随着新一代基因测序技术的迅速发展，越来越多血液系统肿瘤的遗传易感基因被揭示。相较于散发性血液系统肿瘤，遗传易感性血液系统肿瘤具有治疗方案选择不同，造血干细胞移植(HSCT)时供体选择不同，并且监测随诊策略亦不同等特点，因此识别血液系统肿瘤患者的遗传易感基因，具有非常重要的临床意义。但是，由于临床对此类患者的遗传易感性重视不足，并且患者发病年龄不一，疾病表型各异，所以遗传易感性血液系统肿瘤的发现很困难。因此，笔者拟就目前已知的血液系统肿瘤的遗传易感基因及其相应的临床表现的研究进展进行总结。
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早在20世纪初，文献对遗传易感性血液系统肿瘤就已有报道。但是，当时针对遗传易感性血液系统肿瘤的研究，主要是发现其特殊的临床表现和家族史，并未能确定其遗传易感性的潜在价值。直到最近新一代测序技术的发展，以及多学科检测手段的联合应用，人们对此类疾病的认识才有了很大程度地提高[1]。2016年，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)对髓系肿瘤的分类提出了一个新的群体：伴胚系易感基因的髓系肿瘤[2]。将这一类肿瘤单独划分的原因，是由于此类肿瘤患者的遗传学及临床特征独特，并且需要特殊的治疗方法。目前，已发现的血液系统肿瘤的遗传易感基因被分为以下3类。①仅表现为血液系统肿瘤的易感基因：CCAAT增强子结合蛋白α(CCAAT/enhancer binding protein alpha，CEBPA)基因，DEAD盒RNA解旋酶(DEAD-box helicase，DDX)41基因和自噬相关基因(autophagy related gene，ATG)2B/糖原合成酶激酶3β相互作用蛋白(glycogen synthase kinase 3β interacting protein, GSKIP)基因；②表现为血液系统肿瘤合并全血细胞减少和(或)血小板功能衰竭的易感基因：Runt相关转录因子(runt related transcription factor，RUNX)1基因，GATA结合蛋白(GATA binding protein，GATA)2基因，锚蛋白重复结构域蛋白(ankyrin repeat domain，ANKRD)26基因和ETS变异体基因(ETS variant gene，ETV)6；③表现为骨髓衰竭综合征的易感基因：端粒酶RNA组分(telomerase RNA component，TERC)基因，端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)基因，端粒重复序列结合因子1相互作用核因子(telomeric repeat-binding factor 1 interacting nuclear factor，TINF)2基因，ACD(shelterin complex subunit and telomerase recruitment factor)基因和信号识别颗粒(signal recognition particle，SRP)72基因[3]。笔者拟就目前已知的血液系统肿瘤的遗传易感基因及其相应的临床表现进行总结如下。
CEBPA基因位于染色体19q13.1，编码重要的造血转录因子，促进造血干/祖细胞向粒细胞分化，并且抑制细胞增殖，在造血干细胞早期分化过程中发挥重要作用[4]。CEBPA功能的削弱直接导致了急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)的发生。单个CEBPA胚系突变的健康携带者，通过获得散发的CEBPA突变，导致AML发生[5,6,7]。
携带CEBPA基因突变的家族性AML，以常染色体显性方式遗传，表现为完全外显或者近乎完全外显[7]。值得注意的是，CEBPA基因突变亦常存在于散发性AML患者中，其突变发生率为5%～10%[5]。但是，携带CEBPA基因突变的家族性AML与CEBPA双等位基因突变有关，并且大多为胚系突变。
携带CEBPA基因突变的家族性AML患者的临床表现为：正常染色体核型，以AML-M1、-M2型为主，Auer小体易见，细胞异常表达CD7[7]。携带CEBPA基因突变的家族性AML患者的预后相对较好。但是该类患者接受治疗后，获得额外的恶性克隆的风险增加。因此，笔者推荐有必要对接受治疗后的携带CEBPA基因突变的家族性AML患者进行长期、定期监测。此外，由于CEBPA基因突变几乎完全外显，所以遗传咨询的开展非常重要。
DDX41基因位于染色体5q35.3，编码DDX41，参与前体mRNA的剪切、加工，以及核小体的发生过程。Polprasert等[8]发现家族性AML成年患者存在DDX41基因胚系突变。DDX41基因突变会导致异常的外显子跳跃或者外显子滞留，破坏前体mRNA的剪切、加工等过程。伴有DDX41基因胚系突变的AML患者中，50%以双等位基因的形式存在，即体细胞亦存在DDX41基因突变[8]。携带DDX41基因胚系突变者，易患骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)/AML。由此推测DDX41基因胚系突变是MDS/AML发生的"第1次打击"，并且DDX41基因突变携带者极易发生体细胞DDX41基因突变的"二次打击"。体细胞的DDX41基因突变进一步加深DDX41基因突变单倍体剂量不足，增强DDX41基因胚系突变的克隆优势。
