苯甲酰胺类HDACI包括恩替司他(entinostat，MS-275，SNDX-275)，莫西司他(MGCD0103)与tacedinaline(CI-994)。恩替司他属于选择性HDACI，其对Ⅰ类HDAC的抑制作用强于对Ⅳ类HDAC，而对于HDAC6、HDAC8则几乎没有影响[10]。④环肽类HDACI包括主要有罗米地辛(romidepsin，FK228)，apicidin与环氧肟酸。2009年11月，FDA批准罗米地辛用于治疗CTCL[11]。

2　组蛋白去乙酰化酶抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的作用机制

HDACI抗肿瘤的作用机制主要包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤血管生成等。HDACI可通过抑制HDAC，调控肿瘤转移抑制基因与转移促进基因的表达，阻止肿瘤细胞的浸润与转移，通过诱导肿瘤细胞发生自噬，发挥其抗肿瘤活性[12]。HDACI亦可以降低肿瘤细胞的运动性与迁移能力、增强肿瘤细胞对放、化疗的敏感性、降低肿瘤细胞DNA的自我修复能力等，从而达到抗肿瘤作用。

DNA启动子区域发生过甲基化可导致基因沉默，同时组蛋白去乙酰化引起的染色体结构改变也能够导致基因沉默。DNA甲基转移酶与HDAC的协同作用通过沉默肿瘤细胞内抑癌基因，从而促进肿瘤的发生、发展。Dasmahapatra等[13]发现酪氨酸蛋白激酶受体抑制剂甲磺酸伊马替尼(STI571)可以阻断细胞外信号的内向性传递，从而抑制肿瘤细胞的生长与增殖，若其与HDACI联用可以产生协同作用，相互增强二者诱导肿瘤细胞凋亡的作用。传统的细胞毒性抗肿瘤药物，主要作用机制是损伤肿瘤细胞DNA双链，如通过阻遏DNA的复制等，但是如果DNA与组蛋白结合较密切时，则药物的破坏作用减低，HDACI可促使染色体结构松散，疏松DNA链，使细胞毒性药物能够发挥更大的作用[14]。由于HDACI对造血因子GATA-1、-10的转录抑制作用，可引起血小板减少症等药物相关不良反应[15]。

2.1　急性髓细胞白血病

在急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)中，约70%～90%的APL具有特异性的染色体易位t(15；17)，这也是APL特有的遗传学标志。染色体易位t(15；17)使17号染色体上的维甲酸受体(retinoic acid receptor，RAR)α基因发生断裂，并与15号染色体上的早幼粒细胞白血病(promyelocytic leukemia，PML)基因发生融合，形成PML-RARα融合基因。RARα与核受体辅助抑制因子(nuclear receptor corepressor，N-CoR)，维甲酸/甲状腺受体沉默因子(silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor，SMRT)结合，再结合mSin3A(mammalian Sin3 A)，进而募集HDAC1、2，作用于相应的启动子，抑制基因的转录。药物浓度下的全反式维甲酸(all-trans reinoic acid, ATRA)可与PML-RARα中N-CoR/SMRT/mSin3A/HDAC复合物竞争性结合其中的RARα基因，从而解离转录抑制复合物，使其解除对细胞分化的抑制。HDACI亦能与维甲酸类药物联合使用，可以克服APL对于维甲酸的耐药性，促进APL细胞分化，或者诱导APL细胞凋亡[16]。t(8；21)(q22；q22)为急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)中最常见的染色体易位，该染色体易位后使8q上的ETO融合基因与21q22上的AML1基因交互易位，形成新的融合基因AML1-ETO[17]。融合基因AML1-ETO能与N-CoR相结合。N-CoR、mSina3A、mSin3B与HDAC1可以形成复合体，能够改变染色质结构，通过核受体与共调节蛋白介导基因转录抑制[18]。其次，CD48为自然杀伤(natural killer，NK)细胞激活受体2B4的配体，PML-RARα与AML1-ETO是重要的致癌融合基因，均在AML发病中起重要作用，而PML-RARα与AML1-ETO可特异性下调CD48的表达水平，从而导致NK细胞杀伤作用减低[19]。此过程需要依赖HDAC下调CD48表达水平。PML-RARA与AML1-ETO对CD48表达水平的下调取决于上述相关蛋白对于HDAC的募集，而HDACI可以逆转这种效应，达到AML的缓解[20]。

