造血干细胞移植(HSCT)是目前治疗恶性血液系统疾病的一种有效方法，然而由于HSCT伴随着巨大风险，使评价其疗效的方法在国际上备受关注。其中，健康相关生存质量(HRQOL)是国内外广泛认可的一种多维度健康状况评价体系，其能从"提高患者的生存质量"这一根本治疗目的上评价HSCT疗效的优劣。目前，HRQOL的衡量工具，主要有《儿童生存质量测定量表(PedsQL)4.0》《简明健康调查问卷(SF-36)量表》和《癌症治疗功能评价系统骨髓移植生存质量评价量表(FACT-BMT)》等。影响HSCT后HRQOL的主要因素有年龄、性别、预处理方案、移植类型、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)等。笔者拟就接受HSCT后患者HRQOL的研究进展阐述如下。
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造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)能够重建接受清髓性化疗后患者的造血系统和免疫系统，缓解甚至治愈恶性血液系统疾病，达到患者长期生存的目标，目前已被广泛应用于治疗恶性和部分非恶性血液系统疾病。然而，HSCT往往伴有诸多急性并发症，以及骨质疏松、器官毒性、感染、不孕等晚期并发症，甚至会出现严重的慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，cGVHD)，这对于患者移植后的生存质量往往有不利影响。为了改善移植后患者的生存质量，需要使用有效的生存质量评价体系指导临床采取更加合理的治疗方案。健康相关生存质量(health-related quality of life，HRQOL)是一个多维度的健康状况评价体系，包含生理状态(physical functioning)、心理状态(emotional functioning)、社会功能状态(social functioning)、角色功能状态(role functioning)和总体健康状态(overall HRQOL)5个方面，常用于评估癌症患者的疗效及预后。目前，HRQOL对于指导临床治疗的重要性已得到广泛认可，其可以真实地反映患者接受治疗后的生活状况，为临床医师提供除总体生存率、治疗相关死亡率等客观指标之外，更加全面的患者生存状况信息。国内外已有大量文献针对HSCT后患者的HRQOL评估进行报道，现将其最新研究进展阐述如下。
1993年，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)将生活质量定义为，个体在其所处的文化和风俗习惯背景下，由生存的标准，理想、追求的目标所决定的对自身目前社会地位及生存状况的认知和满意程度。而早在1948年，WHO即对HRQOL进行了定义，HRQOL是指患者对于疾病和治疗对其生活的影响的一种认知，这一评价指标包含多个维度，主要涵盖生理(physical)、心理(psychological)、社会(social)3个方面。目前，HRQOL是从生理状态、心理状态、社会功能状态、角色功能状态和总体健康状态5个方面，综合评价患者健康状态的一种模式，其可以反映健康状态对生存质量的影响。
HRQOL这一概念最初来源于抗肿瘤药物疗效的评估体系，对指导临床治疗方案的选择帮助很大。此后研究者将患者自我评价(patient-reported outcomes)引入HRQOL的调查问卷，这不仅规范了HRQOL的评价方式，而且帮助临床医师完整地掌握患者的健康状况，促进了医师与患者之间的沟通，有助于患者更好的实现自我期待的"好生活"。
《儿童生存质量测定量表》(Pediatric Quality of Life Inventory Measurement Models，PedsQL)4.0为评价2～18岁慢性病患儿HRQOL的一种有效且可靠的量表，目前已经广泛用于评价接受HSCT后患儿的HRQOL[1]。PedsQL 4.0最初用于评价儿童的疼痛和机体功能状况。经过不断地优化和补充，逐渐成为针对WHO所定义的核心健康维度进行评价的综合量表。该量表包含《儿童自评量表》和《家长代评量表》2种形式，根据儿童不同的年龄阶段设计相应的问题及选项。《儿童自评量表》分为5～7、6～12和13～18岁3种，《家长代评量表》分为2～4岁(学步期儿童)、5～7岁(幼儿)、6～12岁(儿童)和13～18岁(青少年)4种。每种量表均包含23个项目，分别评价患儿身体机能(8个项目)、情感状况(5个项目)、社会功能(5个项目)和学校表现(5个项目)，这4个方面的评分分别累加后的评分，可以用于评价躯体健康状况(等同于身体机能)，社会心理健康状况(包括情感状况、社会功能和学校表现)，以及总体生存质量3个方面的情况。PedsQS4.0的总评分为0～100分，评分越高，表示患儿生存质量越好[2]。
