1954年，Castleman和Towne ^[1]首次报道了一种类似胸腺瘤的局灶性纵隔淋巴结肿大，并且将其命名为Castleman病，该病的病理学特征为淋巴滤泡增生和血管玻璃样变。1978年，Gaba等^[2]报道了首例具有与Castleman病组织病理学表现相同，但是涉及多个淋巴结的病例。Castleman病按照累及部位不同，被分为局灶型Castleman病(unicentric Castleman disease，UCD)和多中心型Castleman病(multicentric Castleman disease，MCD)；按照组织病理学特征不同，被分为透明血管型(hyaline-vascular variant，HV)Castleman病，浆细胞型(plasma cell variant，PC)Castleman病，以及混合型Castleman病^[3]。2015年3月3日，美国国立癌症综合网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)发布的非霍奇金淋巴瘤治疗指南(第1版)^[4]，其中首次纳入Castleman病，为该病的规范化诊断和治疗提供了参考依据，并且该指南被沿用至今。MCD多表现为全身多处同时出现肿大的淋巴结，约80% MCD患者可出现盗汗、体重下降、发热、乏力、厌食等临床症状，约75%患者出现肝、脾大^[1,2,3]。MCD还可合并副瘤综合征，包括心包积液、胸腔积液、水肿、血小板减少性紫癜、皮肤损害、肾功能损害等^[5,6]。MCD作为Castleman病的重要临床分型，近年国内外就其病因、发病机制及治疗等方面的探索进行了大量卓有成效的工作。笔者拟就近年MCD的病因及发病机制、临床表现、诊断及治疗等方面的研究进展，进行综述如下。

MCD确切的病因及发病机制迄今尚未阐明，目前越来越多的研究者认为MCD与人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)及人类疱疹病毒(human herpesvirus，HHV)-8感染的关系密切。而目前比较公认的发病的机制，主要与白细胞介素(interleukin，IL)-6和HHV-8相关。HHV-8合并HIV感染最早在卡波西肉瘤患者中发现，而MCD患者的HIV感染率亦较高，并且由于HHV-8和MCD患者的临床表现有诸多相似之处，因此推测HHV-8感染和罹患MCD之间存在关联性。Suda等^[5]将HHV-8和HIV检测结果均呈阴性的MCD称为原发性多中心型Castleman病(idiopathic multicentric Castleman disease, iMCD)，但是iMCD患者发生促炎症反应高细胞因子血症的病因尚不明确；而HHV-8感染是引起所有HIV呈阳性及部分HIV呈阴性的MCD患者发生高细胞因子血症的确切原因。Dossier等^[6]研究结果显示，MCD患者合并高细胞因子血症，可能与病毒感染、炎症反应及肿瘤等因素有关。有研究结果显示，HIV感染或者其他免疫缺陷因素，导致MCD患者感染的HHV-8逃脱宿主的免疫监控，引起B淋巴细胞的无序增殖，并抑制其凋亡；同时，无序增殖后的B淋巴细胞进一步增加IL-6的表达水平，使得疾病进一步恶化^[7]。Kishimoto ^[8]研究表明，促炎症反应蛋白导致B淋巴细胞和浆细胞增殖，血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)释放，从而引起血管生成，促进肿瘤细胞增生，并进一步增加肿瘤细胞分泌的各种细胞因子，从而使MCD患者的病情恶化。因此，Fajgenbaum等^[9]建议，将MCD分为HHV-8阴性MCD/iMCD和HHV-8相关性MCD。

多项研究结果证实，IL-6在MCD的发展中发挥重要作用^[10,11]。IL-6由间皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞，以及肿瘤细胞分泌；IL-6表达可导致浆细胞增多症、高免疫球蛋白血症、VEGF释放、血小板增多症，以及巨噬细胞和T细胞的活化等反应^[8,12]。Kopf等^[13]研究发现，健康个体不表达IL-6，但是当机体发生病毒感染或者组织损伤时，IL-6会迅速合成并启动宿主免疫监控机制。Kishimoto^[14]亦提出，IL-6水平的缓慢增高与凋亡调控紊乱相关，并且在慢性疾病发生、发展的免疫调控中发挥重要作用。近年，研究结果显示，IL-6基因异位表达^[15]、基因多态性^[16]及其自身抗体的抗原性刺激^[17]等因素，可能参与诱导MCD的发生。此外，EB病毒、HHV-6、巨细胞病毒等病毒，以及环氧合酶-2、可溶性IL-2受体和IL-8等细胞因子，亦可能参与MCD的发生、发展过程^[18,19]。

