造血转录因子(transcription factor，TF)为结合至特定DNA序列并调节相关基因表达的蛋白。遗传性血小板缺陷(inherited platelet defects，IPD)主要为血小板数量减少与功能缺陷类疾病，包括Hermansky-Pudlak综合征(Hermansky-Pudlak syndrome，HPS)，Paris-Trousseau综合征(Paris-Trousseau syndrome，PTS)，α-δ血小板储存池联合缺陷(combined α-δ platelet storage pool deficiency，αδ-SPD)，灰色血小板综合征(gray platelet syndrome，GPS)等疾病。尽管目前大多数IPD的分子与遗传学机制尚不清楚，但是越来越多的证据表明，造血TF基因突变是导致血小板的产生、形态及功能缺陷的重要潜在原因之一。多种造血TF以组合的方式在靶基因的启动子区域内与序列特异性DNA相结合，并且作为激活剂或者阻遏物调节特定基因的表达。这些造血TF主要包括Runt相关转录因子(Runt-related transcription factor，RUNX)1，FLI-1(friend leukemia virus integration 1)，GATA-1，生长因子非依赖1B转录抑制子(growth factor independent 1B transcriptional repressor，GFI1B)，ETS变异体(ETS variant，ETV)6等^[1]。造血TF基因突变通常是通过同时改变多个基因的表达引起下游相关因子的连锁反应。上述造血TF基因突变影响巨核细胞生物学功能及血小板的产生与功能，最终导致血小板数量减少与功能缺陷。部分造血TF基因突变与血液系统恶性肿瘤的易感性相关^[1]。笔者拟就近年来IPD中造血TF基因突变相关研究的新进展进行介绍，旨在为IPD的诊断与治疗提供新的思路。

RUNX1，又称为核结合因子亚单位α(core-binding factor subunit α，CBFA)2，由位于染色体21q22.3上的RUNX1基因编码，是包含3个造血TF的Runt家族成员之一。RUNX1的N末端为包含128个氨基酸的保守Runt-同源域，该结构域与其辅助因子核心结合因子(core-binding factor subunit，CBF)β相关联，可以结合至特定的DNA序列调节相关基因的表达^[1]。RUNX1的C末端由调节转录激活与抑制的结构域构成^[2]。

RUNX1单倍体缺失导致的血小板功能缺陷包括激活后血小板聚集与分泌受损，致密颗粒(dense granules，DG)，α-颗粒缺乏，肌球蛋白轻链(myosin light chain，MLC)与pleckstrin磷酸化程度降低，αⅡbβ3激活，12-羟基己二酸与蛋白激酶C-θ(磷酸化pleckstrin蛋白)的产生等^[3]。Rao等^[4]纳入2例伴RUNX1基因突变、易淤伤的轻度血小板减少症患者的研究结果显示，患者血小板DG，α-颗粒，酸性水解酶(acid hydrolase，AH)水平均正常，但是存在DG、α-颗粒分泌缺陷。PLDN为RUNX1的直接靶点，在巨核细胞中受RUNX1调控。PLDN是组成溶酶体相关细胞器生物发生复合体(biogenesis of lysosome-related organelles complex，BLOC)-1的8个亚基之一，由PLDN基因编码，是成熟囊泡的特异性分类所必需，在DG、α-颗粒、囊泡的生物发生中发挥主要作用。因此，RUNX1单倍体缺失者PLDN表达水平下调为血小板DG缺乏的机制之一。在RUNX1或者PLDN基因敲除的巨核细胞系人红白血病(human erythroleukemia，HEL)细胞中，仅有CD63(DG表面标志物)定位错误，而其表达水平并未下降，提示对于RUNX1单倍体缺失者，CD63不是导致DG缺陷的原因^[5]。von-Willebrand因子(von-Willebrand factor，vWF)在巨核细胞中合成并运输至血小板α-颗粒中。RAB1B基因为RUNX1的直接转录靶点，其编码的小GTP酶与蛋白质的内质网-高尔基体囊泡转运密切相关。伴RUNX1基因突变的IPD患者血小板α-颗粒中vWF水平降低，但是其转录水平并未下降。而RUNX1基因突变引起小GTP酶水平减低，导致内质网-高尔基体囊泡转运受损。这一过程可能是导致血小板α-颗粒缺陷的原因之一^[6]。但是在RUNX1基因敲除的HEL细胞中，vWF在RAB1B恢复表达的情况下仍低表达，这可能与RUNX1表达水平下调后，RAB1B之外的其他基因表达水平亦被下调相关^[6]。总体而言，血小板功能缺陷与DG、α-颗粒、AH等颗粒生物发生的异常及分泌机制受损相关。

