近年的研究发现，输血被更加频繁且开放地应用于老年患者。即使是在合并症未确诊情况下，老年患者相较于年轻患者仍有较高的输血率，而目前针对老年患者应采用开放性还是限制性的输血策略，仍然存在较大争议。因此，笔者归纳近年老年患者输血策略相关研究的现状及进展，并且总结不同临床背景下老年患者输血的风险与并发症，旨在为老年患者输血策略的选择提供参考。
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输血是急性失血性休克及严重贫血的一种重要治疗手段，可及时挽救患者的生命。由于有限的生理功能储备，老年患者更容易受术中失血和术后贫血的不利影响，因而大多数临床医师更倾向于对围手术期老年患者采取开放性输血策略，即维持患者血红蛋白(hemoglobin，Hb)值>100 g/L。尽管目前尚缺乏可靠的证据支持此种输血策略，研究仍然发现，相较于年轻患者，老年患者的输血率更高，并且随着年龄的增长输血率呈等比例增加趋势[1,2,3,4,5]。这意味着老年患者将被潜在地置于输血相关不良反应的风险之中，如溶血性输血反应、输血相关急性肺损伤、循环超负荷、铁超载、免疫抑制、感染等[6,7]。本文基于近年国内外针对围手术期、创伤、危重症，以及合并急性冠脉综合征老年患者输血策略的相关研究，分析输血对老年患者临床结局的影响，归纳总结关于心外科手术和非心外科手术围手术期老年患者的输血风险及并发症，讨论输血适宜性，以及应该采用限制性输血策略还是开放性输血策略等话题；并且提出在现有证据支持下，除急性冠脉综合征、脑创伤、脑或脊髓缺氧性疾病外，老年患者输血应该从开放性输血转变为限制性输血的建议。
心外科手术的异体输血率较高，文献报道异体输血率为40%～90%[8]。我国老年人群中，约40%患有心脏病，由于我国老年人口的绝对数量及需要接受心外科手术治疗的老年患者所占比例高，可推测我国老年患者心外科手术输血占围手术期输血的比例很大。目前针对心外科手术老年患者的输血策略的相关研究较少，即使是随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)也并未对患者的性别、年龄等变量进行亚组分析[9,10,11]。尽管美国血库协会(American Association of Blood Banks，AABB)2016年的输血指南推荐所有心外科手术患者的输血指征为Hb值<80 g/L[12]，但其是否适用于年龄>65岁的老年患者仍然存在争议。
Mazer等[10]纳入4 860例伴中、高危死亡风险的心外科手术患者，并将其随机分为限制性输血组(Hb值<75 g/L，n＝2 430)与开放性输血组(75 g/L≤Hb值<95 g/L，n＝2 430)，结果发现2组患者的全因死亡、心肌梗死、卒中、出院前或第28天新发需透析的肾衰竭等主要不良临床结局的发生率比较，差异无统计学意义(11.4%比12.5%，P>0.05)，并且在术后随访6个月后，2组患者的上述主要临床结局的发生率比较，差异亦无统计学意义(17.4%比17.1%，P>0.05)[13]。故该作者认为，限制性输血策略在改善患者主要不良临床结局方面不比开放性输血策略差，并且可以减少输血率。该研究的亚组分析结果显示，年龄≥75岁的患者中，限制性输血策略相较于开放性输血能降低相关不良临床结局的发生率，而在年龄<75岁患者中，并未发现显著的相关性。该研究对老年患者接受开放性输血策略优于限制性输血策略的观点提出了质疑，并且为老年患者适用于限制性输血策略提出了合理的假设。尽管上述仅基于亚组分析的结果，但是笔者认为此研究结果提示，输血指南应该在年龄差异的基础上得到进一步优化，而老年患者能从开放性输血策略中获益的观点亦有待于进一步研究。
而另一方面，亦有研究质疑限制性输血应用于心外科手术老年患者的安全性。早在2010年，Hajjar等[9]于JAMA杂志上发表的针对心外科手术患者输血策略的RCT TRACS(transfusion requirements after cardiac surgery)结果显示，限制性输血组(Hb值<91 g/L，n＝249)与开放性输血组(91 g/L≤Hb值<105 g/L，n＝253)患者的30 d全因死亡和严重并发症(住院期间的心源性休克、急性呼吸窘迫综合征、需血液透析的急性肾功能衰竭)的发生率比较，差异无统计学意义(11%比10%，P＝0.85)。