临床上，MCD所占总Castleman病的比例为19%～53%，其中PC-MCD最为常见，占总MCD的比例为77%^[19]。MCD可于任何年龄发病，并且好发于40～50岁男性。MCD常见的临床表现不典型，主要包括：疲劳、发热、盗汗、淋巴结肿大、体重下降、体液潴留、多发性樱桃状血管瘤等^[20,21]。此外，Fajgenbaum等^[9]研究结果显示，大部分MCD患者的临床表现为外周多个淋巴结肿大，通常合并轻微的全身症状，但是少部分患者可迅速进展为类似于败血症的多脏器衰竭。Dispenzieri等^[20]对37例MCD患者生存率的长期随访结果显示，患者的5年总体生存率为65%。Fajgenbaum和Kurzrock ^[12]研究结果证实，感染性休克、多脏器衰竭及恶性肿瘤是iMCD患者最常见的死因。目前，MCD尚无标准诊断指南，因此需要在MCD患者的疾病初期及时完善病情评估，并为后续并发症的治疗做好充分的准备。

除临床表现外，MCD的诊断需要结合实验室检测、病理学检查，以及影像学检查结果等进行综合判断。Van Rhee等^[23]研究结果显示，MCD诊断尚无特异性的实验室检查指标，目前常用实验室检查指标包括：血红蛋白水平下降，红细胞沉降率、C-反应蛋白、IL-6、VEGF及纤维蛋白原水平升高，抗核抗体、抗红细胞自身抗体及抗血小板抗体呈阳性，蛋白尿，低白蛋白水平，多克隆性骨髓浆细胞，免疫球蛋白增多，血小板计数异常等。

Soumerai等^[24]认为，MCD的病理学诊断主要是对受侵袭的淋巴结组织进行切除活组织检查。2016年版NCCN治疗指南^[25]指出，对于初诊MCD患者，推荐对肿块完全或者部分切除后进行活组织检查，但是由于缺乏典型特异性，目前尚无统一的病理学检测结果评估标准。通过免疫组化结果区分不同淋巴细胞来源的肿瘤细胞有利于明确MCD患者的病情。Shams等^[26]报道了1例临床表现为颈部淋巴结肿块的HV-MCD患者，其淋巴结活组织检查的病理学特征为：皮质区滤泡增生显著，伴有"洋葱皮样"改变，滤泡间细胞可见血管增生和毛细血管硬化，以及基底细胞壁硬化。与HV-MCD相反，PC-MCD的组织病理学特征为：淋巴结结构基本保留、部分滤泡及局部髓窦的增生显著^[24]。

临床上，PET-CT技术是用于肿瘤诊断的有效图像工具。Rossotti等^[27]研究结果显示，由于MCD病灶可表现高代谢性特征，故PET-CT技术可作为诊断MCD的有效手段。Lee等^[28]采用PET-CT技术对12例MCD患者(男性为5例、女性为7例)病理检测确诊的淋巴结进行验证性检查，检测结果均显示，MCD病灶均为高代谢性特征病变组织。Dong等^[29]发现，发生于肝门组织的MCD患者的PET-CT检测结果特征与外生性肝细胞癌的特征相似，提示伴有肝周血管增生和高代谢肿块的患者应进行MCD的鉴别诊断。

根据目前的临床实践结果而言，若发现疑似MCD患者的临床症状仅有多发性淋巴结肿大，并且其他症状对患者的生活质量无明显影响，建议密切观察患者的体温、皮疹、体重下降等临床表现，以及反映疾病发生、发展的生化指标的变化，例如血红蛋白、C-反应蛋白、红细胞沉降率、免疫球蛋白、白蛋白水平等。在患者疾病未进展为MCD前，不建议应用过于激进的医疗手段。