美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)建议采用《简明健康调查问卷(36-Item Short-Form Health Survey, SF-36)量表》和《癌症治疗功能评价系统骨髓移植生存质量评价量表》(Functional Assessment of Cancer Therapy-Bone Marrow Transplantation，FACT-BMT)作为评估成年患者接受移植后HRQOL的标准量表[3]。现将这几种常用标准量表介绍如下。
《SF-36量表》是美国波士顿健康研究所研制的健康调查问卷，被广泛应用于普通人群的HRQOL测定、临床试验效果评价，以及卫生政策评估等领域。《SF-36量表》从生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能及精神健康8个方面全面概括了被调查者的生存质量[4]。根据以上8个方面的评分可综合评价被调查者的总体生存质量，其中躯体健康状况包括生理机能、生理职能、躯体疼痛和一般健康状况；社会心理健康状况包括精力、社会功能、情感职能和精神健康[5]。除此而外，《SF-36量表》还包含另一项健康指标：健康变化(health transition)，用于反映被调查者对于自调查之日起过去1年，对自身健康状况总体变化的主观感受。
《FACT量表》体系是由美国芝加哥Rush-Presbyterian-St.Luke医学中心研制，用于评价癌症治疗功能的系统[6]。设计该量表体系的初衷是评估癌症治疗对于患者生存质量的4个主要方面的影响，即躯体状况、社会/家庭状况、情感状况及机体功能状况。随着时间的推移，该量表内容得到不断地优化，但是设计的重心始终着眼于评价患者的价值观和自我感受。该评价系统包含共性部分和特异性部分两大模块，共性部分是普适性地测量癌症患者生存质量的量表群，特异性部分是根据不同的癌症种类设计的特定癌症子量表群。FACT-BMT(第4版)包括《癌症治疗功能评价通用量表》(Functional Assessment of Cancer Therapy-General，FACT-G)和FACT-BMT 2个部分，由50个项目构成。FACT-G包含躯体状况(7个项目)、社会/家庭状况(7个项目)、情感状况(6个项目)、功能状况(7个项目)4个部分，共27个项目。FACT-BMT用于评价骨髓移植患者生存质量相关状况，包含23个项目。每个项目均分为0～4级的5个等级，分别表示患者受到该项目的影响程度由轻至重，每1个等级有不同的权重，根据权重计算各项目的评分，并且相加得到各部分的总评分，总评分越高，表示患者该部分的生存质量越好。
生理状态反应个人体能和活力的状态，许多研究者均发现患者接受HSCT后生理状态会经历一个先下降，然后逐渐恢复的过程。Pidala等[7]对既往研究成年患者接受HSCT后HRQOL的文献进行Meta分析的结果显示，移植前患者的生理状态低于健康人群平均水平，并且移植后持续下降，于移植后30～100 d下降到最低值，之后逐渐恢复，并在移植后1年恢复至移植前水平。Oberg等[8]前瞻性地研究80例患有恶性或非恶性血液疾病患儿接受HSCT后的HRQOL的研究结果显示，约33.3%(27/80)患儿在HSCT后100～180 d内生理状态下降，其中非恶性血液疾病患儿的生理状态较恶性血液病患儿好，HSCT后2年生理状态能基本达到健康儿童水平。同样，Grulke等[9]研究结果也显示，在HSCT后1年患者的HRQOL能基本恢复至移植前水平。该作者对33篇运用欧洲癌症研究和治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer)开发的《生存质量核心问卷(Quality of Life Questionnaire Core 30，QLQ-C30)量表》评估接受自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation，auto-HSCT)或异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)后患者HRQOL的文献进行了分析，共计涉及2 800例患者，分析结果显示患者接受HSCT后生理状态的恢复在QLQ-C30各个评价模块中最为显著，移植3年后，生理状态评分最高(86分)，其他状态评分约为75分。