2015年，Nakamura等[14]对TRACS试验数据进行二次分析，将TRACS纳入研究的502例患者根据年龄分为老年组(年龄≥60岁)和年轻组(年龄<60岁)，结果显示2组患者的30 d全因死亡和严重并发症的发生率比较，差异亦无统计学意义(6.8%比5.6%，P＝0.714)；并且老年组患者的心源性休克发生率高达12.8%，而年轻组患者为5.2%。因此，该研究者认为对于老年患者而言，贫血本身导致的心血管缺血性危害大于输血的危害，即限制性输血策略可能增加其心血管疾病的患病风险。一项纳入1 898例择期心外科手术患者的回顾性研究发现，年龄>75岁对术后输血有显著预测作用而对术中输血没有，对于心脏手术术后常规病程的患者，其年龄越大，术后输血量越多；即使考虑到临床因素并对该结果进行校正，仍发现患者年龄越大，住院时间越长，生存率越低[15]。由此推测，未来的输血策略及输血效果的研究应针对老年患者，以优化老年患者围手术期的护理。
总之，关于心外科手术围手术期是否应该针对老年患者制定特殊的输血策略，限制性或是开放性输血策略是否适合于老年患者仍是一个争论性的话题。目前，国内外均无随机对照、多中心的研究证明，心外科手术中老年患者相较于年轻患者更适合哪一种输血策略。不论是RCT的亚组分析或数据二次分析，还是回顾性研究，均未能达成一致的结果。当然，这些研究存在以下缺陷或不足：①各研究对老年人的定义标准各不相同，大多数学者建议采用美国心脏病学会基金会(American College of Cardiology Foundation，ACCF)或者世界卫生组织(World Health Organization，WHO)中的传统人口学定义(年龄≥65岁定义为老年人)[16]，以便进行更有针对性的老年患者相关研究。② TRACS关于老年患者的研究仅限于亚组分析，并且纳入研究对象均为伴中、高危死亡风险的老年患者，因此该研究的结论不能推广到所有心外科手术围手术期的老年患者。③ TRACS关于老年患者的二次数据分析结果仅为单中心研究，样本量较少，并且研究对象亦为欧洲心脏手术系统评分值为5分的患者，因此该研究结果可能不适用于疾病严重程度较低的患者。④回顾性研究本身的局限。
老年患者关节置换术是临床上常见的治疗方法。尤其对老年髋骨关节骨折患者而言，针对患者的骨折治疗意义不大，为保证患者的术后生活能力，全髋关节置换术治疗十分关键。研究发现与其他类型手术相比，大型骨科手术(major orthopedic surgery，MOS)术后并发症的发生风险更高，而且接受此类手术的患者多为年龄≥65岁的老年患者[17,18]，年龄≥70岁是MOS术后大出血的高危因素[19]。因此，针对关节置换术的老年患者仍然需要标准化的输血策略。
单独针对老年患者这个特殊群体的输血研究很少，大多数针对高质量输血策略的研究基本未探讨年龄这个变量，而关节置换术输血是目前研究年龄≥65岁老年患者输血策略的典型代表。但是就年龄≥65岁的老年患者而言，究竟是应该采用限制性还是开放性输血策略仍然存在争议。丹麦学者Foss等[20]将120例术前可自由行走且年龄≥65岁的患者随机分为限制性输血组(Hb值<80 g/L，n＝60)与开放性输血组(80 g/L≤Hb值<100 g/L，n＝60)，结果显示限制性输血组患者的康复潜力降低，术后活动减少、住院时间延长或未实现自主行走的患者数量增加；并且限制性输血组患者的心血管事件发病率(10%比2%，P＝0.05)和病死率(0比8%，P＝0.02)均较开放性输血组有所上升。据此，该研究者认为虽然开放性输血策略并不影响患者康复潜力，但对于老年高危髋关节骨折患者，限制性输血策略应谨慎应用，直到其安全性在更大样本量的多中心RCT中得到证实。2015年，丹麦学者Gregersen等[21]纳入284例髋关节置换术前虚弱、贫血、年龄≥65岁的髋关节骨折老年患者进行输血策略的RCT TRIFE(transfusion requirements in frail elderly)，结果显示限制性输血组(Hb值<97 g/L，n＝144)患者与开放性输血组(97 g/L≤Hb值<113 g/L，n＝140)患者，术后恢复日常活动的比例(26%比23%)和90 d病死率(27%比21%)分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。然而，亚组分析结果显示疗养院限制性输血组的老年患者90 d病死率高于开放性输血组(36%比20%，P＝0.01)，由此该作者提出对于疗养院里虚弱、贫血、择期行髋关节置换术的老年患者而言，开放性输血策略可能延长其生存期。对患者进行随访1年的结果显示，开放性输血策略似乎可以改善疗养院里髋关节置换术后老年患者1年内的体能恢复，提升患者的整体生活质量[22]。同时，另有研究提出开放性输血策略并没有增加疗养院或庇护所里虚弱、贫血的老年患者髋关节置换术后的感染事件的发生率，并且可降低患者在术后第10天认知功能障碍的发生率[22,23]。但是TRIFE研究纳入的研究对象仅为疗养院的虚弱老年患者，并且为单中心试验，结果亦是基于亚组分析获得，较难推广到所有接受髋关节置换术的老年患者。
