黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤是B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤，其发生主要与感染、基因突变等相关，常见发病部位为胃肠道。MALT诊断及其分期主要依赖于针对各病变组织的辅助检查，尤其是病理活组织检查及免疫组织化学检查。MALT治疗主要以抗感染治疗及观察等待治疗策略为主，辅以放、化疗及靶向免疫治疗等。MALT淋巴瘤患者的总体预后较好，如何提高复发/难治性MALT患者的预后为进一步研究的主要方向。这主要依赖于对MALT发病机制的深入了解，以及基于MALT发病机制的新药研发。笔者拟就MALT淋巴瘤的发病机制及治疗策略的研究进展进行综述。
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黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤，亦被称为结外边缘区淋巴瘤(extranodal marginal zone lymphoma，EMZL)，其于1983年被首次报道，并于2001年被正式列为世界卫生组织(World Health Organization，WHO)淋巴瘤分类中的非霍奇金淋巴瘤之一[1]，约占B细胞淋巴瘤的7%～9%[2]。2016年，WHO最新发布的淋巴瘤分类中，并未对MALT淋巴瘤提出相关的修改意见[3]。MALT淋巴瘤是起源于结外黏膜相关淋巴组织恶性程度低的B细胞淋巴瘤，其病灶较为局限，并且疾病进展慢，少数患者可转变为弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)[1]。由于MALT淋巴瘤具有病情进展慢的特点，对部分没有临床症状并且无明显感染证据的患者，可采取观察等待治疗策略，以防止过度治疗[4]。MALT淋巴瘤患者的总体预后较好，结合抗感染治疗，放、化疗，靶向免疫治疗等，一般5年生存率均较高，能够达到80%～90%[5,6,7]。但是，临床对于复发/难治性MALT淋巴瘤患者的治疗策略，迄今尚未达成共识。为了给MALT淋巴瘤患者提供更为规范的治疗方式，并为复发/难治性患者的治疗提供新的研究思路，笔者拟就MALT淋巴瘤的发病机制及治疗策略的研究进展进行综述如下。
目前已证实MALT淋巴瘤的发病机制与多种感染相关，并且与不同病原微生物及感染位置亦具有较强相关性。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染与胃MALT淋巴瘤的发病具有显著相关性，80%～90%胃MALT淋巴瘤Hp感染呈阳性[2]。约20%眼附属器MALT淋巴瘤与鹦鹉热衣原体(Chlamydophila psittaci，Cp)感染相关，10%～42%皮肤MALT淋巴瘤与伯氏包柔螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染相关[1]。此外也有少数文献报道，肺MALT淋巴瘤可能与木糖氧化无色杆菌(Achromobacter xylosoxidans)感染相关，但是还需要进一步研究其相关性[8]。感染引起MALT淋巴瘤的机制主要有2种：①病原菌刺激CD4＋辅助性T淋巴细胞活化，从而刺激B淋巴细胞增殖；②通过抗原抗体反应刺激机体产生同型自身抗体；这2种机制均能够引发机体免疫反应紊乱，从而导致MALT淋巴瘤的发生[9]。关于磷脂酶Cγ(phospholipase C gamma，PLCG)2基因的基础研究结果显示，PLCG2基因突变型小鼠与野生型小鼠同时感染猫胃螺杆菌(Helicobacter felis)后，与野生型小鼠相比，PLCG2基因突变型小鼠不易发生MALT淋巴瘤，同时机体能产生更多的调节性T淋巴细胞，这可能是突变型小鼠丧失了野生型PLCG2基因对感染引起的免疫应答反应的调节，从而减少了小鼠因感染导致的B淋巴细胞异常增殖[10]。这些病原微生物感染与MALT淋巴瘤的关系，及其相关机制的陆续发现，为以抗菌药物为主的MALT淋巴瘤治疗策略的制定提供了依据。