基因组中相对较少的造血TF基因调控大量基因的组织特异性表达。因此，在巨核细胞与血小板中观察到的多种功能缺陷是由于多个RUNX1靶基因表达失衡引起的^[1]。ALOX12、PF4、MYL9、PRKCQ及TPO受体基因等已经被证明为RUNX1的直接转录靶点，其表达水平在RUNX1基因突变时被下调^[1]。此外，PCTP基因亦为RUNX1的直接转录靶点。RUNX1的表达由2个不同的启动子(远端P1启动子与近端P2启动子)启动，经选择性剪接后，可以产生具有不同作用与组织特异性的RUNX1蛋白的不同亚型。不同亚型的RUNX1在调节PCTP表达与心血管疾病患者临床事件方面可能具有不同的作用。通过P2启动子产生的RUNX1亚型对PCTP表达的促进作用更为显著，增加血小板对PAR4的反应^[7]。而在心血管疾病患者中，血液中较高的PCTP表达水平与血小板介导的心血管事件发生风险增高相关^[7]。

对于典型的IPD患者，出血风险是可以评估的。在评估一系列出血症状/问题、出血风险与对治疗的反应方面，IPD临床病史评分工具(clinical history assessment tool for IPD，CHAT-P)相对于国际血栓与止血学会出血评分工具(international society for thrombosis and hemostasis-bleeding assessment tool，ISTH-BAT)更为有效，这对于制定基于证据的治疗计划非常重要。当IPD患者需要接受拔牙或者外科手术时，CHAT-P关于既往治疗反应与出血风险的信息，亦有助于通过预防性治疗降低出血风险^[4]。