2.2　骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)主要是因为造血干/祖细胞分化不足、生长抑制及无效造血细胞的克隆性增殖导致的疾病。HDACI具有下调组蛋白去乙酰化调节基因表达水平的作用，从而使DNA与组蛋白之间的相互作用减弱，导致染色质结构松散。另外，HDACI亦可以通过诱导活性氧成分、乙酰化伴侣蛋白发挥作用、调节核因子-κB途径及死亡受体途径的作用来促使恶性MDS细胞凋亡。HDACI可以有效地诱导克隆性增殖细胞的分化，抑制其生长及促进其凋亡，从而达到治疗MDS的目的。此外，HDACI对恶性MDS细胞与转化细胞的毒性作用显著，却不引起正常细胞的死亡，这种选择性毒性作用亦成为其治疗MDS的优势之一[21]。

2.3　多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)发生、发展过程中均存在表观遗传学调节异常，而HDACI对MM的治疗有显著效果。4类HDACI均具有抗MM细胞生长的作用，这表明HDACI可能主要通过影响MM细胞周期与促进凋亡等功能抑制MM细胞生长，并且加速MM细胞死亡[22]。HDACI能够通过促进P21、P53的表达，以及Rb脱磷酸来诱导MM细胞周期阻滞于G1期[23]。部分HDACI亦能通过诱导DNA双链破坏与抗血管生成作用抑制MM细胞的生长[24]。

2.4　淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)中可见HDAC依赖性的基因转录异常，而B细胞淋巴瘤/白血病(B cell lymphoma/ leukemia，BCL)-6是与HDAC相关的转录抑制因子，若淋巴瘤中生发中心的B淋巴细胞高表达BCL-6，在其向浆细胞分化的过程中，可出现表达缺失。BCL-6乙酰化后，募集HDAC的能力减低，促淋巴瘤细胞增殖能力减低。HDACI治疗可导致失活的乙酰化BCL-6积聚，诱发B细胞淋巴瘤细胞周期阻滞与凋亡。同时，HDACI可增加淋巴瘤细胞内的活性氧含量，从而诱导其凋亡[25]。

CD1d与主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ类分子密切相关，具有抗原提呈功能。在套细胞淋巴瘤中，HDAC2与CD1d结合，并且淋巴瘤细胞分泌白细胞介素(interleukin，IL)-10抑制CD1d分子的抗原提呈作用。而HDACI能够通过细胞内与细胞外途径，增强CD1d分子的抗原提呈作用，恢复机体对淋巴瘤细胞的免疫应答[26]。

2.5　急性T淋巴细胞白血病

急性T淋巴细胞白血病(T cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL)中幼稚T淋巴细胞数量增多，患者染色体中可出现相关基因易位，导致转录因子SCL/TAL-1过表达。SCL/TAL-1通过募集含有HDACl的抑制复合物，干扰胸腺细胞分化与存活的重要基因表达，在T-ALL的发生、发展中起着重要的作用[27]。

3　组蛋白去乙酰化酶抑制剂在血液系统恶性肿瘤治疗中的临床应用

多种HDACI被发现可以诱导血液系统恶性肿瘤细胞凋亡。目前，HDACI亦应用于CTCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)，MM，滤泡性淋巴瘤与霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)的临床试验中。临床医师需要根据不同类型的HDACI对不同种类血液系统恶性肿瘤细胞的敏感性及疗效，选用对患者最适用的HDACI。

3.1　伏林司他

CTCL细胞系加入伏林司他后引起组蛋白的高度乙酰化作用，从而导致涉及细胞周期调控、凋亡与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途径的基因表达水平的改变[28]。Olsen等[29]纳入74例CTCL患者的Ⅱ期临床试验中，CTCL患者接受伏林司他治疗，单次口服剂量为400 mg，结果显示CTCL患者缓解率可达约30%(22/74)；对于无明显起效者应用伏林司他亦可减轻淋巴结肿大程度，并且缓解瘙痒症状。伏林司他的治疗相关不良反应大多是非血液系统不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻与疲乏。接受伏林司他治疗的CTCL患者出现了血液学异常表现，如贫血与血小板计数减低[30]。复发/难治性NHL与套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)患者接受伏林司他治疗后的总有效率为27%，证实应用伏林司他治疗MCL具有良好的耐受性与安全性[31]。对B细胞淋巴瘤，伏林司他被证实通过下调核因子-κB活性以增强利妥昔单抗的药物活性[32]。28例新近诊断或复发/难治性惰性NHL患者，以21 d为1个疗程，接受伏林司他治疗，剂量为200 mg，2次/d，连续服用1～14 d，休息7 d，其中第1天联合应用利妥昔单抗375 mg/m2，此治疗方案持续至患者疾病进展(progressive disease，PD)或存在不可耐受的药物相关不良反应。治疗后患者的总缓解率为46%(13/28)，中位无进展生存期为17.8个月[33]。

