急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种由淋巴母细胞在造血和淋巴组织无限增殖所致的进行性恶性血液系统疾病。ALL成年患者的长期生存率较低，并且除了部分初治即确诊为难治性ALL患者外，30%～60%获得CR者最终进展为复发/难治性ALL病例。虽然以细胞毒药物为基础的传统治疗方案对于复发/难治性ALL患者的疗效不佳，但是包括单克隆抗体，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等免疫治疗方法的广泛使用，使其预后得到显著提高。但是，对于复发/难治性ALL患者而言，异基因干细胞移植(allo-SCT)仍是其最终可能获得治愈的手段。
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急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是1种淋巴母细胞在骨髓和淋巴组织中无限增殖所致的进行性恶性血液病，是儿童最常见的白血病类型。成年人ALL发病率低，约占成年人急性白血病的15%～25%[1,2,3]。成年人ALL的疗效与儿童ALL差距较大，尽管其完全缓解(complete remission，CR)率可达80%以上，异基因干细胞移植(allogeneic stem cell transplantation, allo-SCT)的应用也越来越广泛，但ALL成年患者的长期生存率仍然较低，5年总体生存(overall survival，OS)率仅为30%～54%[1,2,4,5,6]，并且除了部分初治即确诊为难治性ALL患者外，30%～60%获得CR者最终进展为复发/难治性ALL病例[6]
复发/难治性ALL患者治疗困难、预后差。采用联合化疗方式治疗首次复发ALL患者的再缓解比例为20%～83%，其中多数研究结果中再缓解比例<55%，并且疗效维持时间较短，中位OS期为2～6个月，3～5年OS率<10%，另外，allo-SCT仍是复发/难治性ALL唯一可能的治愈手段，但allo-SCT后患者长期无病生存(disease-free survival，DFS)率仅为7%～24%[2,3,4,7]。笔者拟就复发/难治性成年人ALL的部分治疗进展进行综述如下。
美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)关于成年人复发/难治性ALL的定义为：诱导治疗结束未能取得CR的ALL患者即为难治性ALL；诱导治疗获得CR的患者若外周血或骨髓中原始细胞比例为5%，或出现髓外疾病，则为复发性ALL [8]。另外，对于复发次数≥2次、髓外白血病持续存在，微小残留病(minimal residual disease，MRD)呈持续阳性的ALL成年患者尚无明确划分标准，但大部分临床试验将该类患者划分为难治性病例。Eckert等[9]纳入45例复发性ALL成年患者的研究结果显示，极早期复发性(诊断后18个月内复发)ALL患者为22例(49%)，早期复发性(诊断后18～30个月复发)患者为11例(24%)，晚期复发性(诊断后30个月后复发)患者为12例(27%)；极早期、早期复发性ALL患者存在很高的克隆异质性。
复发/难治性ALL成年患者的预后有较大异质性。Fielding等[5]纳入年龄为15～59岁的609例复发/难治性ALL成年患者的研究结果显示，患者复发后中位生存时间为24周，1年OS率为22%，5年OS率为7%；<20岁患者的5年OS率为12%，显著高于≥50岁者的3%(P<0.001)；第1次完全缓解(first complete remission，CR1)持续时间≥2年患者的25年OS率为11%，高于CR1持续时间<2年者的5%(P<0.001)。该结果表明，低年龄、CR1持续时间长的复发/难治性ALL患者预后较好。此外，该研究还发现，为获得CR1所行的治疗，包括化疗，自体骨髓移植(autologous bone marrow transplantation，auto-BMT)，allo-SCT，均未显著影响复发/难治性ALL患者复发后的预后，而复发后接受allo-SCT治疗者生存期较未接受者延长。
