治疗相关髓细胞白血病(TRML)是继发于原发性疾病之后的髓细胞白血病，是目前发病率与导致的患者病死率均较高的髓细胞白血病亚型。TRML患者预后差，中位生存期较短，对传统疗法效果欠佳。随着对TRML研究的不断深入，临床上各种新疗法，如靶向治疗、免疫疗法、异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)等亦不断涌现，为TRML的治疗提供了新思路与研究方向。笔者拟就TRML的发病机制、治疗进展及预后评估的研究进展进行综述，以供临床参考。
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髓细胞白血病为累及全部髓系原始细胞的恶性克隆增殖性疾病，是一组具有高度异质性的恶性疾病，并且发病机制复杂，一直为临床治疗的难点与热点之一。治疗相关髓细胞白血病(therapy-related myeloid leukemia，TRML)，即继发于原发性疾病的髓细胞白血病，其发病多与患者接受放、化疗等相关治疗相关，约占髓细胞白血病的10%～30%。TRML的主要亚型为治疗相关性骨髓增生异常综合征(therapy-related myelodysplastic syndrome，t-MDS)与治疗相关性急性髓细胞白血病(therapy-related acute myeloid leukemia，t-AML)，二者所占比例大致相当[1,2]。TRML的发病原因主要包括细胞毒性药物使用(多高发于患者接受治疗后的5～7年)、致癌相关病毒感染、自由基损伤、放疗等。TRML具有预后差，病情进展迅速，对传统疗法效果欠佳等特点[3,4,5]。TRML在1970年即由Smit首次报道，但是此后对其认识及研究较为缓慢，近年来随着肿瘤治疗的迅速发展，肿瘤患者的远期生存获得显著延长，伴随而来的该类疾病发病率迅猛增长，因此对该病的重视程度亦得到了广泛的提高。2016年，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发布的髓系肿瘤与急性白血病分型中，TRML被单独列为髓系肿瘤的亚分类之一，可见该类疾病的重要性及独立性。为了更好地指导TRML的临床治疗，笔者拟就该病的发病机制、治疗进展及预后评估进行综述如下。
目前公认的t-MDS与t-AML的发病原因为实体肿瘤及血液系统肿瘤患者在接受放、化疗，免疫疗法，异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)及联合治疗等相关治疗后，体内相关基因被诱发多基因突变事件的直接后果[6,7]。细胞毒性药物，如亚硝基脲类、鬼臼毒素类与蒽环类药物为诱发TRML的高危化疗药物，其发病率可随药物剂量的累积而增高，长期低剂量应用时，发病风险更高。t-RML的主要亚型为AML-M3、AML-M5与AML-M2。同时，患者的基因易感性亦发挥重要作用，5号和(或)7号染色体完全缺失或长臂不同区条带缺失为TRML中最为常见的染色体异常[8,9]。TRML与原发性白血病相比，无论在基因突变的种类或者是异常基因的表达水平方面，均存在差异，从而为TRML的早期诊断及鉴别诊断，提供了相关依据。有研究发现，t-AML细胞异常表达细胞表面抗原CD19及CD43，而原发性AML中则未检测到异常表达的CD5或者CD20[7]。并且在t-AML晚期患者通常伴Ph呈阳性表达，这提示患者预后不佳，其远期生存率远低于不伴者[7]。inv16为AML-M4中最为常见的基因突变，在TRML患者中亦可以检测到，并且该类患者预后相对较好[7]。Ganser和Heuser[10]研究发现，50%的t-AML患者伴异常基因突变，其中比较常见TP53基因突变(发生率约为33%)，并且存在该基因突变的t-AML患者接受allo-HSCT治疗效果较差，因此该基因是否发生突变是评价TRML预后的指标之一。此外，表观遗传学改变亦是TRML的重要发生机制之一[11]，DNA损伤很可能导致细胞中至少1个DNA甲基化模式改变，这可能是TRML发生的早期事件[11]。特别是在5号和(或)7号染色体完全缺失的TRML患者中，甲基化改变更为常见[12,13]。一项针对11例t-AML患者的队列研究结果发现，6例(55%)t-AML患者至少1个基因出现甲基化，并且该类患者原发肿瘤治疗后的平均复发时间显著短于不伴甲基化者(49.3个月与133.2个月，P＝0.044)[12]。
目前在临床上，DA(柔红霉素＋阿糖胞苷)方案仍为标准诱导化疗联合治疗t-AML的主流方案。但是目前，相关研究结果显示，与原发性AML患者相比，t-AML患者生存率显著降低，预后不良[14]。t-AML的完全缓解(complete remission，CR)率仅为40%，中位生存期仅为6～8个月，因此寻找针对该病有效的新治疗方案，已迫在眉睫[14]。近年来，靶向治疗已成为TRML的有效治疗手段[15,16,17]，t-AML患者中常见的IDH基因突变，其突变率为8%～19%。该基因突变可以改变细胞的表观遗传学，导致组蛋白过度甲基化，从而损害甚至停滞细胞的正常分化过程，产生大量的幼稚白细胞。既往常规化疗药物无法促使未分化细胞继续分化，而有研究结果证实，该基因突变的靶向抑制剂可以有效抑制突变型IDH2基因的表达，逆转基因组高甲基化状态；IDH基因突变靶向抑制剂并不会杀伤正常白细胞，而可以让幼稚白细胞分化成熟[18]。长期随访研究结果显示，IDH基因突变靶向抑制剂可以使得30%～40%的TRML患者获得CR[18]。2017年8月1日，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)已经批准IDH2基因突变靶向抑制剂恩西地平(enasidenib)上市。这是近20年来再次有AML靶向治疗药物问世，目前针对该药物的试验数据显示，239例接受恩西地平治疗的TRML患者中，71例对恩西地平有反应，34例获得CR。获得治疗反应患者的平均缓解期为14.4个月，而获得CR的患者病情得到控制达19.7个月。上述研究结果证实，突变型IDH2为TRML的有效抑制靶点，为该疾病的治疗提供了新思路。恩西地平的治疗相关不良反应主要包括，发热性中性粒细胞计数增多、胆红素水平增加、斑丘疹等，其安全性尚需要大样本临床试验实验进一步验证。
