骨髓纤维化(bone marrow fibrosis，MF)是促纤维化细胞因子过度释放，刺激骨髓间质成纤维细胞异常激活，导致纤维化的病理过程^[1]。MF可见于多种肿瘤或非肿瘤性疾病，其有别于作为独立疾病的骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)中的原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)。近年，有学者发现，部分表现为MF的患者外周血少见泪滴状红细胞，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞无明显增多，骨髓中红细胞、巨核细胞系增生，MF程度轻^[2]，对糖皮质激素治疗反应好，预后良好，可能与系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫性疾病相关，故提出自身免疫性骨髓纤维化(autoimmune myelofibrosis，AIMF)这一概念。笔者拟就AIMF的发病机制、诊断及治疗进展进行阐述。

1994年，Paquette等^[3]首次报道了与PMF临床表现、治疗反应及预后，均存在明显差异的一类MF，发现其可能与自身免疫病相关，并将其命名为AIMF。此后，瑞典的一项研究发现，克罗恩病、风湿性多肌痛、特发性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血等自身免疫异常疾病，与显著增高的MPN患病率相关，表明MPN患者诊断前期已存在炎症与免疫功能异常^[4]。MPN早期患者体内可检测到多种自身抗体及免疫复合物，其骨髓造血组织损伤可能由免疫复合物介导；患者在被诊断为原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)，真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)或者PMF前，存在漫长的炎症阶段，但是通常无明显的临床症状，MF程度轻(MF-0/-1级)。虽然AIMF患者无克隆性造血，但是其表现出与MPN患者相似的纤维化、细胞增生甚至巨核细胞聚集^[5]。AIMF患者长期的慢性炎症和免疫功能异常状态，可促进造血细胞基因突变累积，故AIMF可能是MPN前期的表现。未分类骨髓增殖性肿瘤(unclassifiable myeloproliferative neoplasms，MPN-U)患者为存在MPN诊断依据，但是同时存在炎症、代谢功能异常或肿瘤疾病，而使诊断不能进一步明确为某个具体MPN亚型的患者，部分被诊断为MPN-U的患者可能为AIMF^[6]。

AIMF被认为是通过自身免疫抗体引起MF进而导致血细胞减少的一种疾病，其又被细分为原发性自身免疫性骨髓纤维化(primary autoimmune myelofibrosis，pAIMF)和继发性AIMF。pAIMF是指存在高效价自身抗体，如抗核抗体阳性、直接抗人球蛋白试验阳性等，但是未达到自身免疫性疾病诊断标准的AIMF患者；若AIMF和已明确诊断的免疫调节紊乱疾病，如系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、类风湿关节炎、漫性淋巴细胞性甲状腺炎或干燥综合征等相关，则称为继发性AIMF^[2]。骨髓微环境的慢性炎症状态可促进白细胞激活，使中性粒细胞释放大量蛋白酶颗粒，从而使CD34^＋造血干/祖细胞更容易从骨髓造血龛向外周循环"转移"，并导致髓外造血。Desterke等^[7]认为，炎症状态是PMF发生MF等骨髓基质改变的基础，炎症状态下，免疫细胞通过释放炎症细胞因子，氧化应激损伤等，使间质细胞向成肌纤维细胞转化，产生更多基质沉积物；造血微环境改变使造血细胞更易获得突变，克隆性造血异常的细胞产生更多的炎症细胞因子，使炎症状态持续不减轻；造血细胞、免疫细胞和间质细胞互相作用形成了一个目前治疗方案下难以阻断的恶性循环。炎症逐渐加重驱动疾病从MPN早期的ET、PV，甚至可能从更早期的AIMF，向PMF阶段发展，这一阶段将有更多CD34^＋造血干细胞从骨髓造血龛中迁移至外周循环，以及更明显的MF表现^[5]。AIMF患者极为少见，并且容易被误诊为PMF。但是由于AIMF的预后及治疗策略与PMF，骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)合并MF等，明显不同。因此，对AIMF和其他表现出MF的疾病加以鉴别，并选择适当的治疗方案非常必要。

PMF的MF可能继发于克隆性造血干细胞，尤其是巨核细胞产生的细胞因子风暴^[8]。而AIMF发生MF可能是因为慢性炎症及免疫功能异常状态下，骨髓浸润的淋巴细胞产生的炎症细胞因子^[9]。AIMF和PMF发病机制中，起主导作用的细胞及相关细胞因子可能有所区别，它们通过巨核细胞增生或骨髓淋巴细胞浸润等不同方式，产生更多的促纤维化细胞因子如转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β等，刺激成纤维细胞进而导致MF。Ohkawara等^[10]在1例AIMF合并自身免疫性肝炎和Evans综合征的患者体内发现，其B细胞、T细胞和浆细胞增多，免疫组织化学检测结果证实，患者骨髓浸润的淋巴细胞和巨噬细胞中，TGF-β表达水平增加。因此，该作者推测TGF-β在淋巴细胞和巨噬细胞中表达增加，可能是AIMF发病机制之一^[10]。Rizzi等^[11]纳入3例继发性AIMF患者的研究发现，患者外周血涂片中缺乏典型的泪滴状红细胞和幼稚粒细胞，骨髓活检结果显示反应性淋巴细胞浸润。AIMF患者可能因自身抗体介导的免疫反应，引起炎症细胞因子释放、氧化应激，而造成慢性炎症状态；骨髓中浸润的淋巴细胞产生TGF-β等促纤维化因子增多，而引起纤维化；长期的炎症及免疫功能异常状态可能引起突变累积，出现克隆性造血异常；以上因素共同作用，可能导致AIMF逐渐向ET、PV、PMF，甚至急性髓细胞白血病转化。Piatek等^[12]随访12例AIMF患者5.8年，在随访期间未发现AIMF向MPN进展。AIMF及PMF均受到炎症细胞因子的影响，而表现出不同程度的纤维化，二者是否为同一疾病不同阶段的表现，仍需更多病例的长时间随访，以明确AIMF有无向MPN转化的可能。

