目前，对急性髓细胞白血病(AML)的治疗仍是以化疗为主。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼在慢性粒细胞白血病患者的成功应用，加速了TKI肿瘤靶向治疗的研究。随着第2代基因测序技术的出现，相关研究者对AML的基因突变谱有了完整的认识。基于这一基础，研究者们尝试研发小分子靶向药物治疗AML。在近几十年均无针对AML的新药上市背景下，2017年美国食品药品监督管理局(FDA)批准了4种治疗AML的新药，因此2017年亦被称为AML之年。这些新药已被纳入2018年版美国国立综合癌症网(NCCN)指南，并且被纳入AML的一线治疗方案中，从而丰富了AML的治疗方案。除这4种已经获批上市的新药外，还有一系列AML靶向药物处于临床前研究或者临床试验阶段。未来，随着更多新药的上市，AML的治疗将有望真正进入靶向治疗时代，从而实现个体化精准治疗。笔者拟就目前已上市及未来非常有望上市的Fms样酪氨酸激酶(FLT)3抑制剂、异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂、B淋巴细胞瘤(BCL)2拮抗剂和免疫毒素等AML靶向治疗药物进行简要阐述。
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急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)是造血干细胞的恶性克隆性疾病。近年，随着第2代基因测序技术的发展和应用，对AML的基因突变谱从宏观上已具有完整的认识，初步阐明了常见于AML的基因突变。以这些研究为基础，学者们希望进一步阐明基因突变导致白血病的发病机制，从而可以使用小分子药物靶向治疗AML。有关AML的靶向治疗可以追溯到用于治疗急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)的全反式维A酸和砷剂。近年，出现多种针对AML的新药，并且其临床试验亦均取得良好疗效，其中一些药物已被批准上市。在近几十年均无针对AML新药上市的背景下，2017年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)连续批准4种治疗AML的药物上市，包括柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体混合物CPX351，异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)抑制剂enasidenib，Fms样酪氨酸激酶(Fms-like tyrosine kinase，FLT)3抑制剂midostaurin和重新上市的吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin，GO)。由于2017年对于AML药物治疗的意义重大，2017年亦被称为AML之年。笔者拟就目前已经上市及未来非常有望上市的AML靶向治疗药物进行总结如下。
FLT3是一种几乎可在造血组织中完全表达的细胞因子受体，其在早期髓细胞系和淋巴干细胞及祖细胞的生长和存活中发挥关键作用，还可以调节树突状细胞的成熟和维持调节性T细胞的稳态。AML患者具有较高的FLT3基因突变率，伴FLT3-内部串联重复(internal tandem duplication，ITD)突变的AML患者预后不良。因此，针对FLT3基因突变的靶向药物的研发尤为重要[1]。FLT3突变可以分成2型，包括ITD型和活化环中的点突变(point mutation in the activation loop，TKD)型。现将目前作为研究热点的几种FLT3抑制剂介绍如下。
midostaurin(PKC412)是一种多靶点FLT3-ITD抑制剂，其对FLT3-TKD基因突变无效。除了抑制FLT3-ITD外，该药物还可抑制c-KIT，血小板衍生的生长因子受体，Src和血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)等细胞因子。midostaurin可以降低FLT3自体磷酸化及通过P38丝裂原激活蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MARP)和信号传导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)5拮抗下游信号通路治疗AML[2]。该药单药治疗AML患者时，虽然可以在短期内降低患者外周血和骨髓中原始细胞的数量，但是治疗效果并不理想，因此midostaurin需要与传统化疗药物联合使用以达到理想疗效[2,3]。