Advani等[10]纳入77例年龄为18～60岁的首次复发ALL患者进行回顾性分析，该研究建立了预后积分系统，即根据诊断时年龄≥45岁、复发时乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平≥正常参考值上限的1.5倍，异基因骨髓移植(allogeneic bone marrow transplantation，allo-BMT)前复发的3个因素计算患者的预后积分(每个因素计1分，以3个因素得分的总和作为患者的预后积分)，结果显示，预后积分为0、1、2、3分的患者，复发后的中位生存时间分别为21.8、15.6、4.9、2.2个月，由于预后积分>1分的患者即使接受allo-BMT的治疗效果仍然不佳，因此该研究者建议该类患者应积极参加创新疗法的Ⅰ期临床试验。该结果提示，预后积分系统可能适用于评价复发ALL患者的移植治疗效果及预后情况，但该结果仍需大样本量的随机对照研究结果进一步证实。
复发/难治性Ph－ALL患者的传统治疗方案主要包括大剂量阿糖胞苷＋蒽环类药物方案、FLAG (氟达拉滨＋阿糖胞苷＋粒细胞集落刺激因子)方案、Hyper-CVAD(高强度环磷酰胺＋长春新碱＋多柔比星＋地塞米松)方案、氯达拉滨单药或和阿糖胞苷等药物联用方案、脂质体长春新碱、奈拉滨[主要针对急性T淋巴细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL)]、其他方案组合(米托蒽醌、依托泊苷、异环磷酰胺组合等)。复发/难治性Ph－ALL患者接受上述化疗方案的治疗缓解率为17%～83%，但治疗后OS期均较短，中位OS期仅为2.5～10.5个月。因此，开发新的治疗药物和治疗手段是复发/难治性Ph－ALL患者的治疗出路[11,12]。
复发/难治性Ph＋ALL一般采用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKi)为基础的化疗方案治疗。复发/难治性Ph＋ALL患者治疗方案的选择，应首先考虑其前期治疗中是否有TKi应用史，规范应用TKi的复发/难治性Ph＋ALL患者应考虑TKi耐药、化疗耐药方面的问题。因此，对该类患者应首先进行ABL1激酶区突变分析，根据ABL激酶突变检测结果、前期治疗制定治疗方案，如果没有合适、敏感的TKi药物则参考Ph－ALL治疗[8]。
CD19是泛B细胞抗原。靶向CD19的抗体药物主要包括blinatumomab，coltuximab ravtansine (SAR3419，人源化CD19抗体，可与美登素衍生物结合)和denintuzumab mafodotin (SGN-CD19A，人源化CD19抗体，可与单耳他汀F-MMAF结合)。
Blinatumomab是靶向CD19和CD3的双特异性T细胞衔接器(bispecific T-cell engager，BiTE)抗体。2014年，Topp等[13]率先进行BiTE抗体治疗189例复发/难治性急性前B淋巴细胞白血病(precursor B-lineage acute lympholdastic leukemia, pre-B-ALL)的安全性和疗效的多中心、Ⅱ期临床试验，其中，BiTE抗体剂量：初始7 d BiTE抗体剂量为9 μg/d，第8天改为28 μg/d，连续静脉输注4周，以6周为1个疗程，最多5个疗程。研究结果显示，2个疗程后，43% (81/189)患者获得CR(33%，63/189)或完全缓解伴血细胞不完全恢复(complete remission with partial haematological recovery of peripheral blood counts，CRh，10%，18/189)；73例在2个疗程内取得CR/CRh患者行MRD检测，结果显示82% (60/73)患者取得MRD反应，并且其中位无复发生存(relapse free survival，RFS)期和中位OS期分别为6.9个月和11.5个月，而13例未取得MRD反应者的RFS期和OS期分别为2.3个月和6.7个月；BiTE抗体最常见的不良反应为≥3级中性粒细胞减少伴发热(25%，48/189)，中性粒细胞减少(16%，30/189)，3例(2%)患者发生3级细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，CRS)，24例(13%)患者发生震颤、眩晕等3/4级神经系统不良事件。该研究结果表明，使用BiTE抗体单药治疗复发/难治性pre-B-ALL相对安全有效，可为后期衔接allo-SCT治疗争取时间。