AIMF患者较为罕见，其临床表现为外周血细胞减少，伴淋巴细胞集落的MF等，并且大多数患者存在自身抗体^[9]。综合AIMF相关的病例报告^[2,13,14]，AIMF的临床表现主要包括：①全身症状：发热、夜间盗汗、体重下降等；②继发性AIMF可出现相关自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征等的临床症状；③查体通常无明显脾大。提示AIMF的实验室检查包括以下4项。①血常规检查：常见全血细胞减少，亦可单独或同时出现贫血、粒细胞减少或(和)血小板减少。②外周血涂片检查：罕见泪滴状红细胞、幼稚粒细胞、有核红细胞，亦极少见嗜碱性粒细胞或嗜酸性粒细胞增生。③免疫及相关抗体检查：可有直接抗人球蛋白、抗核抗体等阳性。④骨髓检查：骨髓网状纤维染色阳性，多数为MF-1级；骨髓细胞增生程度从增生减低至增生明显活跃均可见^[9]，以红细胞系、巨核细胞系增生为主，血窦内造血常见，可有非骨小梁旁淋巴细胞聚集、淋巴细胞间质浸润，淋巴细胞集落的免疫表型主要是T细胞为主型、T细胞及B细胞混合型、中心T细胞边缘B细胞型，可见轻度的浆细胞增生，但是没有免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G4阳性的浆细胞增生^[2]。MPN早期患者的TGF-β，白细胞介素(interleukin，IL)-17水平升高，YKL-40水平随着MPN进展、炎症加重逐渐升高，AIMF可能是MPN早期炎症状态的疾病表现，检测上述相应的炎症细胞因子对诊断可能有一定帮助^[15,16,17]。

AIMF的诊断需要综合病史、症状、体征、辅助检查，并排除其他表现为MF的血液和非血液系统疾病，如PMF及其他继发MF的病因。Pullarkat等^[9]认为诊断pAIMF需满足以下8条。① Bauermeister分级3～4级的MF；②无群集或不典型的巨核细胞；③无髓细胞系或红细胞系发育异常，无嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞增多；④骨髓内淋巴细胞浸润；⑤无骨质硬化；⑥无或轻度脾大；⑦存在自身抗体；⑧除外其他可以导致MF的已知病因^[9]。但是，Vergara-Lluri等^[2]认为上述诊断标准中，要求MF程度达到3～4级太过严格，这将导致部分患者错失尽早接受糖皮质激素或免疫抑制治疗，并从中获益的机会。当患者满足前7条标准，而第8条考虑为系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病时，应诊断为继发性AIMF。Piatek等^[12]通过分析12例AIMF患者骨髓标本证实，AIMF患者具有以下病理特点。①轻度的弥漫网状纤维化(由欧洲分类共识确定网状纤维染色分级)；②无异常巨核细胞集落；③无髓细胞系及红细胞系的发育异常，无嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞增生；④骨髓存在淋巴细胞浸润；⑥无骨质硬化^[12]。

临床上，AIMF容易与PMF及MDS合并MF混淆。AIMF更常见于年轻人，尤其是年轻女性，AIMF患者的中位发病年龄为37岁；PMF则更常见于年龄偏大的男性，PMF患者的中位发病年龄为66岁^[11,18]。PMF发病率约为0.5/10⁵，主要好发于老年人群，PMF患者的中位生存时间为4～7年，不同患者之间预后差异较大。PMF患者外周血常见未成熟粒细胞系和红细胞系前体细胞、泪滴状红细胞，主要病理表现为骨髓基质纤维化、血管生成、骨硬化等改变^[19]，骨髓巨核细胞以增殖性改变为主，可伴随JAK2、CALR或MPL基因突变^[20]。MDS合并MF常见于男性，该病患者的中位发病年龄为54.5岁，MDS合并MF在难治性血细胞减少伴多系病态造血(refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD)或者难治性贫血伴原始细胞增多(refractory anemia with excess blasts，RAEB)的患者中更为常见^[21]。MDS特征性表现为骨髓造血细胞发育异常、无效造血和克隆性造血，近50%的MDS患者骨髓可见轻-中度网状纤维增多(MF-0或-1级)，其中10%～15%患者的MF明显(MF-2或-3级)，但是MDS合并MF患者常表现为全血细胞减少，异形和破碎红细胞较少见，骨髓检查存在原始细胞增生、三系发育异常。MDS的诊断需满足最低形态学标准，病态造血在诊断中尤为重要，而AIMF无异常巨核细胞集落。约40%～70% MDS患者伴有克隆性细胞遗传学异常，染色体检查等细胞遗传学检测有助于鉴别MDS合并MF与AIMF。