由于患者输血策略的选择应综合考虑其所伴随的合并症，并非仅考虑年龄这个单一的影响因素，而年龄之所以会成为一个重要考虑因素，是基于老年患者有较高的合并症风险。因此，对于未确定合并系统性疾病老年患者的输血策略选择，仍然需要高质量的前瞻性RCT去验证，年龄这个单一影响因素是否改变输血对机体的效应。
Carson等[11]纳入了美国和加拿大46个机构共计2 016例老年患者，患者平均年龄>81岁，均存在心血管疾病史或相关危险因素，并且髋关节置换术前Hb值<100 g/L。患者被随机分为限制性输血组(Hb值<80 g/L，n＝1 006)与开放性输血组(80 g/L≤Hb值<100 g/L，n＝1007)，研究结果显示2组患者的术后60 d内功能恢复和病死率比较，开放性输血策略均未显示出任何优越性。Carson等[25]继续对这些受试者进行为期3年的随防调查研究，并于2015年在Lancet杂志上发表了研究结果。该研究结果表明，在伴心血管疾病或相关危险因素的高危老年患者中，与限制性输血策略相比，开放性输血策略不能降低患者的病死率。至此，上述研究既否认了开放性输血策略相较于限制性的优越性，又否认了输血影响生存率的假设，从而认为限制性输血在现有证据下是最适合伴心血管疾病高风险的老年患者髋关节置换术后的输血策略。
Brunskill等[26]进行了髋关节置换手术输血策略研究的Meta分析，结果发现在病死率、功能恢复或术后并发症发生率方面，限制性与开放性输血策略不存在统计学差异。总之，目前关于关节置换术的输血策略研究并不能证明限制性还是开放性输血策略更有利于老年患者，未来的研究应着眼于输血的时间节点，对术前、围手术期、术后输血分别进行探讨。同时这类研究需要考虑疾病临床症状或血流动力学不稳定的患者，而他们大多被排除在试验之外。
上文提及的老年患者输血策略研究多集中在关节置换术，仅有小部分肿瘤手术的输血研究针对老年患者。de Almeida等[27]纳入198例平均年龄为64岁，既往接受过腹部肿瘤大手术和因生理情况不稳定需要在重症监护病房(intensive care units，ICU)进行术后护理，预期ICU住院时间超过24 h的患者。该研究结果显示，限制性输血组(n＝97, Hb值<70 g/L)患者的30 d全因死亡及严重并发症发生率是开放性输血组(n＝101, Hb值<90 g/L)的近2倍(35.6%比19.6%，P＝0.01)，该研究者由此推测开放性输血策略在肿瘤老年患者中的应用可能更具安全性。然而，该研究存在以下局限性：①患者年龄跨度较大，不具有代表性。②受试者为术后入住ICU的危重症患者，其结论无法推广到接收常规肿瘤手术的老年患者。③此研究为单中心的小样本RCT。④较为关键的一点，该研究未进行长期随访，因此无法获知输血策略对肿瘤复发的潜在影响及对预期生存率的影响。
Lauren等[28]进行的肿瘤老年患者输血相关研究的Meta分析和系统评价，对肿瘤老年患者输血策略的选择进行了探讨。该研究共纳入3项RCT和3项非RCT共计983例患者，结果显示限制性和开放性输血策略的病死率及严重并发症的发生率无明显差异，但是限制性输血策略显著降低患者的输血率，节约了用血。由于针对肿瘤老年患者输血策略研究的高质量RCT极少，使该研究的最终结论的推广受到了限制。
虽然目前的指南推荐临床医师在大多数急性创伤或危重症患者中使用限制性输血策略[12,29]。但是与年轻患者相比，老年患者创伤后输血往往意味着高病死率及高并发症发生风险[30]。目前，老年患者创伤后的输血策略研究缺乏高质量RCT，有回顾性研究表明，限制性输血在老年创伤患者中似乎是安全的，可能减少并发症的发生风险和缩短住院时间[31,32]。