DDX41基因胚系突变患者的临床表现为：潜伏期长，好发年龄为44～88岁，发病后急性进展为高危MDS/AML，染色体核型正常，预后差[8]。25% 5q－MDS患者存在DDX41基因缺失，来那度胺对DDX41基因突变或者DDX41基因低表达的5q－MDS患者疗效好[8]。
此外，Saliba等[9]通过对家族性骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms，MPN)患者的家系分析发现，伴有ATG2B和GSKIP基因胚系拷贝数变异的家族性MPN患者，易进展为髓系肿瘤[9]。
RUNX1基因位于染色体21q22.3，由12个外显子组成，全长超过260 kb。RUNX1基因突变最早于AML患者白血病细胞的21号染色体上，以t(8；21)(q22；q22.1.2)的转位重排方式被发现。近期研究发现，急性髓细胞白血病倾向的家族性血小板减少症(familial platelet disorder with propensity to acute myeloid leukemia，FPD/AML)与RUNX1基因的胚系突变相关[10,11,12]。这表明，RUNX1基因的点突变是除转位重排外，白血病遗传损伤的另一种模式。
FPD/AML患者的临床表现为：常染色体显性遗传，血小板轻到中等程度减少，轻微的创伤或者外科操作后易出血且难愈合，易进展为髓系肿瘤。由于部分FPD/AML患者的血小板减少程度较轻[血小板计数为(100～149)×109/L]，导致临床很难发现其血小板异常。同一家系各个成员的临床表现存在差异，部分家系成员发生中等程度血小板减少或者出血，和(或)髓系肿瘤，而部分成员却未表现出临床症状。并且，同一家系的髓系肿瘤患者，AML/MDS亚型亦可能不同。这表明，虽然同一家系各个成员均存在相同的RUNX1基因胚系突变，但是继发的遗传学突变不同，将导致不同的临床表现[11,12]。而这些临床表现的异质性，增加了FPD/AML诊断的难度。
因此，当一个家系中至少有2人诊断为髓系肿瘤，尤其是其中至少1人伴有血小板减少时，笔者推荐对患者进行RUNX1基因突变胚系检测。然而，由于RUNX1基因突变的形式多样，因此怀疑携带RUNX1基因突变的个体的胚系检测方法必须可以识别RUNX1基因的缺失、重复及重排。其中，基因重排可以通过基因组微阵列或者多重连接依赖式探针扩增法来检测。
由于RUNX1基因胚系突变通常不会导致单一类型的髓系肿瘤，故对于存在RUNX1基因胚系突变，并且伴有髓系肿瘤的患者，应该针对髓系肿瘤的具体类型采取治疗。在考虑采用亲缘异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)作为巩固治疗时，针对隐匿的胚系突变的检测非常关键。若人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)匹配的亲缘供者存在RUNX1基因突变，则必须考虑选择无关供者进行移植。
GATA2基因位于染色体3q21.3，其胚系突变包括错意突变、无义突变、移码突变、重复及缺失。存在GATA2基因突变的患者疾病表型多样，包括家族性MDS/AML、MonoMAC综合征及Emberger综合征。GATA2基因胚系突变引起MDS/AML的发生风险增加[13]，70% GATA2基因胚系突变的患者发生MDS/AML[14]；72% MDS伴7号染色体单体的成年患者存在潜在GATA2缺乏；7%原发性MDS儿童患者存在GATA2基因胚系突变[15]。
伴有GATA2基因突变的家族性MDS/AML为常染色体显性遗传，并且外显率很高，MDS/AML患者发病年龄小，预后差，尤其是伴有额外性梳样(additional sex combs-like，ASXL)基因突变者[16]上述临床特征更为显著。
MonoMAC综合征为常染色体显性遗传或散发，发病年龄为7～60岁，临床表现为严重的单核细胞减少，自然杀伤细胞和B淋巴细胞减少，循环和组织中树突状细胞数量显著减少，易感染分枝杆菌，以及易患MDS/AML或者慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)。MonoMAC综合征患者同原发性MDS患者相比，前者表现为发病年龄非常小，有特定的骨髓特点，包括血细胞减少，明显的网状纤维化，以及多系病态造血。MonoMAC综合征常见的异常核型包括7号染色体单体、8号染色体三体及1q三体[16]。
Emberger综合征为常染色体显性遗传，不完全外显，临床表现为肢体及生殖器短，存在髓系病态造血并进展为AML。该综合征额外的细胞遗传学异常包括7号染色体单体[17]。
GATA2基因突变可以通过对GATA2基因整个编码区进行测序发现。造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)可以使大多数GATA2基因突变患者获益[13]。