3.2　罗米地辛

罗米地辛于2009年11月获得FDA批准用于CTCL的治疗，2011年FDA增加了罗米地辛的适应证，批准其用于PTCL的治疗[34]。罗米地辛来源于紫色素杆菌的双环四肽，进入细胞后被谷胱甘肽转化成还原型罗米地辛，其与Zn2＋结合后发挥抗肿瘤效应。罗米地辛对T细胞淋巴瘤(T cell lymphoma，TCL)，慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)与AML疗效确切，对CTCL与复发性TCL亦有较好的疗效，并且患者耐受性较好。罗米地辛对Ⅰ类与Ⅱ类HDAC均具有抑制作用[35]，亦具有多种调节作用，包括诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞等，并在涉及伴侣蛋白HSP90与HSP70与转录因子如c-MYC与P53信号通路中起着关键作用。Piekarz等[36]报道了71例复发/难治性或进展期CTCL患者，接受罗米地辛治疗后客观缓解率(objective response rate，ORR)为34%(24/71)，其中4例患者获得完全缓解(complete response，CR)与20例患者部分缓解(partial response，PR)，中位缓解持续时间为13.7个月。Whittaker等[37]报道了96例CTCL患者于第1、8、15天，接受罗米地辛14 mg/m2静脉注射，以4周为1个疗程，共计6个疗程。治疗后患者ORR为34%(33/96)，6例患者获得CR(6%)及27例获得PR(28%)，中位反应期超过1年；药物相关不良反应包括粒细胞、血小板计数减低与感染等。Coiffier等[38,39]采用罗米地辛对130例复发/难治性PTCL患者进行治疗的Ⅱ期临床试验结果显示，治疗后患者ORR为25%(33/130)，中位反应期为28个月。Lunning等[40]将来那度胺(lenalidomide)联合罗米地辛应用于19例B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤及MM患者的治疗，研究结果显示2例患者获得CR，5例获得PR。罗米地辛联合异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷(ifosfamide, carboplatin and etoposide，ICE)方案用于治疗7例PTCL患者，治疗后5例患者获得CR[41]。极光激酶抑制剂alisertib联合环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松(cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone，CHOP)方案治疗35例DLBCL，MCL，PTCL，伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)患者，治疗后患者的CR率为51%，PR率为17%[42]。

3.3　贝利司他

贝利司他是一种非选择性HDACI，可同时抑制Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类HDAC。Foss等[43]报道了53例接受平均3～4种既往治疗方案的复发/难治性NHL患者接受贝利司他治疗的Ⅱ期临床试验结果，研究中贝利司他剂量为1 000 mg/m2，于治疗第1～5天给药，以21 d为1个治疗周期。该研究结果显示治疗后24例PTCL患者中，2例获得CR，4例获得PR，ORR为25%(6/24)，中位缓解时间为109 d，4例病情稳定(stable disease，SD)，8例PD，6例病例缺失(not evaluated，NE)。29例CTCL患者中，3例获得CR，1例获得PR，ORR为13.8%，中位缓解时间为83 d，10例SD，12例PD，3例NE。3级药物相关不良反应包括血液系统不良反应，如白细胞与血小板计数减低，其他不良反应包括发热、头晕、皮肤瘙痒、皮疹/红斑与水肿。O′Connor等[44]报道了贝利司他治疗复发/难治性PTCL的Ⅱ期临床试验结果，研究纳入的疾病种类还包括血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL)，间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase)＋/ALK－间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)，肝脾T细胞淋巴瘤与肠病相关T细胞淋巴瘤等，纳入研究对象共计120例，研究结果显示患者接受贝利司他治疗后，CR率为10.8%(13/120)，PR率为15%(18/120)，18例患者SD，47例PD，24例NE；ORR为25.8%(31/120)，中位持续缓解时间为13.6个月，其中中位持续缓解时间最长达到29.4个月。贝利司他治疗常见的3～4级血液系统不良反应为是贫血、白细胞与血小板计数减低，非血液系统不良反应包括疲劳、呼吸困难与肺炎[44]。贝利司他联合硼替佐米应用于MCL细胞系，可观察到贝利司他增强硼替佐米对MCL细胞的破坏，而不影响正常细胞的生长[45]。有研究发现在DLBCL与PTCL动物模型和细胞株实验中，贝利司他联合应用地西他滨在体内、外均观察到药物协同抗肿瘤作用[46]。