针对白血病细胞特异性抗原进行的单克隆抗体治疗为目前白血病治疗的另一研究热点[20]。目前，90%的AML患者存在细胞表面分子CD33表达，吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)为一种包含CD33抗体的药物复合物，曾经因其疗效较小及不良反应严重而被召回。但是随后，Lambert等[19]研究结果证实，吉妥单抗与常规化疗(DA方案)联合治疗TRML患者耐受性良好，并且可以改善细胞遗传学预后良好患者的无病生存(disease-free survival，DFS)率(HR＝0.66，95%CI：0.49～0.89，P＝0.006)。该研究结果证实，吉妥单抗治疗TRML疗效显著。同时，嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)免疫疗法的出现，开启了血液系统肿瘤免疫疗法的新篇章。CAR-T免疫疗法指将患者或供者提供的普通T淋巴细胞，经嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)基因修饰并扩增后，再回输至患者体内。其治疗TRML的效果较好。目前，CD123 CAR-T细胞治疗难治性AML患者的研究已进入Ⅲ期临床试验阶段，该疗法对TRML患者是否有效，尚需进一步研究证实。
经阿糖胞苷与蒽环霉素为基础的一线化疗方案治疗后，t-AML患者预后通常较差。CPX-351为阿糖胞苷与柔红霉素按照5∶1的比例组合的脂质体，可以增加二者的协同作用，减少拮抗作用。CPX-351已经于2017年被美国FDA批准用于初治t-AML患者，其为首个获批的针对性治疗该类疾病的化疗药物，是t-AML的重大治疗进展。Wei和Tiong [21]对309例初治t-AML患者进行了分组治疗，分为CPX-351组(n＝153)与DA方案组(n＝156)。该研究结果显示，中位随访13.7个月后，CPX-351组患者的预后显著优于DA方案组；CPX-351组患者总体生存(overall survival，OS)期为9.56个月，优于DA方案组的5.95个月(HR＝0.59，P＝0 .08)；CR率亦有显著提高(47.7%比33.3%，P＝0.016)；60 d病死率亦低于DA方案组(13.7%与21.2%，P<0.05)。CPX-351的不良反应主要包括白细胞计数减低、发热、皮疹等。该临床试验结果证实，应用CPX-351可以显著改善t-AML患者的OS期及CR率，并且并未增高60 d内的患者病死率。CPX-351已成为临床推荐用于TRML患者的治疗药物[21]。
目前在髓细胞白血病治疗领域，allo-HSCT仍然为极其重要的治疗方式之一，是对该病最为有效的疗法，并且被认为是该疾病的唯一治愈手段[22,23,24]。临床多采用大剂量化疗使患者获得CR后，行allo-HSCT巩固治疗的治疗方案[25]。来自欧洲的临床试验结果显示，30例TRML患者接受allo-HSCT治疗，17例移植后获得持续CR，8例出现耐药或复发，其余5例患者在早期死亡。经术后长期随访，13例患者存活，中位生存期为48个月，3年DFS率为43.3 %(13/30)。与传统化疗相比，接受allo-HSCT治疗TRML患者DFS率增高，提示治疗有效。因此，临床医师应该对有条件接受allo-HSCT治疗的患者尽早开始评估疾病的分子、细胞遗传学风险，年龄与患者的合并症，以及人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)分型，并且及时寻找合适的供者，确保最佳的治疗时间[26,27]。
2017年，Maung等[28]研究结果显示，血液系统肿瘤继发的TRML患者平均中位生存期为14个月，5年生存率为13.8%，均显著低于实体肿瘤患者。其原因可能与TRML患者的骨髓抑制更强烈，相关治疗方案选择受限等因素相关。通常伴具有以下情况的TRML患者预后不佳，包括原发恶性疾病控制不佳，不良细胞遗传学异常的发生率增加，如伴5号和(或)7号染色体异常等，治疗前器官存在功能障碍，造血干细胞缺失，慢性持续性免疫抑制状态等。同时，临床医师可以根据患者的核型分析结果进行危险度分层，AML M3亚型患者中伴t(8；21)、inv(16)染色体异常者预后相对较好；伴3q21q26异常、del(5q)、del(7q)、t(6；9)等染色体异常的患者则预后不良[28]。临床工作者应该重视上述预后不良的染色体异常，对于该类患者，应该结合患者的整体状态及核型危险分层，对患者进行预后指导，尽量延长患者的OS期。
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