血小板减少症是一种由ANKRD26基因突变引起的常染色体显性血小板减少性疾病[18]。ANKRD26基因位于染色体10p12.1，其突变削弱了巨核细胞产生血小板前体的能力[19]。血小板减少症的临床表现为血小板中等程度减少，平均血小板体积正常，血小板颗粒膜蛋白水平升高，血小板对胶原蛋白、ADP及瑞斯托霉素聚集缺陷，骨髓检查结果提示，巨核细胞生成不良，表现为小巨核及少分叶[18]。大多数ANKRD26基因突变携带者亦表现为血红蛋白及白细胞计数水平增高。与健康个体相比，伴有ANKRD26基因胚系突变的个体发生AML/MDS的几率增高30倍[18,20]。与ANKRD26基因突变相关的髓系肿瘤还包括CML和慢性粒单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukaemia，CMML)[20]。目前还没有针对ANKRD26基因突变的标准检测方法。笔者推荐，对于长期血小板减少的患者，应该考虑到ANKRD26胚系突变的可能，尤其是合并AML/MDS和(或)存在MDS/AML家族史者，更应该考虑存在RUNX1基因突变或者ANKRD26基因突变的可能性。
端粒正常功能的维持需要端粒酶的参与。后者由端粒酶RNA、端粒酶相关蛋白及TERT构成[23]。其中，端粒酶RNA由位于染色体3q26的TERC基因编码，TERT由位于染色体5p15.33的TERT基因编码。导致端粒生物活性异常(telomere biology disorder，TBD)的突变可位于多个基因，并且均可引起先天性角化不良(dyskeratosis congenita，DC)的发生。DC三联征包括指(趾)发育不良、皮肤色素沉着和口腔黏膜白斑。DC患者具有进展为MDS/AML的高风险，MDS/AML发病的中位年龄为35岁[24]。
TERT及TERC基因突变引起常染色体显性及隐性遗传的DC[25]。常染色体显性遗传的DC通常发病年龄较晚，临床表现相对较轻，没有典型的皮肤、黏膜表现，常见临床症状为骨髓衰竭[24]。常染色体显性遗传者躯体畸形较为多见，并且易发生骨髓衰竭和髓系肿瘤[24]。此外，TERT和TERC基因的杂合突变，可仅表现为家族性MDS/AML易感综合征[23]。伴有TERT和TERC基因突变的DC患者的发病年龄及疾病进展均表现不一，其直系亲属的TERT和TERC基因突变外显率亦不相同[25]，年长一代通常表现为轻微的疾病临床症状，而年轻一代患者通常出现严重的临床症状[26,27]。TERT或者TERC基因突变的携带者可能没有临床症状，即使合并再生障碍性贫血(plastic anemia，AA)，亦仅表现为轻度的巨红细胞症或者血小板减少症[25]。TINF2基因突变可以导致端粒明显缩短，该突变常为新发突变，引起严重的DC或者其他遗传综合征，有很高的外显率，并且发病年龄小[28]。ACD基因编码端粒结合蛋白，在维持端粒的稳定及长度调整方面发挥重要作用。Guo等[29]报道1例AA患者家系三代人均携带ACD基因杂合突变，并且端粒缩短，先证者母亲患MDS、先证者祖母患AA/MDS及口腔癌，先证者祖父患白血病。
由于遗传性TBD患者的临床表现可以预见，并且年轻一代的病情较年长一代重，发病年龄小，应该认真筛查是否存在可以提示骨髓衰竭性疾病的临床表现。遗传性端粒生物学异常的最佳诊断方法是检测端粒长度。司坦唑醇可以上调TBD患者的端粒酶表达水平，故该药也许可以改善患者的造血功能。HSCT是唯一的、明确的可治愈TBD患者的方法。TBD患者接受HSCT前，若采用传统的清髓性预处理方案，移植后并发症的发生风险很高，包括肺部并发症及肝静脉闭塞症。所以，该类患者接受HSCT前，推荐采用减低强度的预处理方案。
此外，在一个常染色体显性遗传的骨髓衰竭和先天性神经性耳聋的家系中，通过全基因组测序发了SRP72基因胚系杂合突变。由于仅在2个AA/MDS家系中，发现SRP72基因突变，因此很难总结其共同的临床表现，但是推测骨髓衰竭的发生，可能先于髓系肿瘤[30]。
综上所述，AML，急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)或者MDS患者若存在以下情况，则需要识别发生髓系肿瘤的遗传易感性可能。①患者的直系或者旁系亲属中，存在AML、ALL、MDS和(或)血小板减少患者；②患者的直系或者旁系亲属表现为出血倾向、巨大红细胞、指(趾)发育异常、皮肤色素沉着、口腔白斑、特发性肺纤维化、淋巴结肿大、非特异性感染、免疫缺陷及先天性肢体畸形等临床症状；③患者发生血液系统肿瘤的年龄<45岁，或者家族中近亲在年轻时患有实体肿瘤。推荐对遗传易感基因突变携带者都进行骨髓穿刺，获得骨髓检查结果的基线值，用于评估隐性肿瘤的发生风险，并且每2年进行1次体格检查和外周血血细胞分类计数检查。若与该基线值相比，血细胞分类计数检查结果明显变化，则应于1～2周后复查；若仍明显异常，则应该重新评价骨髓[31]。若遗传易感基因突变携带者发生髓系肿瘤，则allo-HSCT为其主要治愈方法，并且不建议将家族中亦携带该遗传易感基因者作为供者来源。
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