一项Ⅲ期临床试验(RATIFY试验)纳入717例年龄为18～60岁的伴FLT3基因突变的初诊AML患者，对其进行化疗联合midostaurin或安慰剂的随机双盲对照试验，试验结果显示，midostarin组(n＝360)患者中位总体生存(overall survival，OS)期及中位无事件生存(event free survival，EFS)期分别为74.7个月和8.2个月，显著高于安慰剂组(n＝357)的25.6个月和3.0个月，并且差异均有统计学意义(P＝0.009、0.002)[4]。因此，midostaurin成为目前唯一经美国FDA批准用于治疗伴FLT3基因突变的初诊AML患者的FLT3抑制剂。该药物在临床应用中，亦被发现具有一定不良反应，主要表现为胃肠道不良反应(恶心、呕吐)，血液系统不良反应(贫血)，以及肾、肝、心、肺毒性等[5,6]。
索拉非尼为一种口服多种激酶抑制剂，其被美国FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌和晚期肝细胞癌[7,8]。最初，索拉非尼被研发作为RAF1的抑制剂，后来被发现还可以抑制多种不同受体的酪氨酸激酶，包括FLT3、VEGFR、KIT和RET[9]。索拉非尼是FLT3-ITD基因突变的有效抑制剂[10]，但是其却对FLT3-TKD基因突变无效。
一项Ⅰ期临床试验采用索拉非尼单药治疗50例伴FLT3-ITD基因突变的复发/难治性AML患者的研究结果显示，约10%(5/50)患者获得完全缓解(complete remission，CR)伴或不伴造血功能恢复，并且34%(17/50)患者骨髓和外周血中血细胞数量显著减少[11]。Röllig等[12]进行的Ⅱ期临床试验(SORAML)纳入267例年龄<60岁的初诊AML患者，并且将其分为研究组(n＝134，索拉非尼单药治疗)和对照组(n＝133，安慰剂)，中位随访时间为36个月，该研究结果显示，索拉非尼组中位EFS期为21个月，显著长于安慰剂组的9个月，并且差异有统计学意义(P＝0.013)；安慰剂组3年中位EFS率为22%(13%～32%)，而索拉非尼组为40%(29%～51%)，二者比较，差异亦有统计学意义(P＝0.013)。该结果证明，索拉非尼单药治疗与安慰剂治疗相比，可以明显提高患者的中位EFS期和3年中位EFS率。
crenolanib是一种联苯胺喹诺酮衍生物，最初作为血小板衍生生长因子受体(platelet- derived growth factor receptor，PDGFR)的抑制剂而被研发[13]，属于Ⅰ类酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)。crenolanib对FLT-ITD和FLT3-D835点突变均有抑制作用，并且其较quizartininb对上述基因突变的抑制作用更强[14,15]。相较于KIT，crenolanib对FLT3的选择性更高[15]。2017年美国血液学会(American Society of Hematology，ASH)关于crenolanib的报告显示，crenolanib联合阿糖胞苷/蒽环类药物，可以降低年龄<60岁、伴FLT3突变、初诊AML患者的复发率[16]。目前，一项研究crenolanib与midostaurin分别联合DA"3＋7"(蒽环类药物＋阿糖胞苷)化疗方案治疗AML疗效差异的Ⅲ期临床试验正在进行中(NCT03258931)。
gilteritinib亦被称为ASP2215，是一种Ⅰ型TKI，对FLT3和anexelekto(AXL)均具有高度选择性，同时对c-KIT的活性较弱。该药物对FLT3-ITD和FLT3-D835Y点突变均表现出较强的抑制作用，同时亦对FLT3-F691基因突变发挥一定抑制作用。
一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验采用gilteritinib单药治疗252例复发/难治性AML成年患者，结果显示，40%(100/249)患者获得血液学反应，其中8%(19/249)患者获得CR，4%(10/249)患者获得伴有不完全血小板恢复的完全缓解(complete remission with incomplete platelet recovery，CRp)，18%(46/249)患者获得血细胞计数未完全恢复的完全缓解(complete remission with incomplete haematological recovery，CRi)和10%(25/249)患者获得部分缓解(partial remission，PR)[17]。将gilteritinib联合DA"3＋7"传统化疗方案或大剂量阿糖胞苷应用于年龄≥18岁的初诊AML患者的Ⅰ期临床试验结果显示，所有患者的综合完全缓解(composite complete remission，CRc)率为71.4%(35/49)，CR率为57.1%(28/49)；伴FLT3基因突变患者的CRc率为91.3%(21/23)，高于不伴FLT3基因突变者的56%(14/25)，并且耐受性良好[18]。上述结果提示，gilteritinib有望在未来AML治疗领域获得较大发展。