另有学者通过前瞻性队列研究对HSCT后长期生存的恶性或者非恶性血液病患者进行了HRQOL评估，研究结果显示患者移植后经过3～5年的恢复过程，长期生存者的生理状态与健康人群无差异[10,11]。然而，Andrykowski等[12]对来自40个移植中心的662例接受HSCT后长期生存(平均生存时间为7年)的患者进行了HRQOL评估，研究结果显示，这些患者的生理状态比健康人群差。综上所述，大多数研究结果支持患者接受HSCT后，生理状态会经历先下降后上升的过程，而HSCT后长期生存患者的生理状态能恢复至健康人群水平。
心理状态主要指情绪反应和认知功能的评价。多项研究结果显示，患者接受HSCT后心理状态较移植前无明显改变或者有所提高[7,8,9,13]，造成该结果的原因可能是患者认为接受HSCT是新生活的开始，或者是重获新生。Gupta等[14]对64例接受减低强度预处理(reduced intensity conditioning，RIC)和51例清髓性预处理(myeloablative conditioning，MAC)后行HSCT患者的HRQOL进行对比，结果显示所有患者接受HSCT前、后心理状态均没有明显改变。Chang等[15]进行的前瞻性队列研究结果显示，在患者接受HSCT后12个月内神经认知功能不断提高，并且该研究人员推测神经认知功能在移植后18个月时会得到进一步的改善。一项纳入109例接受HSCT超过20年的地中海贫血患者的回顾性调查结果显示，接受HSCT治疗者长期情感状况较接受传统治疗者更好[13]。但是也有研究结果显示，接受auto-HSCT患者在移植后90 d精神健康评分较移植前有所升高，然而接受allo-HSCT者的精神健康评分降低[16]。El-Jawahri等[17,18]前瞻性地研究了93例接受auto-HSCT或allo-HSCT患者的HRQOL，结果显示HSCT后6个月，在可评估的67例患者中，28.4%(19/67)患者出现创伤后应激障碍，43.3%(29/67)患者出现抑郁症状。另有一项法国的队列研究指出，接受HSCT的白血病患儿的长期心理状态评分较健康对照人群低[19]。综合大多数研究结果，患者接受HSCT后的心理状态较移植前有所提高，但长期存活者心理状态仍较健康人群低。
社会功能状态指人与社会的交互过程中，对社会的适应能力。对于患者接受HSCT后的早期社会功能状态的改变，各项研究得出的结论不尽相同[7]。Oberg等[8]采用《PedsQL 4.0量表》追踪了80例恶性或者非恶性血液病患儿接受HSCT后2年内HRQOL的变化，研究结果显示，移植前年龄<8岁的患儿较年龄≥8岁者的社会功能状态差，但是在2年的研究过程中，患儿的社会功能状态与健康儿童没有差异。Grulke等[9]进行的Meta分析研究结果显示，患者接受HSCT后1年内社会功能状态经历一个先下降后上升的过程，在移植至少1年以后，社会功能状态评分较移植前上升10分。一项纳入9个研究中心共计427例患者的前瞻性研究结果显示，合并有多项并发症者较未合并并发症者的社会功能状态更差[20]。对于患者接受HSCT后长期社会功能状态的改变，Andrykowski等[12]的回顾性分析结果显示，接受HSCT后长期生存患者的社会功能状态仍然较健康人群差。因此，患者接受HSCT后短期的社会功能状态与移植前相近或者有所提高，但是长期的社会功能状态低于健康人群。
角色功能状态主要用于评价生理和心理问题对职能的影响，许多学者均发现患者接受HSCT后的角色功能状态先下降后逐渐恢复。Pidala等[7]的Meta分析研究结果显示，患者接受HSCT后，其角色功能状态立刻下降，之后随着时间的推移而逐渐恢复，尤其是从基线时间到移植后90 d，患者的角色功能状态、工作能力和家庭事务处理能力等均出现了不同程度的下降，直至HSCT后1年，其角色功能状态才能基本恢复到移植前的水平。Grulke等[9]的回顾性研究结果显示，患者角色功能状态恢复最主要的时间段为HSCT后1年内。Syrjala等[11]在美国干细胞移植学术中心进行的纳入319例接受HSCT的白血病或者淋巴瘤成年患者的前瞻性、纵向、队列研究结果显示，263例患病前有外出工作史的患者中，20%(53/263)患者在HSCT后1年重返工作岗位(全职工作)，而HSCT后5年工作率达到34%(113/263)，其中生存时间>5年，且无复发者，有84%(221/263)重返工作岗位。另有研究者对312例接受auto-HSCT或者allo-HSCT患者进行了长期随访，随访时间点分别为移植后6个月，1、2和3年，结果显示HSCT后6个月时，44%(137/312)患者重新工作(包括全职工作和兼职工作)，移植后1、2和3年时，重返工作岗位的患者分别占66%(206/312)、74%(231/312)和76%(237/312)[21]。综合大多数研究结果可知，HSCT后早期患者角色功能状态有所下降，之后逐渐恢复到移植前的水平，长期生存者中50%以上能重返工作岗位或重回学校求学。