导致MALT淋巴瘤发生的因素，除了多种病原微生物感染引起的免疫功能紊乱，还包括部分自身免疫性疾病，如原发性干燥综合征(primary Sjögren′s syndrome，pSS)，类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)等。pSS患者发生恶性程度低的B细胞淋巴瘤比例显著高于健康人群，其中尤以MALT淋巴瘤比例居高[11]。并且MALT淋巴瘤的发生与pSS的活动在发病时间及器官上均具有相关性[12]。此外，合并MALT淋巴瘤的pSS患者较未合并MALT淋巴瘤者具有更高的自身抗体水平，例如SSA抗体，SSB抗体等，并且类风湿因子(rheumatoid factor，RF)的水平亦较高[12]，但是合并MALT淋巴瘤的pSS患者通常伴随染色体变异[13]。上述研究结果提示，MALT淋巴瘤的发生是多种因素共同作用的结果。一项基于唾液腺MALT淋巴瘤患者的研究结果提示，与无pSS病史的MALT淋巴瘤患者相比，伴有有pSS病史者具有更长的总体生存(overall survival，OS)期[14]，这为评估MALT淋巴瘤患者的预后提供了一个新的方向，但是也需要进一步的研究予以证实。
染色体变异在MALT淋巴瘤的发生中亦起较大作用。文献报道，23%～60%胃肠道MALT淋巴瘤伴有染色体易位，即t(11；18)(q32；q21)，同时产生凋亡抑制因子(apoptosis inhibitor，API)2-MALT1融合基因，并且与染色体正常的患者相比，伴有t(11；18)(q32；q21)染色体易位者转变为DLBCL的风险较低[2,15]。5%胃肠道、皮肤MALT淋巴瘤伴有t(1；14)(p22；q32)染色体易位，并且产生免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)H-B细胞淋巴瘤/白血病(B cell lymphoma/ leukemia，BCL)10融合基因[1]。t(14；18)(q32；q21)染色体易位产生的IgH-MALT1融合基因，在各种组织的MALT淋巴瘤中均有报道[1]。t(3；14)(p14.1；q32)染色体易位产生的IgH-叉头转录蛋白(forkhead box protein，FOX)P1融合基因，主要存在于甲状腺、眼附属器、皮肤等处的MALT淋巴瘤中。染色体部分缺失亦会引起MALT淋巴瘤的发生，例如d(6q23)导致肿瘤坏死因子-α诱导蛋白(tumer necrosis factor alpha-induced protein，TNFAIP)3/A20基因缺失，而TNFAIP3/A20基因是核因子-κB信号通路的重要负向调节基因，TNFAIP3/A20基因缺失则引起核因子-κB信号通路的活化。上述染色体变异及其融合基因通过多种途径引起核因子-κB信号通路活化，从而导致MALT淋巴瘤的发生[1,4]。
核因子-κB进入细胞核后作用于多种靶基因，这些靶基因主要包括免疫调节及促炎基因、抗凋亡基因、对细胞生长及增殖起正向调控作用的基因、对核因子-κB起负向调控作用的基因等，这些靶基因转录翻译后的多种产物，例如Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)6，TLR7，CD69，CD1D，CC趋化因子受体(CC chemokine receptor，CCR)2，CCR6，CCR7，CXC趋化因子受体(CXC chemokine receptor，CXCR)4，BCL-2等，均可以引起正常细胞过度增殖。而相关染色体变异通过多种途径激活核因子-κB信号通路，并且引起表观遗传学改变。静息状态下的核因子-κB与核因子-κB抑制物(inhibitor of nuclear factor-κB，IκB)在细胞质中结合而保持无活性状态。经典的核因子-κB信号通路的活化通过核因子-κB抑制物激酶(inhibitor of NF-κB kinase，IκK)使IκB构象改变而降解，游离的核因子-κB进入细胞核发挥作用。非经典的核因子-κB信号通路的活化通过核因子-κB诱导激酶(nuclear factor-κB-inducing kinase，NIK)使核因子-κB亚基从前体P100转变为P52，从而使核因子-κB被活化并进入细胞核发挥作用。线性泛素链装配复合物(linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC)信号通路也能使核因子-κB信号通路活化，但是其中的具体机制尚需要进一步的研究[1,16]。还有研究发现，B细胞活化因子(B cell activating factor of the tumor necrosis factor，BAFF)在胃肠道MALT淋巴瘤的发生、发展中也发挥了作用，尤其是对Hp感染呈阴性、t(11；18)染色体变异呈阴性的"双阴性"MALT患者中，BAFF通过经典/非经典途径上调核因子-κB信号通路的活化水平，从而导致MALT发生[17]。