quizartinib (AC220)是一种高效的Ⅲ类蛋白受体TKI，可选择性抑制FLT3-ITD，对FLT3-TKD无抑制作用。将quizartinib应用于76例年龄为23～86岁的复发/难治性AML患者的Ⅰ期临床试验结果显示，30%(23/76)患者获得血液学反应，其中13%(10/76)患者获得CR，17%(13/76)患者获得PR；17例伴FLT3-ITD基因突变的患者中，9例患者获得血液学反应；37例不伴FLT3-ITD基因突变者中，5例患者获得血液学反应；中位反应时间为13.3周，中位生存期为14.0周[19]。采用quizartinib与阿扎胞苷(azacitidine，AZA)或小剂量阿糖胞苷联合治疗61例年龄≥60岁初诊骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)/慢性粒-单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukaemia，CMML)/AML患者的Ⅱ期临床试验结果显示，客观缓解率(objective response rate，ORR)可达73%，其中伴FLT3-ITD基因突变患者的ORR可达75%[20]。这证明在FLT3-ITD基因突变中，quizattinib与AZA或小剂量阿糖胞苷联合应用，具有较高的抑制FLT3-ITD基因突变的活性。此外，更多关于quizartinib联合传统化疗药物治疗AML的临床试验亦正在进行中(NCT02668653、NCT01892371)。
IDH是一类家族酶，在正常细胞代谢中发挥至关重要的作用[21,22]，其在人类核基因组中被编码为3种不同亚型：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP)依赖的IDH 1型和IDH 2型，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)依赖的IDH 3型。研究表明，IDH1、IDH2基因突变通常可以在早期AML患者中被发现，甚至亦可以在白血病前造血干细胞中被发现[23]。因此，以IDH1、IDH2基因突变为靶点的IDH1、IDH2抑制剂可能应用于伴IDH基因突变的AML患者的治疗中，并且其疗效已在临床试验中获得验证[24,25,26,27,28]。
ivosidenib亦被称为AG-120，为IDH1突变抑制剂。采用ivosidenib单药治疗66例伴IDH1基因突变的晚期AML患者的Ⅰ期临床试验(NCT02074839)结果显示，患者的ORR为36%(22/61)，CR率达18%(11/61)，并且对该药物耐受性良好，其中3例患者发生分化综合征(APL治疗中发生的一种潜在致命性并发症)[24]。2017年，ASH的一项将ivosidenib联合标准化疗应用于23例伴IDH1基因突变初诊AML患者的Ⅰ期临床试验(NCT02632708)结果显示，86%(12/14)新发AML患者和44%(4/9)继发性急性髓细胞白血病(secondary acute myelocytic leukemia，SAML)患者均获得CR、CRi或CRp反应[25]。上述结果证实，ivosidenib与化疗药物联合应用治疗伴IDH1基因突变的AML患者，具有良好的耐受性，疗效好。
enasidenib又称为AG221，在体外实验中，enasidenib可以诱导伴IDH2突变的白血病细胞分化[26]。2013年9月到2016年4月，一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验采用enasidenib单药治疗176例伴IDH2基因突变的复发/难治性AML患者，结果显示，患者的总反应率为40.3%(71/176)，CR率为19.3%(34/176)，中位OS期为9.3个月[27]。enasidenib治疗伴IDH2基因突变的复发/难治性AML患者的分化综合征发生率约为10%，低于全反式维A酸治疗APL的分化综合征发生率(25%)[28]。该结果表明，enasidenib治疗伴IDH2基因突变的复发/难治性AML患者相对安全，并且患者耐受性良好。