2016年，Kantarjian等[14]开展BiTE抗体治疗261例复发/难治性ALL成年患者的Ⅱ期临床研究，其中年龄≥65岁患者为36例，18～65岁患者为225例，其用药方案与Topp等[13]研究相同。该研究结果显示，≥65岁患者和<65岁患者2个疗程的CR/CRh率分别为56%(20/36)和46%(104/225)，完全MRD反应率分别为60%(12/20)和70%(73/104)；≥65岁患者的中位RFS期和OS期分别为7.4个月和5.5个月，<65岁患者分别为7.4个月和7.6个月；≥65岁患者和<65岁患者3级不良反应发生率分别为86%(31/36)和80%(181/225)，神经系统事件发生率为28%(10/36)和13%(30/225)，CRS发生率分别为19%和10%，上述不良反应具有可逆性；无治疗相关死亡事件发生。该研究结果进一步证实了BiTE抗体对年轻ALL的疗效，也证明BiTE抗体对老年复发/难治性ALL安全有效。2017年，Kantarjian等[15]比较BiTE抗体和化疗治疗复发/难治性ALL的疗效，该研究共纳入405例患者，分为BiTE抗体组(n＝271)和化疗组(n＝134)，结果显示，2组患者12周内总有效率(CR＋CRi＋CRh)分别为44%(119/271)和25%(33/134)，并且差异有统计学意义(P<0.001)；BiTE抗体组和化疗组患者中位OS期分别为7.7个月和4.0个月(P＝0.01)，中位缓解期分别为7.3个月和4.6个月；≥3级不良反应分别为87%和92%。这说明，与传统化疗比较，BiTE抗体治疗复发/难治性ALL疗效好、安全性高。
BiTE抗体可以用于复发/难治性Ph＋ALL的治疗。2017年，Martinelli等[16]进行的BiTE抗体治疗45例复发/难治性Ph＋ALL患者的多中心Ⅱ期临床试的结果显示，16例(36%)患者在2个疗程内取得CR/CRh(包括4/10例伴T315I基因突变患者)，其完全MRD反应率为88%，其中位RFS期和OS期分别为6.7个月和7.1个月。该结果提示BiTE抗体用于治疗复发/难治性Ph＋ALL效果良好，此外，BiTE抗体还可清除MRD、提高患者生存率。
CD22表达于90%以上的急性B淋巴细胞白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL)患者，是B-ALL有价值的治疗靶点。靶向CD22的抗体药物主要为奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin，IO)，epratuzumab(人源化抗CD22单抗)和moxetumomab pasudotox(CAT-3888)。IO是一种人源化抗CD22单克隆抗体，其与B-ALL细胞上的CD22抗原结合形成抗原抗体复合物，该复合物可以快速发生内生化，进而释放刺孢霉素，而刺孢霉素可与B-ALL细胞的DNA小沟结合，导致DNA双链断裂，促使细胞凋亡。
2012年，Kantarjian等[17]进行了IO治疗90例复发/难治性ALL患者的Ⅱ期临床试验，49例患者采用IO单剂量方案治疗，41例患者采用IO每周用药1次方案治疗(d1剂量为：0.8 mg/m2，d8、d15剂量为：0.5 mg/m2，，每3～4周重复1次)，结果显示，19% (17/90)患者取得CR，30% (27/90)患者取得(complete remission with incomplete platelet recovery, CRp)，中位CR持续时间为7个月，9%(8/90)患者达无白血病状态，总有效率为58% (52/90)；中位OS期为6.2个月，其中接受IO单剂量方案治疗患者的OS期为5.0个月，接受IO每周用药1次方案治疗患者的OS期为7.3个月；36例接受allo-SCT患者中，移植后肝静脉闭塞病(veno-occlusive disease，VOD)发生率为40%。该结果提示，IO每周用药1次方案对复发/难治性ALL患者的治疗效果较好。