大多数研究对于接受HSCT患者的总体健康状态的调查都得出了相似的结果，即接受HSCT患者的各项HRQOL评分在移植后1年内均有所降低，在移植后30 d达到最低值，此后均有小幅度的提升[7,13,14,16,21]。Grulke等[9]报道，接受HSCT患者在移植1年后，总体健康状态能恢复到移植前的水平，而情绪低落、呼吸困难及失眠症状在移植后一直存在，并且低于健康人群的QLQ-C30评分。另外，Terrin等[22]通过联合模型(joint models)的方法对儿童患者移植后HRQOL的变化轨迹进行了分析，结果显示患儿总体健康状态在移植后45 d内有所降低，此后逐渐恢复，并且移植后1年内总体健康状态的变化轨迹对移植相关死亡时间有预测意义。La等[13]则报道，对于接受HSCT的地中海贫血患者，其移植后的总体健康状态和健康人群没有差异；并且与接受传统治疗的患者相比，接受HSCT者的生活质量更好。Syrjala等[11]通过前瞻性队列研究发现，总体健康状态的恢复时间为移植后1～5年。由上可知，接受HSCT患者的总体健康状态在移植后也存在一个先下降后恢复的过程。
多项研究结果证实，年龄越小的患者，接受HSCT后HRQOL越好[8,13,23]。Oberg等[8]发现，患者接受HSCT时的年龄越小，情绪问题越少。La等[13]的研究也得出了类似的结果，该作者发现接受HSCT时年龄越小，长期HRQOL越高。这可能因为儿童患者的脏器受到铁过载等的损伤风险较小，所以儿童患者的脏器基础状况较成年患者好，而且发生GVHD的风险也相对较小。就年龄而言，中年患者(41～59岁)与青年患者(18～40岁)和老年患者(≥60岁)相比，HRQOL评分最低[23]。这提示，为了获得更好的移植后HRQOL，患者应尽早接受HSCT。
多项研究结果显示，患者移植后的HRQOL与性别也有一定的关系[24,25]。Mo等[24]报道，接受HSCT女性患者的移植后精神健康评分低于男性患者。Cohen等[25]研究结果也显示，接受HSCT的男性患者比女性患者的疲劳程度更低，而且粒细胞缺乏的症状也较轻。因此，医护人员应对女性患者移植前、后的HRQOL给予更多的关注。
RIC和MAC方案是目前最常用的2种HSCT前预处理方案。Gupta等[14]报道，RIC组(n＝64)患者移植后30 d的躯体功能状况评分高于MAC组(n＝51)，但是从移植后100 d开始，RIC组患者出现了认知功能的下降，这可能与RIC组患者平均年龄较MAC组大有关(59岁比41岁，P<0.000 1)。接受RIC预处理方案的患者移植后，总体躯体功能状况评分较接受MAC预处理方案者更高[8]。除此之外，在allo-HSCT的患者中，预处理方案使用白消安者，移植后的躯体功能状况明显较未使用白消安者差，这可能与白消安引起的慢性肺部疾病有关[21]。另有研究结果表明，接受RIC预处理方案的患者移植后，总体生存质量与接受MAC预处理方案者相似，但是后者恢复到基线水平的速度更快[26]。
已有大量研究结果证明，cGVHD为HSCT后患者HRQOL最不利的影响因素[27]。Mo等[26]发现，cGVHD的严重程度对患者HSCT后HRQOL有显著影响，重度cGVHD患者的HRQOL评分明显低于轻、中度cGVHD者；在中度cGVHD患者中，合并多脏器功能异常和严重的脏器损伤者，躯体功能状况评价更差。HSCT后发生cGVHD患儿的躯体功能状况评分也明显下降[8]。此外，合并多种cGVHD症状患者的HRQOL评分低于单一cGVHD症状者[19]。上述结果说明，cGVHD的症状越严重，患者HSCT后HRQOL越差。同健康人群标准评分结果相比，cGVHD患者的SF-36评分在总体躯体功能状况和生理角色方面评分各低了10分，其他评分模块的评分也降低了4～10分[26]。Wong等[21]研究结果显示，HSCT后cGVHD患者的心理状况评分，较未发生cGVHD者降低7%，躯体功能状况评分降低11%。中度或者重度cGVHD患者的躯体功能状况评分，同系统性硬化症、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等慢性病的躯体功能状况评分相似，而较糖尿病、原发性高血压、慢性肺部疾病等慢性病的躯体功能状况评分差。对于地中海贫血患者，HSCT后发生cGVHD患者有明显的躯体功能障碍，相反，未发生cGVHD者长期的情感状况甚至较健康人群更好[13]。因此，采取有效的预防cGVHD措施，以及采用cGVHD发生率低的移植方案，是改善移植后HRQOL的重要措施之一。