因此，enasidenib被认为在伴IDH2基因突变的复发/难治性AML患者中具有良好的临床应用价值，并能迅速改善其中性粒细胞的减少。2017年8月，美国FDA批准enasidenib成为首个应用于治疗复发/难治性AML的特异性IDH2抑制剂。2017年ASH年会中，一项将enasidenib应用于治疗37例伴IDH2基因突变的初治AML老年患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，19%(7/37)患者获得CR[25,29]。该结果提示，enasidenib对不适合接受细胞毒性化疗的伴IDH2基因突变的初治AML老年患者疗效确切。此外，另一项将enasidenib联合标准化疗方案应用于伴IDH1基因突变的初诊AML患者的Ⅰ期临床试验结果显示，在37例疗效可评价的患者中，67%(12/18)新发AML患者和58%(11/19)的SAML患者获得CR、CRi或CRp[25]。该结果证明，enasidenib与化疗联合治疗AML患者，疗效确切。
在线粒体外膜，调控细胞凋亡是1个较为复杂的过程，主要通过促凋亡和抗凋亡B淋巴细胞瘤(B-cell lymphoma，BCL)2家族蛋白之间的相互作用来调节，而这一诱导凋亡途径并不依赖P53蛋白。最近，拮抗BCL2功能的药物已被研发，其主要作用机制是通过模仿BH3结构域在BH3反应槽中直接与BCL2蛋白结合，而发挥拮抗BCL2功能的作用。
目前，venetoclax是临床主要使用的高选择性BCL2拮抗剂。一项Ⅱ期临床试验采用venetoclax单药治疗32例复发/难治性AML患者，结果显示，19%(6/32)患者达到CR/CRi，中位缓解持续时间为1.2个月；12例伴IDH基因突变患者中，6例患者获得客观缓解(包括CR/Cri者4例)[30]。Chan等[31]研究证明，R-2-羟基戊二酸(R-2-hydroxyglutarate，R-2Hg)介导的细胞色素C氧化酶的抑制作用，会导致BCL2表达水平上调和伴IDH基因突变白血病细胞的对BCL2依赖性增高[31]。在Ⅰb/Ⅱ期临床试验中，采用口服venetoclax联合LDAC(低剂量阿糖胞苷)治疗71例年龄≥65岁的初治AML患者(羟基脲治疗除外)，61例接受venetoclax剂量为600 mg的患者中，62%(38/61)患者获得CR/CRi，中位生存期为14.9个月，中位OS期为11.4个月，1年OS率为46%，仅1例患者桥接骨髓移植治疗；其中应用venetoclax 600 mg组(n＝61)获得CR/CRi的患者(n＝38)12个月OS率为70.4%，其中11人死亡[32]。该结果证明，venetoclax(给药剂量600 mg)联合LDAC可用于治疗无法承受强化化疗的老年患者。此外，venetoclax与地西他滨或AZA联合治疗AML老年患者，也具有良好的疗效和较高的安全性[33]。目前，更多venetoclax联合化疗治疗AML的Ⅲ期临床试验正在开展中。
地西他滨是一种DNA甲基化酶抑制剂，在2006年被美国FDA批准用于治疗初诊或复发的MDS及法国、美国和英国(France-America-Britain，FAB)协作组亚型(难治性贫血、伴环形铁幼粒细胞的难治性贫血、难治性贫血伴多细胞、难治性贫血伴多细胞转化和CMML)和国际预后评分系统(International Prognostic Scoring System，IPSS)危险度分组为中危-1组、中危-2组和高危组的MDS患者。地西他滨治疗MDS最常见的不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和发热[34]。目前，虽然地西他滨已上市多年，但有关地西他滨应用于AML治疗的多项临床试验仍在进行中。
AZA是一种核苷酸代谢酶抑制剂，抑制DNA甲基化酶，在2004年被美国FDA批准采用经皮下或静脉给药途径，适用于治疗所有FAB亚型的MDS，根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)规定的原始细胞所占比例为20%～30%和多细胞系异常增生20%～30%的AML及慢性粒细胞白血病的患者。该药物经皮下给药途径的最常见不良反应包括发热、恶心、呕吐、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻、便秘、注射部位红斑和皮肤淤斑。其经静脉给药途径的最常见不良反应还包括皮肤淤点、肢体僵硬、体能虚弱和低钾血症[35]。