2016年，Kantarjian等[18]比较IO每周用药1次方案( d1剂量为：0.8 mg/m2，d8、d15剂量为：0.5 mg/m2，每3～4周重复1次)和标准化疗(FLAG方案、米托蒽醌＋阿糖胞苷方案、HD-AraC方案等)治疗326例复发/难治性ALL患者的Ⅲ期临床试验，其中对218例患者进行CR率的治疗意向(intension-to-treat，ITT)分析，结果显示，IO组(n＝109)的CR率为80.7%，显著高于化疗组(n＝109)的29.4%，并且差异有统计学意义(P<0.001)；IO组患者MRD转阴率为78.4%，高于化疗组的28.1%,差异亦有统计学意义(P<0.001)；IO组的中位CR持续时间为4.6个月，显著长于化疗组的3.1个月，并且差异有统计学意义(P＝0.03)；326例患者的生存分析结果显示，中位OS期分别为7.7个月和6.7个月(P＝0.04)；不良反应方面，IO组患者≥3级不良反应主要发生于肝，VOD发生率达11%(15/139)，其中IO组的VOD发生率为1%(1/120)。该结果提示，虽然肝病变是制约IO使用安全性的重要因素，但是与标准化疗相比，IO对复发/难治性ALL的治疗效果更为显著。
2017年，Jabbour等[19]使用IO与小剂量Hyper-CVAD方案联合治疗59例复发/难治性Ph－ALL患者的Ⅱ期临床试验，其中，前4个疗程IO剂量为1.8～1.3 mg/m2，d3使用，第5个疗程开始转变为1.3～1.0 mg/m2，d3使用；Hyper-CVAD方案中，除了蒽环类药物外，环磷酰胺和地塞米松较常规剂量减量50%，甲氨蝶呤减量75%，阿糖胞苷为0.5 g/m2(每隔12 h给药1次，d2、d3使用)，结果显示，46例(78%，46/59)患者治疗有效，35例(59%，35/59)患者取得CR；治疗有效患者的MRD转阴率为82%；44%(26/59)患者接受allo-SCT治疗，VOD发生率为15%(9/59)，其中前期有肝损伤和移植患者VOD；发生风险较高；中位随访24个月，中位RFS期和OS期分别为8个月和11个月，1年RFS率和OS率分别为40%和46%。该结果表明，IO无论是单剂量用药，还是与小剂量化疗方案联合用药治疗复发/难治性ALL，均可以取得较好疗效，但是肝不良反应仍是制约其临床应用的主要问题。
CD20是B细胞特异的抗原，可表达于正常和恶性B细胞的几乎所有分化阶段，并且其在约30%pre-B-ALL细胞中表达呈阳性，因此，CD20常被认为是预后不良的标志之一。靶向CD20的抗体药物包括利妥昔单抗(rituximab)、ofatumomab、阿托珠单抗(obinutuzumab)等，其中利妥昔单抗临床应用较为成熟。
利妥昔单抗是一种靶向CD20的人/鼠嵌和抗体，通过补体依赖的细胞毒作用(complement dependent cytotoxicity，CDC)，抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和诱导细胞凋亡等机制发挥作用。目前，该药物已广泛应用于成熟B细胞肿瘤的治疗，并且可与化疗联合作为ALL的一线治疗方案[11]。但利妥昔单抗为基础的方案治疗复发/难治性ALL的报道迄今仍较少。Chevallier等[20]采用利妥昔单抗与化疗(Hyper-CVAD、甲氨蝶呤/阿糖胞苷方案等)联合方案治疗9例复发/难治性ALL患者的研究结果显示，4例患者再次取得CR，4例患者骨髓原始细胞计数下降50%以上。上述结果说明，利妥昔单抗联合化疗方案可以作为复发/难治性成年人ALL的治疗选择。
嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)是通过基因工程手段修饰T细胞，使其表达嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)，并且将识别肿瘤细胞表面抗原的抗体与激活T细胞所需的信号分子连接，以增强T细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤作用。各个分化阶段的B细胞都可以表达CD19，是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶标。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI) ，纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC)，费城儿童医院(Children′s Hospital of Philadelphia，CHOP)/宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania, Penn)3个团队报道显示，采用CD19 CAR-T治疗复发/难治性ALL的缓解率可达70%～90%[21,22,23]。CHOP/Penn研究组采用CD19 CAR-T治疗30例复发/难治性ALL患者的研究结果显示，其CR率为90%(27/30)，6个月EFS率和OS率分别为67%和78%[23]。NCI和MSKCC采用CAR-T治疗16例复发/难治性B-ALL患者的研究结果显示，50%(8/16)患者获得CR，并且可衔接进行allo-SCT治疗[21]。上述研究中，CAR-T治疗的主要不良反应是CRS。
最近，Pan等[24]采用低剂量靶向CD19的CAR-T治疗51例复发/难治性B-ALL的研究结果显示，40例可判断疗效的复发/难治性ALL患者中，总有效率(CR＋CRi)为90%，MRD持续呈阳性患者的MRD转阴率为100%；23/27例CR＋CRi患者可衔接进行allo-SCT治疗。而Chen等[25]则采用供体来源的靶向CD19的CAR-T治疗6例半倍体allo-SCT后复发、输注供体淋巴细胞无效的复发/难治性ALL患者的研究结果显示，5/6例患者MRD转阴。该结果表明，CAR-T是治疗复发/难治性成年人ALL、清除MRD的高效手段，但治疗过程中应注意及时处理CRS，同时注意及时和allo-SCT治疗进行衔接，最终达到治愈目的。
脱氧鸟嘌呤及其衍生物9-β-D-阿糖呋喃鸟嘌呤(9-β-D-arabinofuranosylguanine，ara-G)通过抑制T细胞的DNA合成而发挥细胞毒作用。奈拉滨(nelarabine)是ara-G的前体药物，系核苷酸类似物，其在腺苷脱氨酶的作用下，可去甲基转化成ara-G，可以抑制正常或恶性T细胞的DNA合成。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)于2008年批准奈拉滨用于复发/难治性T-ALL的治疗。
2011年，Gökbuget等[26]采用奈拉滨单药治疗126例复发/难治性成年人T-ALL，患者年龄为18～81岁，中位年龄为35岁，奈拉宾剂量为1.5 g/(m2·d)，持续输注2 h，d1、3、5使用，以21 d为1个疗程，研究结果显示，经1～2个疗程治疗后患者的CR率为36%，部分缓解(partial remission，PR)率为10%，80%CR患者接受了allo-SCT；所有研究对象的3年OS率为(12%±3%)，取得CR并接受allo-SCT患者的3年OS率为(36%±8%)，取得CR但未接受allo-SCT者的3年OS率为0。因此，经奈拉滨治疗获得CR的复发/难治性T-ALL患者行allo-SCT可以获益。Zwaan等[27]于2017年进行奈拉宾治疗<21岁复发/难治性T-ALL的安全性和有效性的Ⅳ期临床研究，共入组28例患者，总有效率为39.3%(11/28)，CR率为35.7%(10/28)，无反应患者的中位OS期为3.35个月、有效患者OS期至随访截止日尚未达到。目前奈拉宾已和化疗联合用于T-ALL的一线治疗，取得了满意的疗效。