伴RUNX1基因突变的IPD患者发生白血病/骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的风险增加。在造血干/祖细胞中，RUNX1可以促进其表面标志物CD34的表达；而在RUNX1基因突变相关的出血性疾病中，血小板表面异常表达CD34^[8]。这可能是由于RUNX1基因突变使巨核细胞成熟障碍，导致成熟血小板表达造血干/祖细胞的标志物CD34；或者RUNX1本身可能参与正常巨核细胞生成期间CD34表达的沉默，RUNX1基因突变影响巨核细胞生成期间CD34表达的沉默，导致成熟血小板表面异常表达CD34^[8]。生殖系细胞发生RUNX1基因突变引起造血功能的改变与基因组不稳定性，而体细胞RUNX1基因突变的获得可增强造血干/祖细胞的自我更新能力，导致克隆性造血^[9]。额外的体细胞基因突变的发生可能提示IPD的恶性转化，相关基因包括CDC25C、GATA2、TET2、MLL2及RB1基因^[1]。对1例家族性伴RUNX1基因突变的IPD继发急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者进行全基因组测序分析发现，其体内可能存在前白血病克隆，即具有显著异常分子结构的造血祖细胞亚群，使个体的AML发生风险增高^[10]。该患者及其父亲与三兄弟均为IPD且伴相同的RUNX1基因突变c. 554_560delAAGTCGC，但是仅该患者发展为AML。对于该患者，诊断时全基因组测序分析发现8种基因突变(RUNX1、GATA2、DNMT3A、BCORL1、BCOR、2种PHF6、CDKN2A基因突变)，经历诱导化疗后仍存在5种基因突变(RUNX1、DNMT3A、BCORL1、BCOR、1种PHF6基因突变)，而行造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后则无基因突变存在。前白血病克隆携带的基因突变(RUNX1、DNMT3A、BCORL1、BCOR及1种PHF6基因突变)不足以引起AML，获得继发性基因突变(GATA2、CDKN2A及1个额外的PHF6基因突变)事件对IPD进展为AML则是必要的^[10]。此外，文献报道，在1个家系中发现了新的生殖系RUNX1基因无义突变c.601C>T(p.Arg201*)，该家系中三姐妹均在1岁左右发生IPD，并且均在5岁时发生AML。对患者骨髓样本的全外显子测序结果显示，3例患者均伴不同的JAK2与SH2B3(JAK2的负调控因子)基因突变，这2种基因突变可以激活JAK/STAT信号通路，进而导致以化疗耐药与复发为特征的高风险AML^[11]。上述研究结果可能有助于IPD患者的管理，特别是对于考虑接受HSCT者，应该避免选择伴相同突变基因的携带者作为供者；改进罕见IPD谱系的调查、管理与咨询；改善AML患者的危险度分层，从而指导疾病治疗^[9]。鉴于伴RUNX1基因突变的IPD患者的AML/MDS发生风险增加，有必要对其严重血液疾病的进展进行长期监测，并且尽早考虑进行HSCT^[4]。

Kanagal-Shamanna等^[12]分析了来自7个不同家系的11例伴生殖系RUNX1基因突变家族性血小板疾病(familial platelet disorder，FPD)患者的病理学与遗传学检测结果发现，特定的骨髓涂片、活组织检测结果异常及获得性基因改变，可能提示伴生殖系RUNX1基因突变FPD患者向血液系统恶性肿瘤进展，据此研究者制定了伴生殖系RUNX1基因突变且具有髓系恶性肿瘤倾向的家族性血小板疾病(familial platelet disorder with associated myeloid malignancy，FPDMM)患者进展为MDS的诊断标准。此外，Chisholm等^[13]回顾性分析14例FPDMM患者接受HSCT前的42份骨髓样本发现，全部骨髓涂片与活组织检查均显示非典型巨核细胞比例≥10%，主要表现为巨核细胞低分叶、偏心核，其他特征包括高核质比、小巨核细胞等；粒系、红系发育不良不常见。由此推测，独立核叶巨核细胞数量增加可能是疾病进展的形态学标志。目前，尚无特定的骨髓细胞形态、结构可以提示或者排除FPDMM的诊断。因此，在任何具有上述巨核细胞形态特征的慢性血小板减少症患者，应考虑诊断为FPDMM；并且建议行二代测序(next-generation sequencing，NGS)明确有无生殖系RUNX1基因突变。此外，针对生殖系细胞RUNX1基因突变的检测将为FPD患者的白血病监测、治疗选择与移植供体选择及相关家庭成员发病风险估计提供重要信息^[13]。

FLI1基因位于11号染色体长臂末端(11q24.1-q24.3)，其编码的FLI1属于ETS造血TF家族成员之一。后者具有452个氨基酸，并且与其他ETS家族成员拥有相同的85个氨基酸组成的翼状螺旋-转角-螺旋ETS结构域，可以识别DNA序列5′-GGAA/T-3′，从而调控造血干/祖细胞与血管内皮细胞中对细胞增殖、分化与程序性死亡至关重要的基因的表达，在巨核细胞生成与血管生成中发挥重要作用^[1,14]。