3.4　帕比司他

帕比司他(LH-589)是一种羟肟酸与非选择性HDAC抑制剂，其脱乙酰活性较高。帕比司他对于CTCL、AML、MM、慢性髓细胞白血病与HL等，以及复发/难治性DLBCL有一定疗效。San-Miguel等[47]将帕比司他与硼替佐米、地塞米松联合用于既往接受至少2种治疗方案(包括硼替佐米与一种免疫调节药物)治疗失败的MM患者，768例MM患者随机给予帕比司他＋硼替佐米＋地塞米松方案或安慰剂＋硼替佐米＋地塞米松方案予以治疗，分别作为帕比司他组与安慰剂组。该研究结果显示，与安慰剂组相比，帕比司他组患者的无进展中位生存期显著延长，分别为11.99个月(10.33～12.94个月)和8.08个月(7.56～9.23个月)，并且差异有统计学意义(P<0.000 1)；帕比司他组患者的中位总生存期为33.64个月，安慰剂组为30.39个月，二者相比，差异无统计学意义(P＝0.26)。129例接受自体造血干细胞移植术后复发/难治性HL患者经帕比司他治疗后，35例获得客观缓解，ORR为27%(35/129)，71例SD，14例PD，9例NE，其中30例获得PR(23%，30/129)，5例获得CR(4%，5/129)，中位复发时间(time to recurrence，TTR)为2.3个月，中位缓解持续时间(duration of response，DOR)为6.9个月，而中位无进展生存期(progression free survival，PFS)为6.1个月[48]。

3.5　恩替司他

恩替司他是一种具有高生物利用度的口服HDACI制剂，靶向作用于Ⅰ类与Ⅳ类HDAC。在关于AML与TCL细胞系的临床前模型研究结果显示，恩替诺特能下调BCL-2、-xL的表达水平，诱导P21蛋白依赖的血液系统恶性肿瘤细胞发生细胞周期阻滞与凋亡，并且能够增高活性氧的水平[49]。恩替司他可以上调T淋巴细胞中肿瘤坏死因子超家族成员(tumor necrosis factor superfamily number，TNFSF)4/OX40L的水平，从而改变肿瘤存活、增殖的微环境[50]。在体内，恩替司他能增强耐药细胞株对于利妥昔单抗的敏感性，增强其抗肿瘤活性，这种效应可能是基于恩替司他上调生发中心B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤(germinal center B-cell like diffuse large B cell lymphoma，GCB-DLBCL)或活化B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤(activated B cell like diffuse large B cell lymphoma，ABC-DLBCL)细胞的4次跨膜蛋白亚型A(membrane-spanning 4-domains subfamily A，MS4A)1基因/CD20蛋白表达水平[51]。Abbas和Dutta[52]对于侵袭性B细胞淋巴瘤细胞系的研究结果表明，恩替司他可能通过下调P21的转录调控因子E2F1的表达水平，引发P21基因表达水平的上调。血液系统恶性肿瘤应用恩替司他的最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)Ⅰ期临床试验结果显示，恩替司他引发的恶心、呕吐反应呈剂量依赖性，其MTD为10 mg/(m2·d)[53]。恩替司他的优点还包括：半衰期长，更易安排给药时间与剂量；安全性更高，适合与其他细胞毒性药物或靶向药物(利妥昔单抗)联合应用[51]。

3.6　西达本胺

西达本胺是苯甲酰胺型HDACI，对HDAC1～3、10均有抑制作用，其主要通过作用于血液系统恶性肿瘤细胞，诱导其生长停滞，甚至凋亡，激活NK细胞与CD8＋细胞毒性T淋巴细胞介导的细胞免疫，以及逆转上皮-间质转化与血液系统恶性肿瘤细胞耐药性来发挥抗血液系统恶性肿瘤作用[54,55]。Dong等[56]对实体瘤与淋巴瘤患者应用西达本胺进行Ⅰ期临床试验，选择多个剂量(剂量范围为5～50 mg)，初始给药方案在6周内连续4周，2～3次/周给药，试验结果显示西达本胺剂量依赖性不良反应主要为胃、肠道反应，患者均出现3级腹泻、呕吐。Shi等[57]纳入79例复发/难治性PTCL患者进行Ⅱ期临床试验，研究结果显示复发/难治性PTCL患者接受西达本胺治疗后，ORR为29%(23/79)，其中11例患者获得CR(14%，11/79)，12例获得PR(15%，12/79)，10例SD，31例PD，15例NE。中位反应期为9.9个月；其3～4级药物相关不良反应为血小板、白细胞、粒细胞计数减低及心电图QT间期延长，其他不良反应还包括乳酸性酸中毒、心源性猝死与肠血管血栓。西达本胺于2015年在中国被国家食品药品监督管理总局批准用于治疗复发/难治性PTCL。