MALT淋巴瘤的主要发病部位为胃，胃MALT淋巴瘤患者多表现为消化不良、反酸、腹痛及体重减轻等症状，其他常见的发病部位包括眼附属器、小肠、皮肤、肺等。MALT淋巴瘤发病部位不同，临床表现亦多种多样[18]，如眼附属器MALT淋巴瘤患者常表现为眼球突出及眼球运动受限[19]，肺MALT淋巴瘤患者常表现为咳嗽、胸闷、胸痛等[20]。MALT淋巴瘤多局限在发病器官内，并且在器官内呈现多病灶表现，但是少数也可能出现局部淋巴结转移及远处转移。文献报道，约20%胃肠道MALT淋巴瘤发生转移，25%胃肠道外MALT淋巴瘤发生转移，2%～15%MALT淋巴瘤发生骨髓浸润[4,19]。在临床表现上，MALT淋巴瘤患者较少出现淋巴瘤相关的全身症状，并且外周血乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)，β微球蛋白等常见预后因子的水平通常不增高[19]，这给MALT淋巴瘤的初步诊断带来了困难，需要临床医师在接诊患者时对MALT淋巴瘤有一定认识，更需要结合其他实验室检查及辅助检查的结果进行判断。
MALT淋巴瘤的诊断及分期，需要进行多项实验室检查及辅助检查。其中，实验室检查包括血常规、肝肾功能、LDH水平、β微球蛋白水平检查，以及特异性病原微生物检验(Hp、Cp等)，血清蛋白电泳，免疫固定电泳，骨髓检查等；辅助检查包括胸部、腹部、骨盆CT等。MALT淋巴瘤细胞的典型光学显微镜下特征包括：小而较成熟的淋巴细胞、密集浸润，被破坏的黏膜层，形成淋巴上皮病变等。MALT淋巴瘤免疫表型包括B细胞相关免疫表型，例如CD20、CD21、CD25、CD5、CD10、CD19、CD79a、PAX5等[18]。但是MALT淋巴瘤缺乏特异性的免疫表型，需要与滤泡型淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等进行鉴别后，结合免疫组织化学检查结果与形态学表现来进行诊断。IRTA1作为特异性表达于淋巴细胞表面的免疫球蛋白超家族的一员，在诊断MALT淋巴瘤中亦具有重要的作用。研究发现，25例MALT淋巴瘤患者中23例IRTA1呈阳性，而其他边缘区淋巴瘤(脾边缘区淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤)的IRTA1阳性率为50%(6/12)，弥漫性大B细胞淋巴瘤为33.7%(33/98)[21,22]。另外，还可针对不同的发病部位进行针对性的专科检查，例如胃肠道MALT淋巴瘤患者进行消化内镜检查并进行活组织检查，肺MALT淋巴瘤患者进行支气管镜检查及支气管肺泡灌洗，眼附属器MALT淋巴瘤患者进行眼科检查，桥本甲状腺炎合并MALT淋巴瘤患者进行超声检查随访[4,23]。Ann Arbor分期系统对大部分淋巴瘤适用，但是对于多发病部位为胃肠道、眼附属器、唾液腺等局限器官及组织的MALT淋巴瘤并不适用。目前，针对胃肠道MALT淋巴瘤的分期标准，主要有TNM(tumor-node-metastasis)分期系统和Lugano分期系统[24]。并且研究者普遍认为TNM分期系统能更好地用于判断胃肠道MALT淋巴瘤的预后[2,26,27]。而对于胃肠道外MALT淋巴瘤的分期，由于其发病率较低，相关的研究不多，目前并没有达成共识。只有通过完善的前期检查、系统评估，才能对MALT淋巴瘤作出准确诊断，并且充分评估患者的基础情况、疾病浸润程度及是否播散，从而指导确诊后的治疗及疗效评估。
针对MALT淋巴瘤的治疗是综合性的，由于大部分MALT淋巴瘤与病原微生物感染相关，尤其是胃肠道MALT淋巴瘤、眼附属器MALT淋巴瘤等，因此抗感染治疗是所有治疗中的一线治疗方案。若抗感染治疗有效则可长期随访并定期复查是否复发，若治疗无效可考虑行放、化疗，靶向免疫治疗等其他治疗方式。