巨核细胞中的FLI1表达水平影响血小板生成及其功能。PTS(MIM 188025)多源自FLI1单倍体缺失。Karen等^[15]利用PTS患者来源的诱导多能干细胞(induced-pluripotent stem cell，iPSC)体外扩增iPSC诱导巨核细胞(iPSC-derived megakaryocyte，iMeg)，与正常iPSC相比，PTS患者来源iPSC诱导产生iMeg的能力降低，平均每个iMeg释放血小板数量减少，并且产生的iPSC诱导血小板(iPSC-derived platelet，iPlt)半衰期缩短，功能较差(P<0.05)；并且与正常iMeg相比，PTS患者来源的iMeg的血小板脱落能力存在明显缺陷，并且其产生的伴FLI1表达水平减低的iPlt对激动剂的反应性降低，与血栓结合的能力亦减弱(P<0.05)。而FLI1过表达则可以促进巨核细胞形成、血小板生成，并且提高血小板功能^[15]。但是，GATA1、FLI1与TAL1基因同时过表达会导致一些具有血小板特征，但是半衰期缩短的血小板样颗粒的产生^[15]。而体外培养的巨核细胞中FLI1过表达是否能提高血小板的产量与功能以供临床应用，仍有待进一步研究证实。

最近，Saultier等^[14]通过NGS检测在27例遗传性大血小板减少症(congenital macrothrombocytopenia，CMTP)患者中发现了2个位于ETS结构域中的新FLI1基因突变(c.1010G>A与c.1033A>G)。伴这2种新FLI1基因突变CMTP患者的血小板显示出低剂量ADP，胶原蛋白与凝血酶受体激活肽(thrombin receptor-activating peptide，TRAP)诱导的聚集缺陷(DG储存池缺陷的标志)，ATP分泌缺陷，麦帕克林(mepacrine)摄取与释放减少，TRAP刺激后CD63表达水平减少^[14]。上述血小板功能缺陷解释了伴这2种新FLI1基因突变CMTP患者轻度降低的血小板数量与严重的出血症状不符。并且，在这2种新FLI1基因突变携带者的血小板中几乎没有DG^[14]。此外，电镜下观察伴这2种新FLI1基因突变CMTP患者血小板亦显示巨大的α-颗粒、液泡与自噬小体样结构；伴这2种新FLI1基因突变患者的巨核细胞的相关蛋白核积累与转录活性较正常巨核细胞显著降低(P<0.05)^[14]。流式细胞术能够有效检测出FLI1基因突变携带者的血小板MYH10过表达。上述有关FLI1基因突变的研究为相关IPD的表型、病理生理学及诊断提供了新的见解。

GATA-1为一种包含锌指结构的造血TF，由位于X染色体短臂(Xp11.23)上的GATA1基因编码，为与GATA基序结合的造血TF家族的成员之一。GATA-1具有2个同源的锌指：N末端锌指与FOG1的核辅因子蛋白结合，以增强GATA-1与复杂或者回文DNA结合位点结合的稳定性；C末端锌指介导其与靶基因GATA基序的结合。GATA-1在巨核细胞与红细胞生成中均发挥至关重要的作用。其在巨核细胞、红细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞中均高表达，并且是这些细胞系终末分化所必需的^[1]。GATA-1基因敲除小鼠在胚胎形成第10天因严重贫血死于宫内^[1]。巨核细胞中有数个基因在其顺式调控域中含有GATA基序，这些基因包括GP1BA、GP1BB、ITGA2B、GP9、PF4、THPO及NFE2基因^[1]。

GATA1 V205M、D218Y、D218G、G208S、G208R基因突变主要通过影响GATA-1的N末端锌指，破坏GATA-1与FOG1的相互作用，造成其与复杂或者回文DNA序列的结合受阻^[1]。最近，Wijgaerts等^[16]研究发现，在NBEAL2基因上游31 kb的调控区域中，有5个GATA结合位点，具有增强子活性，为NBEAL2基因表达的强促进因子。基因突变导致GATA-1不能与NBEAL2基因上游增强子位点结合，使增强子的活性显著降低，影响NBEAL2的表达，造成血小板数量减少、贫血^[16]。C3G为RasGTP酶超家族中数个成员(主要为Rap1与R-Ras)的鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factor，GEF)，亦称为RAPGEF1，为GTP酶的激活剂，促进巨核细胞分化、成熟与前血小板形成，其表达受GATA-1正向调控，参与从获得表面标志物与倍性特征到前血小板形成的巨核细胞分化的不同阶段^[17]。因此，GATA-1基因突变可能通过不同的下游靶点影响巨核细胞的分化。