组蛋白乙酰化和DNA高甲基化在基因调控过程中发挥关键作用，是白血病耐药的重要途径。靶向这2个途径的治疗药物也称为"表观遗传学药物"，主要为组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACi)和DNA甲基转移酶抑制剂(DNA methyltransferase inhibitor，DNMTi)。Burke等[28]采用地西他滨(decitabine)和伏立诺他(vorinostat)联合化疗治疗13例复发/难治性ALL患者，其治疗方案为地西他滨[15 mg/(m2·d)，d1～4，静脉输注使用]＋伏立诺他(230 mg/m2×2次/d，d1～4，口服使用)，d5开始予长春新碱、泼尼松、PEG-门冬酰胺酶和阿霉素治疗，结果显示，患者总有效率为46.2%(6/13)，60 d无进展生存(progression-free survival，PFS)率为45%。该结果提示，地西他滨和伏立诺他联合化疗方案是复发/难治性ALL患者可以耐受、临床获益的治疗方案。
来那度胺(lenalidomide)是一种2代免疫调节复合物，可以单独使用，也可以与其他药物联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤或其他恶性血液病。Tavernier-Tardya等[29]于2016年使用来那度胺与地塞米松联合方案(来那度胺25 mg/d，d1～21；地塞米松40mg/d，d1、8、15、22。以28 d为1个疗程)治疗10例复发/难治性ALL的1/2期临床试验结果显示，总有效率为28.6%(2/7)，中位OS期为92 d，所有患者治疗过程中生活质量比较稳定，最终均因疾病进展死亡。
迄今为止，蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)治疗复发/难治性ALL的文献多为个案报道。2015年，Zhao等[30]以硼替佐米为基础的方案治疗9例复发/难治性ALL患者，硼替佐米剂量为1.3 mg/(m2·d)，d1、4、8、11使用，并且联合使用Hyper-CVAD或大剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷方案，结果显示，8例患者均在1～2疗程达CR并且接受了allo-SCT，其中位DFS期和OS期分别为15.7个月和16.4个月，其余1例患者经1个疗程治疗无效后，放弃治疗最终死亡。
目前，复发/难治性ALL尚无标准挽救治疗方案，而所有治疗方案的目的是取得再次CR后，行allo-SCT治疗。由此可见，复发/难治性ALL的任何前期治疗均是获得allo-SCT的桥梁，但不同情况的患者，allo-SCT疗效差异亦很大。
Oriol等[31]报道了PETHEMA研究组对263例首次复发(中位CR1持续时间为11个月)的ALL成年患者进行allo-SCT的疗效，结果显示，复发后患者中位OS期为4.5个月，5年OS期为10%，45%(112/248)患者二线治疗再次达CR，5年DFS率为22%；其中，年龄≤30岁、CR1持续时间≥2年患者为34例，其5年OS率为38%，5年DFS率为53%。该结果提示，≤30岁、CR1持续时间≥2年是复发性ALL患者挽救治疗效果较好的影响因素。
2017年，Pavlu等[32]报道欧洲血液和骨髓移植学会(Enropean Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT)白血病工作组采用allo-SCT治疗86例原发难治性ALL患者(经≥2个疗程诱导未缓解)的研究结果显示，中位随访时间为106个月，其2年和5年OS率分别为36%和23%，2年和5年DFS率分别为28%和17%。该研究进行多因素分析发现，全身照射与改善患者OS有关，而全身照射和allo-SCT时女性供者男性受者可以延长患者DFS期，根据上述2个预后相关因素进行评分，将患者分为2分组、1分组和0分组，其5年OS率分别为57%、22%和8%，5年DFS率分别为50%、12%和8%。因此，该评分系统有助于allo-SCT时未达CR患者进行预处理方案和供体的选择。
综上所述，在传统细胞毒性药物为基础的方案对复发/难治性ALL疗效不佳的背景下，单克隆抗体药物、CAR-T等免疫治疗方法却在复发/难治性ALL的治疗中可取得显著疗效。此外，新药物的研发亦为复发/难治性ALL的治疗提供更多选择。但是，allo-SCT仍是最终有可能治愈复发/难治性ALL的手段。
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