Hp感染多发生于胃肠道MALT淋巴瘤。对Hp呈阳性的胃肠道MALT淋巴瘤患者，首先考虑抗Hp治疗，并且根据患者药物变态反应情况及患者居住地细菌耐药情况选择用药，主要以质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)(标准给药剂量，2次/d)＋克拉霉素(500 mg/次，2次/d)＋阿莫西林(1 g/次，2次/d)方案为主，若发生阿莫西林变态反应则换用甲硝唑(400 mg/次或者500 mg/次，2次/d)，若克拉霉素耐药则换用四环素(500 mg/次，2次/d)，连续用药10～14 d，并在治疗后2个月重新评估Hp感染情况，3～6个月内复查消化内镜检查，并再次进行活组织检查评估组织学缓解情况。若HP未被清除，则需要继续接受抗感染治疗，或者更换抗感染治疗方案。若抗HP治疗始终无效，则需要采取放、化疗等治疗方案。一般认为，在有效的抗Hp治疗后6个月，就能观察到组织学起效，而不同患者MALT淋巴瘤的消退情况则差异较大，部分患者在抗Hp治疗有效后1年，才能观察到肿瘤体积的明显缩小[4]。因此，建议在抗Hp治疗有效后1年，再决定是否更改治疗方案[4]。部分Hp呈阴性的MALT淋巴瘤患者亦表现出了对抗菌药物治疗的敏感性，这也许提示了部分抗菌药物除了抗感染作用外，还具有抑制机体免疫功能或者其他作用。具体的作用机制需要进一步的研究予以证实，因此目前对Hp呈阴性MALT患者是否应用抗菌药物治疗尚存争议[2]。
Cp感染常在眼附属器MALT淋巴瘤中发现，在其他组织，如肺、甲状腺、唾液腺、皮肤等Cp感染引起的MALT淋巴瘤也有报道，但是病例数较少，多为个案报道。针对眼附属器MALT淋巴瘤的Cp感染，采用多西环素(100 mg/次，2次/d，连续给药21 d)治疗有效。与抗Hp治疗类似，部分Cp呈阴性的MALT淋巴瘤患者对多西环素亦有反应，但是暂不能排除Cp感染检测呈假阴性的可能性[8]。
化疗与靶向免疫治疗一般作为MALT淋巴瘤抗感染治疗失败后的二线治疗方案。与其他B细胞淋巴瘤一样，以利妥昔单抗为基础的化疗是首选方案，并且在受累器官不同的MALT淋巴瘤中均被证明有效[2,28,29]。另外，苯达莫司汀、沙利度胺、苯丁酸氮芥、氟达拉滨等化疗药物在不同器官的MALT淋巴瘤中活性不同，但是由于样本量较少，需要更多的临床研究来明确这些药物的疗效[2,28]。有研究发现通过结膜下注射α干扰素能使80%眼附属器MALT淋巴瘤患者免于复发[30]。
除了上述化疗药物以外，部分抗菌药物亦被发现有除抗病原微生物作用以外的特殊抗肿瘤作用，其中针对大环内酯类抗生素研究较多。一项关于大剂量克拉霉素(2 g/d，每14天为1个周期，连续应用4个周期)应用于非Hp、Cp感染的复发/难治性MALT淋巴瘤的研究结果显示，大剂量克拉霉素治疗对复发/难治性的MALT淋巴瘤患者仍有显著疗效[31]。并且克拉霉素因具有价格低、患者耐受性好的特点，在临床中更易被患者及家属接受，而更具有优势。同属大环内酯类抗菌药物的阿奇霉素与克拉霉素有相似的作用，并且在细胞中的药物浓度能达到更高。大环内酯类抗菌药物的抗肿瘤机制还在进一步研究中，现在一般认为与其抗炎、免疫调节作用相关[32]。
放疗亦为MALT淋巴瘤的二线治疗方案之一。胃肠道、眼附属器MALT淋巴瘤对放疗尤其敏感，并且治疗后患者预后良好。有回顾性研究结果表明，对局限且没有明确Hp/Cp感染或在抗感染治疗、化疗、靶向免疫治疗等根除治疗后持续发生Hp/Cp感染的MALT淋巴瘤患者，放疗是有效的，并且患者具有较好的耐受性[33]。
由于MALT淋巴瘤病情进展慢与显著的感染相关性，其与其他血液系统肿瘤不同，以抗感染治疗与观察等待治疗策略为主。MALT淋巴瘤的治疗目标是避免疾病向DLBCL等侵袭性淋巴瘤转变，同时力求MALT淋巴瘤的完全缓解。而针对抗感染治疗，放、化疗都无效的MALT淋巴瘤患者，则需要更进一步研究其基因水平的发病机制，以研究更多的靶向免疫治疗药物来改善复发/难治性MALT淋巴瘤患者的预后。
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