AIMF是一种对糖皮质激素治疗反应良好的良性疾病。Pullarkat等^[9]针对7例pAIMF患者的治疗研究发现，pAIMF对糖皮质激素治疗反应较好，其中6例患者接受起始量为1 mg/(kg·d)的泼尼松治疗1～3个月后，获得了完全血液学反应，1例获得部分血液学反应的患者在加用其他免疫抑制药物后，亦获得了较好的疗效。泼尼松对大部分伴有快速进展的血细胞减少的AIMF患者而言，是最基本的治疗药物。

AIMF可能为MPN早期的一个亚型而非一种独立的疾病，MPN克隆演进的模型，分子异常的出现，髓外造血的发生，均提示针对MPN早期患者，在其肿瘤负荷小、疾病进展前，就应该开始接受治疗^[5]。MPN的炎症模型提示，MPN发病与炎症细胞因子相关，JAK2抑制剂可改善JAK2阴性MPN患者的全身症状的原因，可能与患者JAK2负荷无关，却与炎症细胞因子水平相关，这提示抑制炎症细胞因子，减轻炎症反应可以减轻MF，糖皮质激素及沙利度胺等免疫调节剂为可供选择的治疗药物，对糖皮质激素反应不佳者仍然可以从其他免疫抑制治疗方案中获益^[3,9,14]。例如，静脉人注射免疫球蛋白、利妥昔单抗、麦考酚酸酯等^[10,22]。他汀类药物有抗增殖、促凋亡、抗血管生成、抗血栓形成和潜在抗炎作用，最近发现其明显抑制MPN肿瘤细胞生长，并且与JAK抑制剂有协同作用^[23]。针对MPN早期患者，采用他汀类药物、JAK抑制剂、干扰素联合治疗方案，可更好地控制MPN早期炎症状态，通过抑制炎症驱动的基因不稳定性、亚克隆形成、突变获得等达到减缓甚至逆转MPN进程的效果，减少最终发展为PMF及向急性髓细胞白血病转化的风险^[5]。Richter等^[24]认为氧化应激与MF相关，但目前并没有证据表明抗氧化治疗能改善MF患者的症状。近期研究发现，Gli^＋间充质干细胞从内皮和血管旁，通过循环移动至骨髓，并且分化为成肌纤维细胞并且参与MF，而针对Gli蛋白的靶向制剂GANT61可以抑制Gli1^＋间充质干细胞增生、成肌纤维细胞分化并减轻MF程度^[25]。

目前，AIMF的疗效评估可参考以下标准。脱离输血治疗的前提下，①完全血液学反应定义为血红蛋白值达到该性别、年龄人群的正常值，血小板计数>150×10⁹/L；②部分血液学反应定义为血红蛋白值≥100 g/L，并且较基线血红蛋白值至少上升20 g/L；血小板计数>50×10⁹/L，并且较治疗前的血小板计数增加2倍及以上^[12]。

除疾病因素和治疗因素外，AIMF患者的预后还与其年龄、并发症、重要脏器功能状态、对治疗不良反应的耐受程度及治疗依从性相关。大部分AIMF患者接受常规治疗后，其外周血血红蛋白值及血小板计数可恢复正常水平，但是其中50%患者的MF并不能恢复，这说明骨髓基质改变不是影响造血的唯一因素^[3]。

综上所述，MF作为一种病理生理过程可出现于多种疾病，是由异常炎症细胞因子(如TGF-β)引起的反应性、多克隆的纤维组织增生。AIMF患者的临床表现、治疗反应及预后明显不同于PMF患者，AIMF可能是慢性炎症及免疫功能异常状态下，骨髓浸润的淋巴细胞产生TGF-β等促纤维化因子增加，而引起的一种独立疾病类型，亦可能是MPN前期炎症状态的表现。PMF患者的总体生存率不高，而AIMF患者的MF程度较轻、通过糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗预后较好。AIMF可能被误诊为PMF或者其他肿瘤性疾病^[26]。但是由于AIMF患者的治疗策略和预后与其他疾病不同，因此尽早识别AIMF患者，并且采用糖皮质激素等药物减轻其炎症症状非常重要。目前，初步认为AIMF患者发生MF可能与骨髓中浸润的淋巴细胞产生异常的TGF-β等炎症细胞因子相关，但是骨髓间质淋巴细胞浸润和淋巴细胞群集在MF发病中的具体作用机制，以及AIMF是否为一独立疾病类型，还需要进一步研究。