目前，关于AZA对于AML患者疗效的临床试验亦在研究中。一项AZA-001治疗低原始细胞AML(原始细胞所占比例为20%～30%)的研究结果证明，相较于常规护理方案( conventional care regimens，CCR)和传统化疗方案，使用AZA治疗低原始细胞AML可以有效提高其中位OS率[36]。最近，一项比较AZA-001与CCR治疗年龄≥65岁并且原始细胞比例>30%的初诊AML患者疗效的Ⅲ期临床试验结果显示，相对于CCR，AZA-001可以显著提高患者中位生存期(10.4个月比6.5个月，P＝0.009)，改善1年生存率(46.5%比34.2%)，以及延长未缓解患者的1年OS率(33.8%比20.4%)[37]。
GO是一种抗CD33抗体类似物，是以DNA插入抗生素卡霉素为有效载荷的方法构建。该药曾在2000年被美国FDA批准上市，但是由于临床试验未能证实其益处，反而证实存在安全隐患，故于2010年自愿撤市。随后，在针对20例年龄为50～70岁并且接受第1次挽救治疗的AML患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，采用GO分级剂量[剂量为3 mg/(m2·d)，d1、4、7]而柔红霉素和阿糖胞苷逐渐递增剂量(剂量分别为45、60、60 mg/m2×3 d和100、100、200 mg/m2×7 d)治疗，结果显示，20例患者中，获得CR患者为12例，获得CRp和PR患者分别为1例；4例患者获得CR后，接受异基因造血干细胞移植(allogeheic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)治疗，中位间隔时间为5个月(4～6个月)，移植后未观察到静脉闭塞症；14例对治疗产生应答者的中位CR持续时间为12个月；中位OS期为15个月，5例患者存活期超过3年[38]。在一项纳入280例年龄为50～70岁的初诊AML患者的Ⅲ期临床试验(ALFA-0701试验)中，将患者随机分为GO＋DA组(n＝139，治疗方案为DA＋GO)和对照组(n＝139，治疗方案为DA)，结果显示，尽管2组患者的CR率并无统计学差异，但是GO＋DA组患者的EFS和OS率分别为40.8%和53.2%，较对照组的17.1%和41.9%显著升高，差异均有统计学意义(P＝0.0003、0.0368)，并且疗效的改善并且未增加治疗相关不良反应[39]。因此，2017年9月1日美国FDA再次批准GO上市。
目前，GO主要用于治疗新诊断的CD 33＋的成年人AML，以及治疗复发/难治性成年人和2岁及以上儿童的CD33＋ AML。GO可与柔红霉素和阿糖胞苷联合治疗新诊断的成年人AML，也可单药治疗初诊的成年人和儿童AML。
SGN-CD33A是一种针对CD33单抗药物的偶联药物，其与吡咯并苯二氮卓(pyrrolobenzodiazepine，PBD)二聚体相结合，通过交联DNA和阻断细胞分裂诱导细胞死亡，这也是其治疗人类癌症的作用机制。目前，该药主要进行白血病相关的临床试验。
在体外试验中，SGN-CD33A对所有12种被测细胞株均具有高活性而GO仅对其中8株有活性，表明SGN-CD33A选择性地靶向于CD33＋细胞，其对AML细胞株和原代AML患者样本显示出比GO更高的细胞毒性活性[40]。在小鼠体内实验中，较低剂量的SGN-CD33A即可对肿瘤细胞产生抑制作用，表现比GO更强烈的抗肿瘤活性[40]。此外，研究更为深入的临床试验亦正在进行中，但是2016年12月SGN-CD33A由于严重的肝毒性，导致4例患者死亡，因此暂停了部分临床试验。在未被暂停的SGN-CD33AⅠ期临床试验中，单药应用于131例CD33＋ AML患者，这些患者包括伴NPM1基因突变的复发AML患者，allo-HSCT后复发的AML患者，以及初诊AML患者，其中多数患者为(IPSS)危险度分组中危-1组(27%)、中危-2组(21%)或预后不良组(34%)，并且50% AML患者潜在骨髓增生。结果显示，58例(44%)患者在对最近的治疗有CR或PR后复发，44(34%)例患者为难治性，30 d和60 d的死亡率分别为8%和27%，并且认为大多数死亡与疾病本身有关[41]。
经过几十年的发展，用于AML的传统联合化疗已发展至瓶颈阶段，疗效进一步提升的空间不大，而靶向药物等新研发的药物则是未来提高AML疗效的主力。根据NCCN报道显示，目前柔红霉素-阿糖胞苷复合体、midostaurin、GO已成为一线治疗药物，而IDH2抑制剂、地西他滨和AZA等亦被批准上市，而特异性更强的FLT3抑制剂、IDH抑制剂及BCL2拮抗剂未来非常有希望上市，并用于AML的治疗[42]。随着更多AML相关突变位点发病机制的阐明，更多的靶向药物也将投入研发和试验，未来如何更加精准地治疗AML，减少相关不良不良反应的研究也将一步步得到答案。
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