对于危重症老年患者的输血策略选择亦存在较大的争议。Walsh等[33]纳入100例来自英国，年龄≥55岁，术前贫血(Hb值≤90 g/L)，并且均需要接受至少4 d机械通气辅助治疗的危重症患者。在ICU和住院期间，限制性输血组(Hb值<70 g/L，n＝51)与开放性输血组(Hb值<90 g/L，n＝49)患者的通气时间、器官功能障碍、感染或心血管并发症发生率等方面分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。虽然开放性输血组患者的180 d病死率(55%)高于限制性输血组(33%)，但是差异亦无统计学意义(P>0.05)。因此，该研究者认为虽然限制性输血策略降低危重症老年患者病死率的趋势并不显著，但是该输血策略至少不劣于开放性输血，针对此类患者的大型RCT是可行的。总之，对于创伤及危重症老年患者的输血策略选择而言，未来需要更多证据级别较高的RCT验证限制性输血策略的安全性。
由于冠脉疾病患者有限的心肌供氧储备，中度贫血就可能使其心肌缺血和梗死的发生率增加，因此贫血对患有冠脉疾病的患者而言存在一定风险[34]。贫血在老年患者中非常常见，约24%～40%的65岁以上老年患者患有贫血。关于合并急性冠脉综合征的老年患者，输血的效应及输血的策略均存在不确定性，早年的冠脉疾病输血策略研究多为观察性研究。Wu等[35]回顾性分析78 974例年龄≥65岁，因急性心肌梗死住院的患者，旨在确定急性心肌梗死患者贫血的危险因素和输血在全国急性心肌梗死住院老年患者中的有效性。结果表明，当患者入院时血细胞比容(hematocrit，HCT)≤30.0%时，输血可降低急性心肌梗死老年患者的短期病死率，甚至对入院时HCT>33.0%的患者亦可能有效。然而，该研究本身存在以下局限：①该研究仅为回顾性观察研究，证据说服力不足。②研究者仅以HCT为分组指标，比较各HCT组输血及未输血患者的病死率和并发症发生率有无差异，但是究竟哪种输血策略的疗效更确切，不良反应更少，该研究者未能作出研究与说明。
2018年，Putot等[36]纳入了参与RICO(obseRvatoire des Infarctus de Cote d′Or)调查的3 316例，年龄≥65岁的急性心肌梗死患者，并且分别比较不同年龄及Hb最低值患者的1年病死率。结果发现，对于所有年龄≥65岁的急性心梗死患者而言，若其Hb最低值>100 g/L，则输血将增加患者的1年病死率；对于年龄>80岁的急性心梗死患者而言，无论Hb最低值为多少，输血将降低患者的1年病死率，并且当Hb最低值≤80 g/L时，输血可使患者的1年病死亡率降低50%。Carson等[37]纳入110例合并急性冠状动脉综合征或稳定型心绞痛且Hb值<100 g/L的心导管术患者，并将其随机分为限制性输血组(Hb值<80 g/L，n＝55)与开放性输血组(80 g/L≤Hb值<100 g/L，n＝55)，结果显示，开放性输血组患者的严重心脏事件的发生率和病死率较限制性输血组显著降低(1.8%比13.0%，P＝0.032)。尽管该研究纳入患者的平均年龄>70岁，但是患者的年龄跨度较大，并且该研究并未单独分析老年患者与年轻患者的输血效应。因此，对于合并急性冠脉综合征或稳定性心绞痛且Hb值<100 g/L的老年患者而言，该研究者认为开放性输血策略更具安全性。然而，基于Hb值维持在80～100 g/L患者的研究结论是否仍然适用于基础Hb值>100 g/L的患者，合并急性冠脉综合征的老年患者输血策略是否与其基础Hb值有关，至今尚无可靠的证据和指南给出答案。
总而言之，关于老年患者的输血策略不应一概而论，不是每种手术也不是每个老年患者都适合某一种输血策略，即使是同一种输血策略，在不同的手术类型和疾病类种中，亦对应不同的Hb阈值启动输血，即便是接受同一种手术的老年患者，也应根据其具体年龄进行分层。现有文献报道的老年患者的心外科手术与非心外科手术的输血Hb阈值不尽相同，临床结局也各执一见。对于目前老年患者输血策略的研究，总结起来存在以下不足。①对老年患者的定义不能统一标准，不利于进一步将老年患者进行年龄分层探讨。因此，笔者建议对老年患者输血策略的研究中，应对老年患者的定义统一标准，以便今后更多的研究资料进行补充。②缺乏对比老年患者限制性与开放性输血策略的大样本、多中心RCT。③目前的研究多集中在合并症状性系统疾病的老年患者，限制了结论类推到无症状的围手术期老年患者中。④大多数RCT纳入患者的年龄跨度较大，且未对年龄进行亚组分析，因此未能有效检验限制性或开放性输血策略对不同年龄组的临床结局是否产生了不同的影响。未来的研究应该主要集中在以上几方面做出改进，并进行高质量的RCT研究，为老年患者的输血策略提供更多、更可靠的证据。鉴于目前缺乏高质量的证据推荐老年患者应该使用开放性输血策略，除急性冠脉综合征、脑创伤、脑或脊髓缺氧性疾病老年患者外，笔者认为限制性输血策略至少不劣于开放性输血，同时限制性输血策略还可以缓解日渐严峻的人口老龄化趋势带来的血液资源的巨大压力。
所有作者均声明不存在利益冲突