目前，MCD的一线治疗方案已逐渐达成共识，即单药或者联合化疗，以及抗病毒治疗等。Uldrick等^[30]临床研究结果显示，脂质体多柔比星对于合并卡波西肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi sarcoma-associated herpesvirus，KSHV)感染的有症状MCD患者，具有较好的治疗效果。Khan等^[31]报道了1例以硼替佐米(bortezomib)为基础的治疗MCD合并骨髓瘤的病例，该例患者在接受硼替佐米、地塞米松联合沙利度胺的化疗方案后，取得较好的治疗效果，在2年^＋的随访期中，患者处于持续部分缓解状态。

近十余年来，直接靶向作用于IL-6的治疗药物，已经逐渐应用于MCD的临床治疗。在日本，人源化人IL-6受体单克隆抗体(tocilizumab)已经被厚生劳动省(Ministry of Health, Labor and Welfare)批准用于治疗MCD，并在诱导和维持缓解方面取得较好疗效^[32]。2014年，美国食品药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)首次批准司妥昔单抗(siltuximab/Sylvant^○R，美国Janssen-Cilag公司)用于治疗iMCD ^[33]。作为首个被批准的用于治疗MCD的IL-6拮抗剂，近年来对司妥昔单抗的研究不断地深入。

Kurzrock等^[34]开展的一项采用司妥昔单抗治疗17例非霍奇金淋巴瘤，13例多发性骨髓瘤和37例MCD患者的Ⅰ期开放性临床试验结果显示，32例患者获得至少一种临床症状的缓解，12例患者肿瘤体积缩减至少50%；并且在所有患者中，均未发现明显的剂量相关性不良反应或者剂量限制性不良反应，亦未检测到患者产生司妥昔单抗相关抗体；最常见的药物相关不良反应包括：血小板减少(25%)、高甘油三酯血症(19%)、中性粒细胞减少(19%)、白细胞减少(18%)、高胆固醇血症(15%)及贫血(10%)；仅2例患者因发生血小板减少及中性粒细胞减少，而延迟及暂停用药，其他患者均可坚持用药，并且用药3年均尚未出现因治疗而产生的相关死亡病例。

Van Rhee等^[35]在全球19个国家38家医院共计79例MCD患者(年龄≥18岁，HIV及HHV-8均呈阴性)中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，其中研究组的53例患者接受司妥昔单抗治疗，对照组的26例患者使用安慰剂。结果显示，研究组中18例(34%)患者出现肿瘤、症状学及实验室指标反应，而对照组无一例对治疗有反应。该研究结果证实，对于症状明显的MCD患者，司妥昔单抗治疗效果优于安慰剂。van Rhee等^[36]进行另一项研究结果亦显示，MCD患者对于为期7年的司妥昔单抗治疗具有较好的耐受性。因此，司妥昔单抗可作为MCD的一种重要的治疗新选择。因此，van Rhee等^[37]认为，通过有效的治疗改善MCD患者症状是治疗MCD的重要目标之一，未来的研究将可能致力于完善司妥昔单抗在改善MCD患者社会功能、提高患者生活质量的目标上。综上所述，对于MCD患者的治疗推荐单一对症药治疗，或者对有用药指征的患者应用靶向IL-6药物或者司妥昔单抗疗法。

Castleman病作为一种强异质性的淋巴组织增生性疾病，临床较为少见，MCD作为其重要的临床分型得到研究者广泛的关注。越来越多的研究结果证实，MCD的病因及发病机制与HHV-8、HIV及IL-6等因素密切相关，而MCD的诊断主要是综合临床表现及相关实验室及辅助检查，并且很大程度依靠于病理学诊断。近来，MCD的分子靶向治疗学研究是其研究热点所在，直接靶向作用于IL-6的治疗已经逐渐应用于临床。随着国内外研究者对MCD研究的进一步深入，有望明确MCD的确切发病机制，并可能为MCD的治疗提供新的思路。