针对GATA-1的相关研究结果表明，巨核细胞生成过程中GATA-1过表达会造成巨核细胞样表型^[15]。然而在巨核细胞生成的特定时期，持续的GATA-1过表达而缺乏对GATA-1的负向调控，限制巨核细胞完全成熟的能力，从而导致有功能的血小板释放不充分^[15]。

GFI1B是由位于9号染色体长臂(9q34.13)上的GFI1B基因编码的锌指造血TF，具有3个结构域，包括招募表观遗传修饰基因的N末端阻遏物SNAG结构域、保守性较差的中间结构域与C末端DNA结合域^[1]。N末端阻遏物SNAG结构域招募抑制转录蛋白，包括REST辅阻遏物(REST corepressor，CoREST)，赖氨酸特异性去甲基化酶(lysine specific demethylase，LSD)1，组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)1及HDAC2^[18]。C末端区域包含6个锌指，其中锌指3～5介导DNA结合，其余锌指则与其他蛋白相互作用^[1]。

目前，有研究结果表明，转录因子GFI1B基因突变导致常染色体显性遗传出血性疾病，该病以大血小板数量减少，血小板α-颗粒数量减少，吉姆萨染色(May-Grünwald-Giemsa staining，MGG)-染色血涂片淡染为特征^[8]。最近，文献报道，伴GFI1B p．Q287*基因突变的家族性出血性疾病患者的血小板与巨核细胞均表达CD34，DG、溶酶体膜标记物CD63的表达水平减低，DG中ADP水平较低，ATP/ADP升高，提示血小板α-颗粒、DG缺陷^[8]。值得注意的是，RUNX1基因突变时血小板亦存在类似表现^[8]。因此，若家族性出血性疾病患者伴血小板α/δ颗粒缺陷与CD34表达，建议其筛查RUNX1与GFI1B基因突变。当血小板减少症患者筛查出相关基因突变时，可以更为密切地监测患者是否向特定疾病进展，如伴RUNX1基因突变时向骨髓恶性肿瘤进展的风险较高^[8]。GFI1B H181Y、R184P基因突变对GFI1B蛋白锌指1功能的影响，与GFI1B p．Q287*基因突变相似。三者与GFI1B Q89fs、C168F基因突变均会影响GFI1B功能，却不足以导致出血症状，因此一并被归类为意义不明的基因突变。针对上述基因突变的筛查将有助于区分致病性与非致病性GFI1B基因突变，有助于了解GFI1B的功能域^[19]。Hansen等^[20]从1例伴GFI1B p．Q287*基因突变的常染色体显性GPS患者的造血干细胞诱导生成了iPSC，该iPSC可以用于研究常染色体显性GPS患者的病理生理学特征与GFI1B的基本生物学功能。αδ-SPD以α-颗粒、DG同时出现数量减少或者缺失为特征，患者病情严重程度不一，疾病遗传方式亦各不相同。Ferreira等^[18]报道了2例来自不同家系的αδ-SPD患者，患者出血症状均较重，血小板数量显著减少且功能减弱。其中1例伴影响GFI1B锌指4功能的杂合无义突变，另一例伴影响GFI1B锌指6功能的纯合突变；2个基因突变均影响GFI1B的C末端锌指区域功能。该疾病的发生可能与GFI1B基因杂合突变或者亚效双等位基因突变阻遏了锌指与其靶基因启动子的结合相关。