4　组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合其他药物在血液系统恶性肿瘤中的应用

单药应用方面，伏林司他是用于治疗复发/难治性CTCL的HDACI。罗米地辛可以使CTCL与PTCL患者获得较好的缓解率，但是亦会出现严重的药物相关不良反应，特别是在应用罗米地辛治疗PTCL的临床试验中，严重的药物相关不良反应发生率高达40%～77%；在各项临床试验中，由于药物相关不良反应退出临床试验的患者超过15%[58,59]。因此，应用罗米地辛治疗血液系统恶性肿瘤虽然有可能获得较好的疗效，但是药物相关不良反应的发生率亦较高。贝利司他是主要针对PTCL的治疗用药。西达本胺对淋巴瘤，尤其是对T细胞淋巴瘤有较好的疗效。帕比司他的应用范围较广，在CTCL、AML、MM、慢性髓细胞白血病与HL、复发/难治性DLBCL等疾病中均有应用。

目前，HDACI与其他药物的联合应用的临床研究在血液系统恶性肿瘤中进展较快，包括AML、MM等。伏林司他联合其他药物治疗AML的2项临床试验均取得了良好的疗效。一项关于AML的Ⅱ期临床试验中采用伏林司他联合阿糖胞苷、伊达比星的疗法，研究共纳入75例AML患者，研究结果显示患者治疗后64例患者获得缓解，缓解率为85%(64/75)，特别是对于存在Fms样酪氨酸激酶(Fms-like tyrosine kinase，FLT)3突变的AML患者，CR率甚至达到100%[60]。Kirschbaum等[61]应用伏林司他联合地西他滨疗法治疗AML的另一项临床试验结果显示，该研究纳入的50例AML患者中，治疗后8例患者获得CR，2例患者PR，缓解率为20%(10/50)，其余患者无效。但是，另有研究结果显示，当恩替司他联合甲基转移酶抑制剂5-azacytidine治疗髓细胞白血病时，患者中位生存期及反应率并未获得提高，并且药物相关不良反应较多，故不推荐5-azacytidine与恩替司他联合治疗髓细胞白血病[62]。细胞毒性药物硼替佐米或地塞米松分别联合伏林司他、帕比司他与罗米地辛治疗MM的多项临床试验均获得较好的疗效[63,64]。此外，应用伏林司他联合硼替佐米治疗复发/难治性MM患者的临床试验结果显示，治疗后患者ORR分别为42%(9/21)，与伏林司他单药疗法(10%)相比显著增高，并且差异有统计学意义(P<0.05)；并且患者对药物耐受性均较好[65]。应用帕比司他联合硼替佐米治疗MM的临床试验结果显示，治疗后患者缓解率达76.3%(45/59)[66]。2015年2月23日，美国FDA批准抗癌新药帕比司他联合硼替佐米与地塞米松应用于既往接受至少2种治疗方案失败的MM患者，帕比司他成为应用于治疗MM的首个HDACI，该药的表观遗传学活性，可能有助于恢复MM细胞的功能[67]。

5　小结

综上所述，作为一类新型的抗血液系统恶性肿瘤的药物，HDACI比传统的细胞毒性抗肿瘤药物具有明显的优势，而且采用联合用药通常比单一药物具有更佳的治疗效果与更少的不良反应。在HDACI应用过程中，其禁忌证与对某种特定血液系统恶性肿瘤的疗效暂无研究数据支持，随着对各种HDACI的抗血液系统恶性肿瘤作用研究的深入，我们需要逐步明确不同类型的HDACI在某特定血液系统恶性肿瘤中的应用的疗效、禁忌证、并发症等，以指导HDACI应用于血液系统恶性肿瘤的临床治疗。

利益冲突
利益冲突

无

6　参考文献
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