Sirilla等[16]对159例接受HSCT患者的移植后HRQOL研究的结果显示，auto-HSCT的HRQOL评分最高，其移植后90 d的精神状况评分升高，相反，接受allo-HSCT和其他移植方案患者却有所降低。Wong等[21]比较了312例接受auto-HSCT或者allo-HSCT患者的移植后HRQOL，结果显示allo-HSCT患者的躯体功能状况评分和心理健康状况评分较auto-HSCT者差，并且差异有统计学意义(P<0.05)。对于这2种移植类型而言，接受allo-HSCT患者的移植后1年内重回工作岗位的比例较低，而其最大阻力来源于较差的健康状况[28]。
研究表明，可耐受的、安全的体育锻炼有助于提高患者接受HSCT后的HRQOL[29]。并且，在接受HSCT前或移植结束近期，开始适当的体育锻炼最为有效。研究者建议，适当的有氧锻炼和抗阻训练对接受HSCT的患者是可行且有利的[29]。然而，体育锻炼开始的具体时间、周期和强度仍不明确，还需进一步研究确定。非药物治疗，例如规律的体育锻炼有积极的治疗意义。Fiuza-Luces等[30]发现，规律的体育锻炼可以增强患者机体的耐力、供氧能力及肌肉力量，改善躯体功能状况，使治疗或疾病所致疼痛感减低、压力减弱、好斗行为也有所减少。由此可见，体育锻炼可能减缓虚弱患者或者严重免疫抑制患者(cGVHD患者)躯体功能的下降，从而从躯体功能状况方面改善患者的生存质量。
Mo等[31]报道，供、受者之间人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)不相合不影响患者的移植后HRQOL。然而，高鑫[32]研究结果显示，在接受脐血移植(umbilical cord blood transplantation，UCBT)患者中，脐血HLA相合度越高的患者移植后的HRQOL评分越高。这2项研究结果的差异可能来源于移植方案的不同，关于HLA相合度是否会影响患者的移植后HRQOL，仍需更多、更大样本量的研究证实。另有研究结果显示，接受HSCT后独自生活的患者的HRQOL显著低于与亲属共同生活者[13]。因此，建议移植后患者应与亲属共同生活，一方面降低患者的孤独感，另一方面更好地给予患者适当的照顾，及时掌握患者的生活状况。此外，Wong等[21]研究结果显示，在接受auto-HSCT的患者中，较低的受教育程度同较差的心理状况、社会功能状况和精神状况有关。
HSCT已广泛应用于恶性血液疾病和部分非恶性血液疾病的治疗，HRQOL也已成为评价HSCT方案疗效和判断预后的重要指标。总体而言，患者接受HSCT后30～100 d的HRQOL最差，此后其HRQOL各方面均有所改善，直至移植后1年HRQOL基本恢复移植前水平，并且随着生存时间的延长而趋于更佳。这提示，医护人员应重点关注患者在移植后30～100 d的治疗和护理。
因为cGVHD是影响患者HSCT后HRQOL最不利的因素，所以积极有效的预防和治疗cGVHD的方案亟待研究。采用cGVHD发生率低的HSCT方案是实现更好的移植后HRQOL的重要途径。UCBT由于脐血采集方便、病毒感染率低、免疫原性弱，以及对供、受者之间的HLA相合度要求不高等优点，越来越广泛地应用于儿童及成年人的血液病治疗之中[33]。UCBT后GVHD，尤其是cGVHD发生率低，抗白血病效应好，移植后长期存活的患者重返学校求学、重回工作岗位工作，以及摆脱免疫抑制治疗的比例显著高于其他移植方案者[34]，这提示接受UCBT的长期生存患者可能较其他HSCT方案有更好的HRQOL。目前，对于UCBT后患者的HRQOL尚缺乏系统性研究，相关的临床研究亟待进行。
综上所述，HSCT后对患者密切地监督及多学科的随访和干预，包括对cGVHD的预防和积极地处理、适当的体育锻炼、针对患者不同的需求给予针对性的心理干预等，有利于改善患者的移植后HRQOL。如何提高患者HSCT后HRQOL，以及最终使患者回归健康人群的生活，将是全体移植工作者的最终目标。
无