最近，全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)揭示了1个剪接特异性GFI1B基因突变(rs150813342)，该基因突变可能破坏GFI1B基因外显子9的剪接增强子结合位点^[21]。GFI1B rs150813342基因突变抑制GFI1B-p37亚型(NP_004179)的形成，产生一种新GFI1B-p32亚型(NP_001128503)，影响巨核细胞分化与血小板产生^[21]。与GFI1B-p37亚型相比，GFI1B-p32亚型缺乏前2个锌指^[22]。随后，Schulze等^[22]报道了1个常染色体隐性遗传的GFI1B基因突变家系，受该基因突变影响的家系成员表现为严重威胁生命的出血症状，并且α-颗粒、DG缺陷，血小板功能检测结果显示，血小板对ADP、胶原、TRAP-6、花生四烯酸诱导反应的灵敏度减低，骨髓中CD34^＋细胞比例增加。此外，在该家系中发现了GFI1B基因的插入突变，该基因突变导致出现过早的终止密码子(p.Ser185Leufs*3)，而且仅影响GFI1B-p37亚型^[22]。虽然导致GFI1B终末锌指(锌指5与6)缺失的杂合突变以显性负性的方式发挥致病作用，并且导致GPS样大血小板减少症，但是完整敲除GFI1B-p37亚型基因会导致常染色体隐性CMTP，血小板功能缺陷，而不会严重损害红细胞生成。因此，GFI1B为调节巨核细胞谱系成熟的关键转录因子，该基因突变通过影响选择性剪接导致IPD的发生^[22]。

GFI1B调控巨核细胞的主要生理功能。在巨核细胞成熟早期，GFI1B控制巨核细胞的多倍体化与运动性。在巨核细胞成熟晚期，GFI1B的缺失破坏细胞骨架组织并阻碍血小板形成。GFI1B缺失将会促进巨核细胞增殖，并且影响其染色体倍数，但是会阻遏其对整合素信号通路的抑制作用，以及重组细胞骨架的能力。GFI1B主要通过抑制p21活化激酶(p21-activated kinases，PAK)控制整合素信号通路，进而调控整合素依赖的细胞骨架组织与细胞迁移，最终发挥其在细胞运动及迁移中的作用^[23]。GFI1B缺失主要通过Ⅱ型PAK(主要是PAK4)影响整合素信号通路。而伴GFI1B缺失巨核细胞的前血小板形成缺陷至少部分归因于α-微管蛋白缺失造成的微管缺陷^[23]。GFI1B调控细胞骨架蛋白kindlin3与talin1的表达，这在驱动巨核细胞分化中具有重要意义，并且细胞骨架蛋白kindlin3与talin1在巨核系祖细胞发育过程中发挥重要作用。细胞骨架蛋白kindlin3与talin1表达水平与巨核细胞分化程度密切相关，二者过表达刺激巨核细胞分化，而二者表达水平下调则减弱这一过程^[24]。

在一个常染色体显性CMTP伴血小板α-颗粒数量减少与红细胞形态异常的家系发现了一种新的GFI1B p．G272fsX274基因突变^[25]。对该基因突变与之前发现的2个基因突变(p.Q287X、p.H294fsX307)的分析结果表明，之前的2个基因突变导致锌指5被截断或者破坏，而新基因突变导致锌指5的完全缺失。患者血小板中α-颗粒标志物血小板反应蛋白(thrombospondin，TSP)1表达水平减少，CD34表达水平增加，而外周血涂片免疫荧光染色检测血小板TSP1与CD34可以作为GFI1B基因突变的初筛。上述3种基因突变均可以阻碍野生型GFI1B介导的抑制相关基因表达作用，并且具有剂量依赖性。此外，分别将这3种GFI1B基因突变转染小鼠胚胎肝源巨核细胞，转染后的巨核细胞产板型比例下降，巨核细胞产生的前血小板体积异常增大，并且数量减少^[25]。该研究结果证实，GFI1B为巨核细胞谱系正常发育所必需的蛋白^[25]。阐明调控α-颗粒产生与细胞内运输的途径可作为IPD进一步研究方向，这可以为理解GFI1B在分子水平上如何调控巨核细胞生成提供新的思路。

ETV6由位于12p13染色体上的ETV6基因编码，是一种转录抑制因子，为ETS家族成员之一。ETV6包含452个氨基酸，形成一个具有3个功能域的57 kD蛋白，包括突出的N末端、中央调节域与C末端DNA结合域。突出的N末端区域通过自体交联调节ETV6的转录抑制活性。中央调节域对于ETV6充分发挥转录抑制作用十分重要，涉及抑制性复合体(包括SMRT、Sin3A与NCOR)招募与自我活性抑制。C末端DNA结合域包含高度保守的ETS区域，该区域识别DNA序列5′-GGAA/T-3′。ETV6与包括FLI1在内的众多其他转录因子相互作用，从而抑制相关转录因子的活性^[1,26]。

根据最近相关文献报道，ETV6基因突变为血小板减少症与部分血液系统恶性肿瘤的致病因素之一^[26,27]。Poggi等^[26]对原因不明的血小板减少症患者进行了全基因组测序发现，6个可能致病的ETV6基因突变，其中5个是新发现的。ETV6基因突变的转录抑制活性减低，与FLI1等辅抑制因子的结合能力减弱，导致巨核细胞增殖增加与各种细胞骨架相关血小板缺陷，包括血小板形状改变、血小板中Rho GTP酶表达水平降低，以及前血小板形成减少等。这可能与肌动蛋白CDC42与RhoA关键调控因子的表达水平与活性降低相关。然而，ETV6抑制转录的活性缺失导致CDC42与RhoA表达水平降低的机制尚未阐明。此外，伴ETV6基因突变血小板减少症患者循环中CD34^＋祖细胞比例升高，并且进展为MDS与白血病的风险高^[26]。从7个家系中筛选出20例伴ETV6基因突变血小板减少症患者，其血小板数量减少程度及出血倾向较轻，但是4例患者在儿童期发生B细胞急性淋巴细胞白血病^[27]。与RUNX1与ANKRD26基因突变导致的常染色体显性遗传血小板减少症相似，这些患者的血小板大小正常，并且血液系统恶性肿瘤的发生风险较高^[27]。因此，建议全部常染色体显性遗传血小板减少症与血小板大小正常的患者均应该筛查ETV6、RUNX1与ANKRD26基因突变，以明确是否存在基因突变及其类型，评估血液系统恶性肿瘤发生的风险并指导治疗，尤其是在筛选移植供体时提供参考^[27]。

除了编码造血TF的基因突变外，调节造血TF结合位点的基因突变亦可能导致IPD。ANKRD26基因5′-非编码区的杂合突变与常染色体显性血小板减少症相关^[1]。刘晓帆等^[28]报道了1个2型血小板减少症家系，3代家系成员中有2代发病，呈常染色体显性遗传，2例患者均存在10号染色体ANKRD26基因5′端非编码区基因突变(c.－126T>G)。ANKRD26基因突变导致RUNX1和FLI1不能与ANKRD26基因的5′端非编码区结合，导致ANKRD26基因持续表达，前血小板形成缺陷，血小板生成减少。

越来越多的研究证据表明，造血TF基因突变为IPD的重要致病机制。目前相关研究的重点从寻找基于表型与候选基因的致病基因突变转移至新的研究领域，如造血TF基因突变可能在巨核细胞/血小板中调节多基因表达及功能，并且可能导致与造血TF基因突变相关血液系统恶性肿瘤的发生风险增加。此外，IPD患者中相关基因突变的发现为巨核细胞与血小板的遗传与分子学机制的研究提供了新的思路。